NEFROPATIA NADCIŚNIENIOWA EPIDEMIA CZY KAZUISTYKA? Tomasz Stompór Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych UWM Wojewódzki Szpital Specjalistyczny.

Prezentacja na temat: "NEFROPATIA NADCIŚNIENIOWA EPIDEMIA CZY KAZUISTYKA? Tomasz Stompór Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych UWM Wojewódzki Szpital Specjalistyczny."— Zapis prezentacji:

1 NEFROPATIA NADCIŚNIENIOWA EPIDEMIA CZY KAZUISTYKA? Tomasz Stompór Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych UWM Wojewódzki Szpital Specjalistyczny OLSZTYN

2 Potencjalny konflikt interesów Honoraria za wykłady, opłaty zjazdowe, grupy ekspertów, granty: Apotex, Astellas, Baxter - Gambro, Fresenius, GE Healthcare, Novartis, Polpharma, Servier

3 OFIARASPRAWCA

4 Mechanizmy uszkodzenia nerek w nadciśnieniu utrata zdolności autoregulacyjnych tętniczki doprowadzającej „przenoszenie” ciśnienia systemowego na śródkłębuszkowe w przedziale 80 – 160 mmHg SBP uszkodzenie śródbłonka kapilar kłębuszkowych – albuminuria rytmiczne rozciąganie (stretching) struktur kłębuszkowych

5 prawidłowa autoregulacja mikrokrążenia nerkowego powoduje, że kłębuszek zmienia swoją objętość w cyklu skurcz – rozkurcz o ok. 0.4% w modelach nefropatii cukrzycowej i nadciśnieniowej objętość może się zmieniać o 7 do 30%!!!

6 Cykliczny stretching komórek kłębuszka (śródbłonka, mezangialnych, podocytów) prowadzi do: aktywacji osi RAA wzrostu syntezy TGFβ i TGFβ R I, II i III, CTGF wzrostu syntezy VEGF, zwiększającej przepuszczalność kapilar kłębuszkowych i prowadzącej do białkomoczu aktywacji szeregu kinaz białkowych, w tym m.in. PKC i MAPK wzrostu ekspresji czynników transkrypcyjnych (z czynnikiem jądrowym κB na czele)

7 Konsekwencje morfologiczne i czynnościowe stopienie wypustek stopowatych podocytów uszkodzenie kapilar kłębuszkowych z zapadaniem się pętli (tuft collapse) nasilona synteza macierzy mezangialnej z globalnym lub ogniskowym stwardnieniem kłębuszka zanik naczyń okołocewkowych (ukrwionych „wtórnie” z tętniczki odprowadzającej) zanik cewek nerkowych i nasilone włóknienie śródmiąższowe

8 Koncepcja alternatywna (uzupełniająca) adaptacyjny przerost błony wewnętrznej tętniczek mikrokrążenia nerkowego w odpowiedzi na nadciśnienie („nerkowa reakcja Eisenmengera”…) postępujące zwężenie światła ze zmniejszeniem przepływu i niedotlenieniem kłębuszków te same „efektory” uszkodzenia: RAAS, ROS, cytokiny prozapalne i czynniki wzrostu identyczne konsekwencje morfologiczne

9 Mennuni S, et al. J Human Hypertens. 2013

10 Luyckx VA, et al. Lancet 2013 Być może większość „losów nerkowych” jest zdeterminowana już przy urodzeniu?

11 Dodatkowy czynnik uszkadzający białkomocz kłębuszkowy jako „efektor” zmian cewkowo - śródmiąższowych Według niektórych badaczy: upośledzona resorpcja białka jako konsekwencja defektu funkcji lizosomów cewkowych – primum movens w nefropatii nadciśnieniowej

12 Marcantoni C, …, Fogo A. Kidney Int. 2002

13 „znikające kłębuszki”

14 Kopp JB. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013 CZĘSTA WŚRÓD BIAŁYCH, BARDZO CZĘSTA WŚRÓD CZARNYCH!!!... (?) Na 1 milion populacji ogólnej

15 Nadciśnienie tętnicze jako niezależny czynnik ryzyka rozwoju ESRD Tozawa M, et al., OKINAWA Study Hypertension 2003 N= 98,759

16 Nadciśnienie tętnicze jako niezależny czynnik ryzyka rozwoju ESRD Tozawa M, et al., OKINAWA Study, Hypertension 2003 N= 98,759

17 Esposito C, et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012 Nephroangiosclerosis – brak takiego rozpoznania aż do 75 roku życia, potem (po 75 r.ż.) ok. 20%, a ogół dializowanych: 30 – 40%???!!! NIE WIERZĘ W TO…

18 Zhou F, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011 Jeżeli nefropatia nadciśnieniowa jest taka częsta, to dlaczego nie widać jej w rejestrach biopsyjnych? Może jest w „innych”, ale „inne” to łącznie 4.4 – 6.9% (podobne dane wynikają z innych rejestrów)

19 Rule AD, et al., Ann Intern Med. 2010 A co mówią biopsje osób zdrowych…?

20 Wróćmy do definicji choroby… Nefropatia nadciśnieniowa: cechy uszkodzenia nerek (białkomocz, redukcja GFR) u chorych z wieloletnim (źle kontrolowanym) nadciśnieniem tętniczym, u których nie stwierdzono innej choroby nerek

21 KTO rozpoznając HTN-CKD wyklucza TE przyczyny, zwłaszcza na etapie zaawansowanej PChN?!

22 SPRAWDZAM … Zariff L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000 reprezentatywna grupa pacjentów dializowanych w USA nadciśnienie jako przyczyna ESRD: 37% –22% pacjentów rasy kaukaskiej –44% AA zastosowano retrospektywnie kryteria Schlessingera lub AASK celem weryfikacji rozpoznania –1.5% ogółu pacjentów spełniło kryteria Schlessingera (22% miało takie rozpoznanie) –13.5% pacjentów spełniło kryteria AASK (44% miało takie rozpoznanie) wśród osób mających rozpoznanie nefropatii nadciśnieniowej wnikliwa analiza wykazała, że mieli oni: DN, Pyelo, acute GN, RCC, IgAN, HIVAN, MMN i inne)

23 The worst scenario… „30% pacjentów dializowanych ma schyłkową chorobę nerek z powodu nefropatii nadciśnieniowej” …oznacza to ok. 6000 pacjentów dializowanych z tego powodu… …a w Polsce na nadciśnienie choruje ok. 10,5 miliona ludzi… … a więc w najgorszym wypadku 0.06% z nich ma schyłkową chorobę nerek (+ pacjenci po RTx; łącznie maksymalnie ~0.1%) + bliżej niezidentyfikowana liczba: –wcześniejsze stadia PChN wywołane nadciśnieniem –przedwczesne zgony spowodowane nie-nerkowymi powikłaniami nadciśnienia, które nie pozwolą dożyć do niewydolności schyłkowej

24 Kryteria rozpoznania nefropatii nadciśnieniowej nie mogą być spełnione, ponieważ: nie wykonuje się biopsji ze wskazania „podejrzenie nefropatii nadciśnieniowej” u większości osób z nadciśnieniem i uszkodzeniem nerek nie można z całą pewnością wykluczyć obecności innej choroby (nie prowadzi się dostatecznie wnikliwej diagnostyki biopsyjnej, obrazowej, laboratoryjnej, serologicznej) sekwencja „HTN – spadek GFR” jest w wielu przypadkach trudna do ustalenia

25 „30% pacjentów rozpoczyna leczenie nerkozastępcze z powodu nefropatii nadciśnieniowej” rozpoznanie „schyłkowej niewydolności nerek spowodowanej nefropatią nadciśnieniową” jest ekwiwalentem braku rozpoznania… …podobnie, jak co najmniej 30% chorych z cukrzycą i niewydolnością nerek nie ma nefropatii cukrzycowej 30 – 50% pacjentów trafia do leczenia nerkozastępczego < 4 miesięcy przed rozpoczęciem dializ w tych „ostatnich” 4 miesiącach nie można już zazwyczaj rozpoznać choroby nerek w Wielkiej Brytanii, Finlandii, Austrii nadciśnienie tętnicze jest uznawane za przyczynę ok. 5 – 10% przyczyn ESRD

26 1.4.2: Poszukaj przyczyny PChN (not graded???!!!) przeanalizuj „kontekst kliniczny”, uwzględniając wywiad (także wywiad rodzinny w kierunku chorób nerek), czynniki socjalne i środowiskowe, leki, badanie przedmiotowe, wyniki badań laboratoryjnych, rozpoznanie histopatologiczne

27 Czynniki genetyczne w nefropatii nadciśnieniowej: GWAS warianty genu UMOD - uromodulina –specyficzny produkt grubościennego odcinka ramienia wstępującego pętli Henlego czynnik antylitogenny główny sprawca tworzenia wałeczków w nefropatii wałeczkowej (MM) kontrola aktywności ko-transportera sodowo – potasowo – chlorkowego (NKCC) w ramieniu wstępujący pętli Henlego jako uzasadnienie wpływu na regulację ciśnienia –dokładny mechanizm uszkodzenia nerek w związku z wariantami UMOD nieznany

28 Czynniki genetyczne w nefropatii nadciśnieniowej: GWAS warianty genu MYH9 – izoforma A łańcucha ciężkiego typu II miozyny –istotny składnik cytoszkieletu podocytów –odgrywa istotną rolę w utrzymaniu prawidłowej struktury podocytów – wypustek stopowatych –dokładny mechanizm uszkodzenia nerek w związku z wariantami MYH9 nieznany – promocja uszkodzenia podocytów w nadciśnieniu?

29 Czynniki genetyczne w nefropatii nadciśnieniowej: GWAS warianty genu APOL1 – apolipoproteiny 1 –białko zidentyfikowane w nerce w podocytach, cewkach proksymalnych, śródbłonku naczyń nerkowych –nie przypisano mu konkretnej roli w fizjologii lub patologii nerek –prawdopodobny udział w procesach autofagii komórek, procesu kluczowego z punktu widzenia naprawy uszkodzeń komórki

30 Czynniki genetyczne w nefropatii nadciśnieniowej: GWAS korelacje pomiędzy wariantami genów UMOD, MUH9 i APOL1 oraz podatnością na uszkodzenie nerek i progresją uszkodzenia u chorych rasy Czarnej; brak lub słabe korelacje u osób innych ras warianty genu APOL1 odpowiedzialne za nadciśnienie warunkują także odporność na zakażenie świdrowcami (Trypanosoma)

31 Warianty APOL1 odpowiedzialne za nadciśnienie częste u osób rasy Czarnej, jako ewolucyjnie KORZYSTNE z punktu widzenia przeżycia Afrykańczyk w naturalnych warunkach bytowania ma małe szanse na nadciśnienie i nefropatię nadciśnieniową; bardzo dużą – na choroby zakaźne i pasożytnicze

32 Parsa A, et al. N Engl J Med. 2013 AASK

33 Parsa A, et al. N Engl J Med. 2013 AASK

34 Parsa A, et al. N Engl J Med. 2013 AASK

35 2.2: Czynniki sprzyjające progresji przyczyna PChN stadium (poziom eGFR i albuminurii) wiek, płeć, rasa podwyższone ciśnienie tętnicze hiperglikemia dyslipidemia palenie papierosów otyłość choroby serca i naczyń ekspozycja na substancje nefrotoksyczne

36 3.1.1 – 3.1.8: Hamowanie progresji PChN indywidualizuj wartości docelowe ciśnienia tętniczego weź pod uwagę ryzyko hipotonii ortostatycznej stopniowo zwiększaj terapię hipotensyjną, zwłaszcza u osób starszych, uwzględniając ryzyko zaburzeń elektrolitowych, pogorszenia czynności nerek, hipotonii ortostatycznej i działania uboczne leków w całości not graded

37 3.1.1 – 3.1.8: Hamowanie progresji PChN u pacjentów z PChN (DN i non-DN) docelowe wartości ciśnienia tętniczego to ≤ 140 i ≤ 90 mmHg, o ile AER< 30 mg/d (rekomendacja – 1B) u pacjentów z PChN (DN i non-DN) docelowe wartości ciśnienia tętniczego to ≤ 130 i ≤ 80 mmHg, o ile AER ≥30 mg/d (sugestia – 2D) [sugestia, której nie podzielają zalecenia ESC/ESH 2013] u pacjentów z DN i UAER 30 – 300 mg/d sugeruje się [2D] stosowanie ACEi lub ARB u pacjentów z PChN (DN i non-DN) i UAER >300 mg/d rekomenduje się [1B] zastosowanie ACEi lub ARB

38 3.1.1 – 3.1.8: Hamowanie progresji PChN nie ma leczenia pierwszego wyboru (innego, niż w nadciśnieniu w ogóle, spośród 5 grup leków hipotensyjnych), o ile UAER w DN nie przekracza 30 mg/d i w non-DN – 300 mg/d CIEKAWOSTKA: KDIGO nie ustosunkowuje się do wartości eGFR, przy której należy wyłączyć lub przy której nie należy włączać ACEi lub ARB

39 Leczenie nefropatii nadciśnieniowej AASK JEDNO JEDYNE BADANIE, w którym badano wpływ terapii hipotensyjnej na progresję nefropatii nadciśnieniowej

40 AASK: mocna strona! badanie „główne” poprzedzono „pilotażowym” badaniem biopsyjnym, w trakcie którego u kilkunastu chorych spełniających kryteria kliniczne w ponad 90% potwierdzono obecność nefropatii nadciśnieniowej wg kryteriów histopatologicznych

41 Wright JT, et al. JAMA 2002; 288: 2421

42 Agodoa LY, et al. JAMA 2001; 285: 2719

43 Appel JT, et al. N Engl J Med. 2010 MAP 92 mmHg vs 102 – 107 mmHg Złożony punkt końcowy: - podwojenie S Cr - ESRD - zgon

44 AASK interwencja terapeutyczna miała charakter prewencji WTÓRNEJ zdarzeń „nerkowych” badania dotyczące prewencji pierwotnej zdarzeń nerkowych w nadciśnieniu NIE ISTNIEJĄ (i najprawdopodobniej nie są możliwe do przeprowadzenia z uwagi na zbyt małą oczekiwaną częstość zdarzeń)

45 Co wiemy? dziesiątki badań, w których analizowano wpływ leczenia hipotensyjnego na wystąpienie „nerkowych” punktów końcowych u pacjentów z: –nadciśnieniem i PChN (bez zdefiniowania choroby) –nadciśnieniem i cukrzycą –nadciśnieniem i chorobami układu sercowo – naczyniowego stosunkowo rzadko badania z predefiniowanymi „nerkowymi” punktami końcowymi stosunkowo często punkt końcowy definiowano jako albuminuria de novo lub przyrost albuminurii

46 Czy leczenie hipotensyjne zmniejsza progresję choroby nerek redukuje śmiertelność –wśród chorych z nefropatią nadciśnieniową – badanie AASK –wśród chorych z PChN?

47 Lv J, et al., Can Med Assoc J. 2013 Leczenie hipotensyjne (dążenie do niższych wartości ciśnienia) ma działanie nefroprotekcyjne (zapobiega zmniejszeniu GFR o ≥50%, podwojeniu S Cr lub wystąpieniu ESRD)… ale wyłącznie u chorych z białkomoczem (>0.22g/g lub 300 mg/d) … nie wpływa na częstość „zdarzeń” sercowo – naczyniowych i śmiertelność

48 Blood Pressure Lowering Treatment Trailists’ Collaboration Br Med J. 2013 Leczenie hipotensyjne (dążenie do niższych wartości ciśnienia) REDUKUJE RYZYKO wystąpienia zdarzenia sercowo – naczyniowego u zgonu u chorych z PChN 1 – 3 (tylko 0.3% chorych w 25 RTC miało GFR< 30 ml/min./1.73m 2 ) Efekt ten NIE ZALEŻY od białkomoczu i wyboru leku hipotensyjnego

49 Wybór leku hipotensyjnego u pacjentów z PChN i białkomoczem: ACEi lub ARB u pacjentów z PChN bez białkomoczu: bez znaczenia u pacjentów z nadciśnieniem celem prewencji pierwotnej PChN: bez znaczenia

50 Wybór drugiego leku hipotensyjnego…

51 ponad 2/3 pacjentów co najmniej 2 leki ponad 1/3 pacjentów co najmniej 3 leki Safaridis PA, Bakris GL. J Am Coll Cardiol. 2008

52 Safaridis PA, Bakris GL. J Am Coll Cardiol. 2008

53 Bardzo ważne! odróżnić wpływ na nerki od wpływu na „twarde” punkty końcowe właściwie zdefiniować nefroprotekcję: lek, który lepiej redukuje albuminurię nie musi lepiej chronić GFR i lepiej zapobiegać punktom końcowym HIPOTONIA bardzo skutecznie redukuje albuminurię, ale nie pomaga na nerki i nie przedłuża życia Przykłady: badania ACCOMPLISH i ROADMAP

54 Bakris GL, et al., Lancet 2010 Złożony „nerkowy” punkt końcowy: - spadek GFR < 15 ml/min./1.73m2 - podwojenie wyjściowego stężenia SCr - rozpoczęcie RRT ACCOMPLISH: Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension

55 Bakris GL, et al., Lancet 2010 „Nerkowe” punkty końcowe + zgony w mechanizmie sercowo - naczyniowym

56 Tempo ubytku GFR w okresie obserwacji Cała populacja ACCOMPLISH pPopulacja CKD ACCOMPLISH p B/AB/HCTZB/AB/HCTZ - 0.88 ± 15.6- 4.22 ± 16.30.011.6 ± 12.7 *- 2.3 ± 10.60.001 Bakris GL, et al., Lancet 2010

57 Tempo redukcji albuminurii w okresie obserwacji Cała populacja ACCOMPLISH pPopulacja CKD ACCOMPLISH p B/AB/HCTZB/AB/HCTZ - 29.0%- 63.8%0.00012.9%- 26%0.001 Micro → normo 41.7%68.3%0.0016 Macro → micro/normo 49.7%89.6%0.0012 Najczęściej występujący AE: obrzęki obwodowe (33.7% B/A i 16% B/HCTZ) Bakris GL, et al., Lancet 2010

58 Redukcja ryzyka MicroA de novo o 23%, p< 0.01 Haller H, et al., N Engl J Med. 2011 Olmesartan zmniejsza ryzyko rozwoju mikroalbuminurii de novo Śmiertelność całkowita: NS Większość „zdarzeń” CVS: NS

59 OFIARASPRAWCA

60 OFIARA** SPRAWCA* * również w większości postaci nadciśnienia pierwotnego (nie-nerkowego) ** HTN istotny czynnik przyspieszający progresję w nefropatiach o dowolnym podłożu