Synteza i wykorzystanie związków 1,3-dikarbonylowych

włoski chemik (University of Florence) Reakcja Biginelli Pietro Biginelli (1860-1937) włoski chemik (University of Florence) odkrywca reakcji trójkomponentowej prowadzącej do dihydropirymidyn reakcja katalizowana kwasem mineralnym pomiędzy acetylooctanem etylu, benzaldehydem i mocznikiem Biginelli, P. Ber. 1891, 24, 2962 Biginelli, P. Gazz. Chim. Ital. 1893, 23, 360

Reakcja Biginelli – mechanizm reakcji był często badany w minionych dekadach; ostatecznie ustalono, że: Kappe, Oliver in Multicomponent Reactions, Zhu, J. Ed., WILEY-VCH, Weinheim 2005, 92-114

Reakcja Biginelli – modyfikacje 1 modyfikacje dotyczą: rozpuszczalnika: EtOH THF, dioksan, acetonitryl, woda, sole jonowe rodzaj katalizatora: Hclaq inne kwasy Bronsteda, kwasy Lewisa, żywice kwasowe (Amberlit), zeolity reakcja wymaga grzania mikrofale, ultradzwięki użytych reagentów reakcje na fazie stałej Rodzaju aldehydu: Reakcji sprzyjają: aldehydy aromatyczne bez względu na rodzaj podstawnika, ale: najlepiej przebiegają gr. EWDG w poz. m-, p- gdy podstawnik nie jest objętościowy

Reakcja Biginelli – modyfikacje 2 Rodzaj związku 1,3-dikarbonylowego Zazwyczaj są to pochodne prostych alkilowych acetylooctanów W przypadku benzylooctanów wydajności są dużo niższe Możliwe są reakcje z udziałem: cyklicznych 1,3-diketonów nitrooctanów acetali octanów Rodzaj pochodnej mocznikowej Najbardziej restrykcyjne wymagania (najmniej modyfikowany składnik) Użycie tiomocznika i jego pochodnych wymaga wydłużenia czasu reakcji

Reakcja Biginelli – przykłady modyfikacji

Reakcja Biginelli – znaczenie od lat 80’ reakcja Biginelli jest intensywnie badana i wykorzystywana do tworzenia bibliotek (jest jedną z najlepiej przebadanych reakcji MCR) Kappe O. C. Tetrahedron 1993, 49, 6937-6963 Kappe O. C Acc. Chem. Res. 2000 , 33, 879-888 Ogromna zainteresowanie „związkami Biginelli” wynika z ich farmakologicznych i terapeutycznych właściwości Kappe O. C., Kumar D., Varma R. S. Synthesis 1999, 1799-1803 Kappe O. C. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1043-1052

Reakcja Biginelli – wykorzystanie heterocykliczny fragment dihydropiridynonu (DHPM) jest obecny w licznych terapeutykach Sandhu, J. S.; Sandhu, S. ARKIVOC 2012, 66

Reakcja Biginelli – synteza Monastrolu hamuje tworzenie wrzeciona podziałowego podczas mitozy Reakcja Biginelli – synteza Monastrolu szybki czas reakcji łatwość wydzielania (precypitacja) oczyszczanie przez rekrystalizację ale produkt jest racematem, więc … Dallinger D., Kappe O. Nature Protocols 2007, 2, 317 - 321 konwersja racematu w diastereoizomery Blasco M.A., Thumann S., Wittman A.G., Groger H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 4679-4682

Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej bez rozpuszczalnika chiralny reagent układ bicykliczny proponowany mechanizm

Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej Li, N.; Chen, X.-H.; Song, J.; Luo, S.-W.; Fan, W.; Gong, L.-Z. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15301

Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej chiralny katalizator

Reakcja Biginelli – przykład r. enancjoselektywnej Wang, Y.; Yang, H.; Yu, J.; Miao, Z.; Chen, R. Adv. Synth Catal. 2009, 351, 3057

Reakcja Biginelli – przykład r. enancjoselektywnej Huang, Y. J.; Yang, F. Y.; Zhu, C. J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16386