Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Dlaczego limfocyty CD4 + we krwi obwodowej pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów są celem badań? I Krajowe Spotkania Reumatologiczne, Łódź,

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Dlaczego limfocyty CD4 + we krwi obwodowej pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów są celem badań? I Krajowe Spotkania Reumatologiczne, Łódź,"— Zapis prezentacji:

1 Dlaczego limfocyty CD4 + we krwi obwodowej pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów są celem badań? I Krajowe Spotkania Reumatologiczne, Łódź, Dr hab. med. Ewa Bryl, Prof. dr hab. med. Jacek M. Witkowski Katedra i Zakład Fizjopatologii, Gdański Uniwersytet Medyczny

2 RZS utrudnia i skraca życie Oczekiwany czas życia chorych na zaawansowane, ciężkie RZS jest o lat krótszy niż średnia życia populacji. 5-letnia śmiertelność chorych na zaawansowane, ciężkie RZS wynosi do 50%, a stopień inwalidztwa w tej populacji sięga 80%. Prawdopodobieństwo przedwczesnej śmierci osób chorych na RZS z objawami pozastawowymi jest 2 razy większe niż tych, u których stwierdzono wyłącznie objawy stawowe. Chorzy na RZS znacznie częściej umierają na choroby układu krążenia, infekcje… Koivuniemi R et al. Causes of death in patients with rheumatoid arthritis autopsied during a 40-year period. Rheumatol Int 2008, 28:

3 Limfocyty CD4 + jako centralne komórki odpowiedzi immunologicznej… CD8 + B NK Y Y Y Y PRZECIWCIAŁA CYTOKINY IL-2,18 IFNγ IL-2 IL-3,4,5,10,13 IL-12 IL-2 CYTOTOKSYCZNOŚĆ CD4 + PREZENTACJA ANTYGENU IL-1 IFNγ FAGOCYTOZA PROLIFERACJA ?

4 Powstawanie różnorodności TCR; TREC Proliferacja Dziennie z puli obwodowej znika ok. 1% limfocytów T, zastępowanych przez 2-3 x 10 9 nowych komórek T. Szpik kostny Grasica Śmierć - Apoptoza Pula obwodowa: 2-3x10 11 limfocytów T u młodych osób Losy limfocytów T

5 Grasica – działa u dorosłych ludzi…. 1.Dawniej: Zanik morfologiczny tkanki limfatycznej w grasicy, uważany za całkowity i związany z dojrzewaniem płciowym. 2.Obecne poglądy: nawet u osób w podeszłym wieku zostaje kilka % tkanki limfatycznej w grasicy, o zachowanej pełnej zdolności do produkcji nowych limfocytów T, o różnych TCR i wysokiej zawartości TRECs. 6 dni 15 lat 63 lata

6 Na podstawie: Koetz K, Bryl E, Spickschen K, OFallon M, Goronzy J and Weyand C T cell homeostatis in patients with rheumatoid arthritis PNAS 2000, vol 97: , zmienione. Zmniejszenie ilości TRECs w limfocytach CD4 + – zdrowi i RZS

7 Dojrzewanie i edukacja limfocytów T w grasicy Migrujące prekursory ze szpiku Liczba nowych limfocytów T wychodzących z grasicy ZdrowiRZS Efekt proliferacji (pula obwodowa limfocytów CD4 + ) Wypełnianie puli obwodowej limfocytów CD4+ w RZS przez potomstwo zmniejszonej liczby emigrantów z grasicy Konsekwencje: 1.Zwiększona proliferacja limfocytów T: zmniejszenie różnorodności receptora TCR, skrócenie telomerów 2.Zmiany fenotypowe: wzrost odsetka limfocytów CD4 + CD28 -

8 Zmniejszenie repertuaru TCR w puli obwodowych limfocytów CD4 + w RZS Ref. Wagner et al. PNAS 1998 Oligoklonalność w starzeniu: CD4 + naiwne – po 70 rż CD8 + pamięci – częsta Naylor K et al. The influnce of age on T cell generation and TCR diversity J. Immunol 2005, 174:

9 Skrócenie telomerów w limfocytach CD4 + w RZS – oznaka licznych podziałów komórkowych Polimeraza DNA nie potrafi całkowicie zreplikować końca 5 na końcu chromosomu. Każdy podział komórki powoduje skrócenie telomerów o bp. ZdrowiRZS Zdrowi Na podstawie: Koetz K, Bryl E, Spickschen K, OFallon M, Goronzy J and Weyand C T cell homeostatis in patients with rheumatoid arthritis PNAS 2000, vol 97: , zmienione; E. Bryl i JM Witkowski Układ odpornościowy a reumatoidalne zapalenie stawów. Forum Medycyny Rodzinnej 2008, 2 (3):

10 Skrócenie telomerów dotyczy głównie naiwnych limfocytów CD4 + Koetz K, Bryl E, Spickschen K, OFallon M, Goronzy J and Weyand C T cell homeostatis in patients with rheumatoid arthritis PNAS 2000, vol 97:

11 Transdukcja sygnału: TCR/CD3, CD28, itd… Cykliny, kinazy (cdk) I wiele innych… G0G0 G1G1 S G2G2 M Długość cyklu Liczba prekursorów Czas G 0 G 1 Efektywność proliferacji CFSE: carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester Cykl komórkowy limfocytów i współczesne możliwości badania jego kinetyki

12 Limfocyty CD4 + CD28 + chorych na RZS wykazują znamienne wydłużenie okresu G 0 G 1 pierwszego podziału oraz skrócony czas podziałów. 1. J. M. Witkowski and E. Bryl, Experimental Gerontology 39 (4): E. Bryl and J.M. Witkowski, Experimental Gerontology 39 (4): Podobne zjawisko opisano dla limfocytów CD4 + CD28 + w procesie starzenia człowieka

13 Parametry podziałów limfocytów CD4 + CD28 + u osób zdrowych i chorych na RZS - zestawienie Długość cyklu (h) Liczba podziałów/120h Liczba prekursorów 3 / Czas G0 G1 (h) M S RZS

14 Czas G0 G1, ale nie długość cyklu komórkowego limfocytów CD4 + CD28 + zależy od poziomu ekspresji CD28 1. J. M. Witkowski and E. Bryl, Experimental Gerontology 39 (4): E. Bryl and J.M. Witkowski, Experimental Gerontology 39 (4): ZDROWI RZS Stwierdzono obniżenie ekspresji CD28 na limfocytach CD4 + osób chorych na RZS zależne od TNF. 1. Bryl E et al. Down-regulation of CD28 expression by TNFα. J Immunol 2001, 167: Bryl E et al. Modulation of CD28 expression with anti-tumor necrosis factor α therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism 2005, 52 (10):

15 Inny dowód na przyspieszone starzenie się limfocytów CD4 + u chorych na RZS - Klotho

16 Klotho przędzie nić życia…czyli wkład mitologii do gerontologii… Nazwa genu pochodzi od jednej z Mojr, greckich bóstw losu, zwanych przez Rzymian Parkami. KLOTHO, przedstawiana z wrzecionem, przędła nić ludzkiego żywota. Miała dwie siostry - Lachesis snuła nić, Atropos zaś przecinała ją, gdy życie dobiegało końca

17 Patologie, w których obserwowano udział Klotho Osteoporoza (osteokalcyna, regulacja gosp. Ca/P i ) Nadciśnienie tętnicze Niepłodność Miażdżyca Zmiany zanikowe w skórze Rozedma Zmniejszenie zdolności poznawczych Krótszy czas życia Związane z polimorfizmami genu Klotho (ludzie, myszy) i/lub KO (myszy) Typ dziki mutant

18 Białko KLOTHO występuje w limfocytach T krwi obwodowej, jego ilość i aktywność jest zmniejszona w komórkach CD4 + osób w podeszłym wieku i chorych na RZS

19 Zmiany w limfocytach CD4 + krwi obwodowej u pacjentów z RZS - podsumowanie Zwiększony odsetek komórek CD4 + CD28 - Obniżenie ekspresji cząsteczek CD28 na limfocytach CD4 + (CD4 + CD28 + ) – mniejsza liczba receptorów Zmieniona odpowiedź proliferacyjna na stymulację in vitro Ograniczony repertuar receptora TCR Obniżona liczba TRECs (ang. T cell receptor excision circles) Skrócone telomery Inaktywacja genu Klotho Są analogiczne do obserwowanych w trakcie fizjologicznego starzenia się układu odpornościowego, ale występują u osób w znacznie młodszym wieku metrykalnym, co uzasadnia uznanie reumatoidalnego zapalenia stawów za stan przyspieszonego starzenia się komórek T.

20 Dziękuję za uwagę


Pobierz ppt "Dlaczego limfocyty CD4 + we krwi obwodowej pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów są celem badań? I Krajowe Spotkania Reumatologiczne, Łódź,"

Podobne prezentacje


Reklamy Google