Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

PRZECIWCIAŁA ZASTOSOWANIE W TERAPII ODRZUCANIA PRZESZCZEPÓW.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "PRZECIWCIAŁA ZASTOSOWANIE W TERAPII ODRZUCANIA PRZESZCZEPÓW."— Zapis prezentacji:

1 PRZECIWCIAŁA ZASTOSOWANIE W TERAPII ODRZUCANIA PRZESZCZEPÓW

2 PLAN Transplantacja Transplantacja Przeszczep allogeniczny Przeszczep allogeniczny zgodność tkankowa odrzucenie przeszczepu Immunosupresja Immunosupresja mAb anty-CD3 mAb anty-CD25

3 TRANSPLANTACJA Czyli przeszczepienie tkanki lub organu w obrębie tego samego organizmu lub dwóch różnych Czyli przeszczepienie tkanki lub organu w obrębie tego samego organizmu lub dwóch różnych Konieczna w przypadku niewydolności nerek, serca, wątroby, uszkodzenia szpiku, wrodzonych niedoborów odporności, niektórych nowotworach Konieczna w przypadku niewydolności nerek, serca, wątroby, uszkodzenia szpiku, wrodzonych niedoborów odporności, niektórych nowotworach

4 Ze względu na różnice genetyczne wyróżniamy przeszczepy: autologiczny – dawca i biorca to te same osoby autologiczny – dawca i biorca to te same osoby izogeniczny – identyczne genetycznie osobniki tego samego gatunku np. bliźnięta monozygotyczne izogeniczny – identyczne genetycznie osobniki tego samego gatunku np. bliźnięta monozygotyczne allogeniczny – różne genetycznie osobniki tego samego gatunku allogeniczny – różne genetycznie osobniki tego samego gatunku ksenogeniczny – osobniki różnych gatunków ksenogeniczny – osobniki różnych gatunków

5 Przeszczep allogeniczny

6 Zgodność tkankowa MHC / HLA MHC / HLA ABO ABO słabe przeciwciała zgodności tkanowej słabe przeciwciała zgodności tkanowej

7 Cząsteczki MHC Immunobiology Janeway Fig.13.22

8 MHC I Immunobiology Janeway Fig.1.28

9 MHC II Immunobiology Janeway Fig.11.29

10 Słabe Ag zgodności tkankowej Immunobiology Janeway Fig.13.23

11 Immunobiology Janeway Fig.13.24

12 Prezentacja Ag w odpowiedzi na przeszczep Immunobiology Janeway Fig.13.25

13 Odrzucanie przeszczepu Immunobiology Janeway Fig.13.26

14 Odrzucanie przeszczepu [podział ze względu na czas] Odrzucenie nadostre - minuty Odrzucenie nadostre - minuty Odrzucenie ostre przyspieszone – 24 godz Odrzucenie ostre przyspieszone – 24 godz Odrzucenie ostre – kilka dni Odrzucenie ostre – kilka dni Odrzucenie przewlekłe - rok Odrzucenie przewlekłe - rok

15 Odrzucenie nadostre Przyczyna to obecność Ab biorcy przeciwko Ag na komórkach dawcy Przyczyna to obecność Ab biorcy przeciwko Ag na komórkach dawcy Powstanie kompleksów Ag-Ab na powierzchni śródbłonka – aktywacja odp. immunologicznej Powstanie kompleksów Ag-Ab na powierzchni śródbłonka – aktywacja odp. immunologicznej Toksyczne działanie wobec śródbłonka Toksyczne działanie wobec śródbłonka Rzadko, bo rutynowo robione są testy cytotoksyczne Rzadko, bo rutynowo robione są testy cytotoksyczne

16 Odrzucenie ostre przyspieszone Zmiany morfologiczne obejmują tętnice – martwica przeszczepianego narządu Zmiany morfologiczne obejmują tętnice – martwica przeszczepianego narządu Przyczyna – obecność Ab przeciwko Ag dawcy ale w stężeniu nie wykrywanym przez rutynowe testy cytotoksyczne Przyczyna – obecność Ab przeciwko Ag dawcy ale w stężeniu nie wykrywanym przez rutynowe testy cytotoksyczne

17 Odrzucenie ostre Nacieki komórkowe prowadzące do martwicy Nacieki komórkowe prowadzące do martwicy Głównie makrofagi, limfocyty T i B, komórki NK Głównie makrofagi, limfocyty T i B, komórki NK Limfocyty T mają wysoką expresje CD25!! Limfocyty T mają wysoką expresje CD25!! Poddaje się leczeniu Poddaje się leczeniu

18 LIMFOCYTY CD8 + CD95 – CD95L CD95 – CD95L Perforyna i granzymy Perforyna i granzymy LIMFOCYTY CD4 + Aktywacja CD8 + Aktywacja CD8 + Indukcja nadwrażliwości późnej Indukcja nadwrażliwości późnej Expresja CD95 Expresja CD95

19 Limfocyty B – produkcja Ab Limfocyty B – produkcja Ab aktywują dopełniacz, który niszczy śródbłonek aktywują dopełniacz, który niszczy śródbłonek wywołują ADCC wywołują ADCC aktywują układ krzepnięcia aktywują układ krzepnięcia Komórki NK Cytotoksyczne w obecności obcych MHC Cytotoksyczne w obecności obcych MHC

20 Cytokiny Aktywacja swoistych limfocytów cytotoksycznych Aktywacja swoistych limfocytów cytotoksycznych Bezpośrednie uszkadzanie komórek przeszczepu Bezpośrednie uszkadzanie komórek przeszczepu Aktywacja limfocytów B Aktywacja limfocytów B Powstawanie odczynu zapalnego Powstawanie odczynu zapalnego Hamowanie angiogenezy Hamowanie angiogenezy Wywoływanie nadwrażliwości typu późnego Wywoływanie nadwrażliwości typu późnego

21 Odrzucenie przewlekłe Przebudowa naczyń tętniczych średniego kalibru – światło naczynia ulega zwężeniu Przebudowa naczyń tętniczych średniego kalibru – światło naczynia ulega zwężeniu Miąższ narządu zastępowany tkanką włóknistą Miąższ narządu zastępowany tkanką włóknistą Główna przyczyna niepowodzenia transplanatcji – prowadzi do utraty przeszczepionego narządu Główna przyczyna niepowodzenia transplanatcji – prowadzi do utraty przeszczepionego narządu

22 IMMUNOSUPRESJA

23 Działanie immunosupresyjne przeciwciał Niespecyficzne eliminowanie limfocytów Niespecyficzne eliminowanie limfocytów thymoglobulin, rituximab Modulowanie sygnału od komórek przeszczepu Modulowanie sygnału od komórek przeszczepuanty-CD3 Blokowanie wiązania z czynnikami wzrostowymi Blokowanie wiązania z czynnikami wzrostowymi daclizumab [Zenapax®] basiliximab [Simulect®]

24 Przeciwciała poliklonalne - problemy Powstawanie anty-przeciwciał [40-46%] Powstawanie anty-przeciwciał [40-46%] Reakcje krzyżowe pomiędzy anty- przeciwciałem, a lekiem [ 6%] Reakcje krzyżowe pomiędzy anty- przeciwciałem, a lekiem [ 6%] Leukopenia [20-50%] Leukopenia [20-50%] Gorączka [70%] Gorączka [70%] CMV i inne zakażenia [55%] CMV i inne zakażenia [55%]

25 Przeciwciała monoklonalne Specyficzne Specyficzne Mniej skutków ubocznych Mniej skutków ubocznych Wszystkie takie same Wszystkie takie same Zbyt specyficzne Zbyt specyficzne Krótki czas życia w surowicy - często trzeba podawać kolejne dawki Krótki czas życia w surowicy - często trzeba podawać kolejne dawki Mogą być rozpoznawane jako obce białka Mogą być rozpoznawane jako obce białka

26 Modyfikacje mAb Chimieryzacja Chimieryzacja Humanizowanie Humanizowanie Cięcie Cięcie Mutacja fragmentu Fc Mutacja fragmentu Fc

27 Human Molecular Genetic 2

28 mAb używane w praktyce klinicznej OKT3 OKT3 Daclizumab Daclizumab Basiliximab Basiliximab

29 OKT3 5 letnie badania w Belgii i USA 5 letnie badania w Belgii i USA 315 pacjentów 315 pacjentów przeszczepy nerki przeszczepy nerki dwie grupy leczonych dwie grupy leczonych CsA + AZA + kortykosteroidy CsA + AZA + kortykosteroidy OKT3 + CsA + AZA + kortykosteroidy

30 OKT3 mysie przeciwciało monoklonalne mysie przeciwciało monoklonalne anty – CD3 anty – CD3 wiąże się z receptorem TCR limfocytów T wiąże się z receptorem TCR limfocytów T skuteki uboczne: skuteki uboczne: uwolnienie dużej ilości cytokin immunogennygorączkamdłości wysokie ciśnienie

31 Terapia anty – IL-2R [Tac] pierwsze doświadczenia w 1985 pierwsze doświadczenia w 1985 zespół pana Kirkmana odkrywa murine mAb przeciwko Tac zespół pana Kirkmana odkrywa murine mAb przeciwko Tac chimeryczne [Simulect ® ] i chimeryczne [Simulect ® ] i humanizowane mAb [Zenapax ® ]

32 IL - 2 uwalniana przez Th1 uwalniana przez Th1 pobudza (głównie) proliferację limfocytów T CD8 + pobudza (głównie) proliferację limfocytów T CD8 + IL – 2R na aktywnych limfocytach T, B i monocytach na aktywnych limfocytach T, B i monocytach Istnieją trzy formy: Istnieją trzy formy: >niefunkcjonalna α >funkcjonalna o pośrednim powinowactwie β i γ >funkcjonalna o dużym powinowactwie α, β i γ

33 IL-2

34 IL – 2R

35 Zenapax ® Badania w 17 ośrodkach w USA, Kanadzie i Szwecji Badania w 17 ośrodkach w USA, Kanadzie i Szwecji 260 pacjentów [ 124 Zenapax; 126 placebo ] 260 pacjentów [ 124 Zenapax; 126 placebo ] Przeszczepy nerek ze zwłok Przeszczepy nerek ze zwłok Immunosupresja Immunosupresja triple-therapy CsA + AZA + kortykosteroidy + Zenapax double-therapy CsA + AZA + Zenapax

36 Zenapax ® rekombinowane, humanizowane przeciwciało IgG1 anty – Tac rekombinowane, humanizowane przeciwciało IgG1 anty – Tac z duża swoistością wiąże się z podjednostką α IL-2R z duża swoistością wiąże się z podjednostką α IL-2R podawanie Zenapax hamuje aktywację limfocytów [przede wszystkim CD8 + ] podawanie Zenapax hamuje aktywację limfocytów [przede wszystkim CD8 + ]

37 dane firmy Roche

38

39

40 Bezpieczeństwo [dane firmy Roche]

41 Dawkowanie Zależy od wieku, masy ciała i rasy Zależy od wieku, masy ciała i rasy Lek podawany przed transplantacją i po w odstępach dwu tygodniowych Lek podawany przed transplantacją i po w odstępach dwu tygodniowych

42 Zenapax ® nietoksyczny nietoksyczny nie obserwowano wzmożonej produkcji cytokin nie obserwowano wzmożonej produkcji cytokin nie wzrosła liczba przypadków zakażeń nie wzrosła liczba przypadków zakażeń nie wzrosła śmiertelność nie wzrosła śmiertelność terapia anty-CD25 była dobrze tolerowana terapia anty-CD25 była dobrze tolerowana

43 Nad czym się pracuje? Nad czym się pracuje? Humanizowany anty-CD3 Humanizowany anty-CD3 anty-CD2 anty-CD2 anty-CD80 [B7] anty-CD80 [B7] anty-LFA-1 anty-LFA-1 anty-CD154 [CD40L] anty-CD154 [CD40L]

44 Informacje zdobyte z: Jakóbisiak…. Jakóbisiak…. Janeway…. Janeway… dr med. Piotr Przybyłowski dr med. Piotr Przybyłowski


Pobierz ppt "PRZECIWCIAŁA ZASTOSOWANIE W TERAPII ODRZUCANIA PRZESZCZEPÓW."

Podobne prezentacje


Reklamy Google