1- Rejestracja leków w EU Leszek Borkowski - Ekspert Malwina Hołownia – Dyrektor ds. ekonomicznych RSPOR Moskwa czerwiec 2013

2 - Dopuszczenie do obrotu Dopuszczenie leku czyli produktu leczniczego do obrotu polega na analizie przedstawionej dokumentacji. Dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego polega na stwierdzeniu na podstawie złożonej dokumentacji że lek jest : Bezpieczny Skuteczny Dobrej jakości

3 - Dopuszczanie do obrotu Bezpieczeństwo i skuteczność potwierdzają: a/ badania niekliniczne , które obejmują farmakologię, farmakodynamikę i toksykologię leku; b/ badania kliniczne I, II i III fazy.

4 - Dopuszczenie do obrotu Pozytywna ocena produktu leczniczego dotyczy wiedzy w chwili wydawania decyzji. Obowiązek badań rozwojowych nakłada na podmioty odpowiedzialne rygor obserwowania leku i reagowania na wszystkie nowe istotne z punktu widzenia terapii informacje. W następstwie tych danych lek dalej jest na rynku lub z niego schodzi.

5 - Dopuszczenie do obrotu Lek kiedy wychodzi z badań klinicznych jest nośnikiem bardzo wąskiej i wyselekcjonowanej informacji. Jego stosowanie w populacji wielomilionowej lub miliardowej w czasie pozwala na rzeczywistą ocenę przydatności leku w danej terapii. Wtedy także wiemy więcej o jego działaniach niepożądanych.

6 - Organy kompetentne dokonujące rejestracji Każdy kraj ma albo Agencje Rejestracji lub Departament w odpowiedniku Ministerstwa Zdrowia. Ponadto w EU znajduje się EMA czyli Europejska Medyczna Agencja-European Medicines Agency- zrzeszająca Organa kompetentne krajów członkowskich. Pozostałe Agencje ŚWIATA wpływające na rejestrację leków to : FDA Frood and Drug Administration –USA PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency-Japan Agencja Kanadyjska Agencja Australijska

7 - Organy kompetentne dokonujące rejestracji produktów leczniczych FDA ma największy zasięg i stanowi wyznacznik i wzorzec legislacyjny dla postępowania rejestracyjnego prowadzonego w następujących regionach Świata : obu Ameryk, Azji, Afryki, Australii.

8 - Organy EU EMA dawniej EMEA jest matką merytoryczną dla swych córek europejskich. Funkcjonuje na zasadzie jadra administracyjnego wokół ,którego działają: komitety np. CHMP-Committee for Human Medicinal Products, stałe grupy robocze CMDh-Coordination Group for Mutual Recognition and Decentraliesed Procedure /human/, grupy ad hoc Wszystkie te komitety i grupy robocze tworzą jak w modelu atomu Nielsa Bohra chmurę elektronową.

9 - Organy EU To co przygotuje EMA wraz z Komitetami i Grupami Roboczymi wysyłane jest w postaci propozycji decyzji , którą zatwierdza i wprowadza w życie Komisja Europejska. EMA i Komitety to praca merytoryczna czyli przygotowanie techniczne dla Komisji Europejskiej.

10 - Dokumenty rejestracyjne CTD – Common Technical Document – wspólny dokument techniczny jest europejskim międzynarodowym formatem przedstawiania dokumentacji rejestracyjnej. Zawiera 5 modułów opisujących produkt : Moduł 1-informacje administracyjne Moduł 2-podsumowanie Moduł 3-jakość Moduł 4-badania przedkliniczne Moduł 5-badania kliniczne niekliniczne, kliniczne w tym podsumowania i streszczenia , jakość, opis postaci , składu , wytwarzania ,kontroli jakości , trwałość , opakowania.

11 - Rodzaje procedur rejestracyjnych 1/ CP-Procedura Centralna realizowana przez EMA. 2/ Procedura MRP-Mutual Recognition Procedure-Procedura Wzajemnego Uznania 3/ Procedura DCP-Decentralised Procedure-Procedura Zdecentralizowana 4/ Procedura Narodowa stosowana lokalnie gdy wniosek jest składany w jednym Państwie członkowskim. 5/ Procedura Importu równoległego

12 - Procedura Centralna Obejmuje obowiązkowo następujące produkty lecznicze : Wytwarzane na drodze biotechnologicznej Orphan drugs-leki sieroce 5 chorych na 10 000 ludzi. Leki zawierające nową substancję leczniczą we wskazaniach onkologia, cukrzyca, AIDS, zaburzenia neurodegeneratywne, choroby auto i immunologiczne, choroby wirusowe, wyizolowane z krwi lub osocza ludzkiego, leki inowacyjne, nowe wskazania oraz leki generyczne do referencyjnych zarejestrowanych centralnie. Trwa 210 dni od złożenia wniosku, EMA wybiera Rapporteura i Coraporteura, wyznacza Product Team, weryfikuje proponowaną nazwę. Pozwolenie na całą EU.

13 - Leki biologiczne Eksperci uznali ,że z uwagi na specyfikę i niezwykle skomplikowaną strukturę leków biologicznych dopuszczenie do obrotu musi opierać się na bardzo ściśle określonych badaniach . Ci sami eksperci uznali ,że badany jest nie tylko otrzymany lek ale także proces jego wytwarzania. / 19/07/2007 wytyczne w sprawie porównywalności produktów leczniczych pochodzenia biologicznego po zmianie w procesie wytwarzania/. Stwierdzono, że leki biologiczne nie mają generyków ale są leki bipodobne / biosimilar / Stwierdzono ,że wybór zastosowanego leku biologicznego jest wyłącznie w rękach lekarza i zasada substytucji powszechna w stosunku do generyków nie ma tutaj miejsca.

14 - Procedura MRP Szybkie wprowadzenie do innych krajów EU leku , który został już w jednym kraju EU dopuszczony w procedurze narodowej. Kraj wypuszczający produkt czyli kraj referencyjny RMS-Referens Member State Kraj wpuszczający produkt czyli kraj zainteresowany CMS-Concerned Member State Czas 120 dni

14 - Procedura DCP Dotyczy równoczesnej rejestracji produktu leczniczego w kilku krajach EU. Jeden kraj jest RMS czyli referencyjny czyli główny a pozostałe to CMS czyli zainteresowane. Procedura DCP daje zharmonizowaną decyzję w kilku krajach równocześnie, więcej możliwości dyskusji naukowych, krótsza procedura trwa 210 dni.

15 - Procedura DCP Przed złożeniem dokumentacji możliwy Pre-submission meeting dyskusja dotycząca prezentowanej dokumentacji rejestracyjnej. Cloock-stop zatrzymanie czasu na zbieranie uzupełnień Clock-off period 3 miesięczny na odpowiedź aplikanta. Break-out session dyskusja pomiędzy agencjami Rejestracji Leków.

17 - Procedura narodowa-NP Prowadzona przez 1 agencję , pozwolenie dotyczy tylko jednego kraju. Składa się z walidacji wniosku, uzupełnień, oceny dokumentacji, uzupełnień, podpisania decyzji przez orgaqn kompetentny.

18 - Import równoległy Jeżeli lek jest zarejestrowany w obu państwach EU np. w Polsce i Francji ale cena we Francji jest niższa niż w Polsce to można ten lek po uzyskaniu zgody organu kompetentnego kupić go we Francji i sprzedawać taniej w Polsce. Niestety zdarza się że tanie leki z Polski są wywożone do Francji i tam sprzedawane z zyskiem i to jest ciemna strona importu równoległego.

19 - Leki rejestrowane Nowe zwane referencyjne zwyczajowo inowacyjne, oryginalne. Generyczne czyli kopie referencyjnych-oryginalnych Biologiczne i biopodobne Sieroce / Orphan drugs / WEU leki zawierające substancje czynne od dawna stosowane Leki roślinne Tradycyjne produkty roślinne Homeopatyczne Preparaty krwi i osocza

20 - Nazwy leków Nazwą produktu leczniczego jest nazwa nadana produktowi leczniczemu, którą może być: nazwa własna czyli nazwa handlowa np.IPOREL lub nazwa powszechnie stosowana czyli INN czyli nazwa międzynarodowa czyli International Nonproprietary Name np.Clonidini hydrochloridum lub uwaga nazwa naukowa np.. Dichloroaminoimidazolina Takeda wraz ze znakiem towarowym lub nazwą podmiotu odpowiedzialnego nie stwarzającą pomyłki z inną nazwą już stosowaną np..Ipax Takeda lub z nazwą powszechnie stosowaną Clonidini hydrochloricum Takeda.

21 - Procedury rejestracyjne Wymienione procedury rejestracyjne mają różne odmiany w zakresie składania pełnej dokumentacji w zależności od rodzaju leku wymienionego na poprzednim przezroczu. Stosowane są tzw procedury uproszczone nie stanowiące jednak zagrożenia dla pacjenta w zakresie bezpieczeństwa , skuteczności i dobrej jakości dopuszczanego do obrotu leku. Uproszczenie procedury nie należy traktować jako odstępstwo od zapewnienia poziomu bezpieczeństwa pacjenta.

22 - Dopuszczenie do obrotu kończy się poza wydaniem pozwolenia Opublikowaniem European Public Assessment Report / EPAR / czyli raportu oceniającego - opisującego proces rejestracji i wyjaśniający dlaczego lek został zarejestrowany. Ten raport zawiera wiele istotnych informacji przydatnych w stosowaniu terapeutycznym. SmPC- charakterystyki produktu leczniczego-Summary of Products Characteristics- dokument ten zawiera następujace dane :nazwę leku, skład jakościowy i ilościowy,postać farmaceutyczną, wskazania, dawkowanie, przeciwwskazania, specjalne ostrzeżenia, interakcje, ciąża, wpływ na prowadzenie pojazdów, działania niepożądane, przedawkowania, właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, przedkliniczne dane o bezpieczeństwie, sub pomocnicze, niezgodnosci farm., data ważności, specjalne warunki przechowywania, opakowania, srodki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Stosowanie poza wskazaniami z charakterystyki to off-label

23 - SmPC Standardowa struktura w EU. Odzwierciedla aktualną wiedzę o leku. Najważniejsze części to: a/ wskazania do stosowania; b/ działania niepożądane; c/ dawkowanie. SmPC to paszport leku zawierający podstawowe informacje o nim.

24 - Risk Management Plan- Plan Zarządzania Ryzykiem Są to wszelkie działania związane z monitorowaniem bezpieczeństwa produktów leczniczych, które mają na celu identyfikację, opis, zapobieganie lub zmniejszenie ryzyka towarzyszącego stosowaniu produktów leczniczych, w tym przekazywanie informacji o zagrożeniu oraz ocenia efektywność działań na rzecz minimalizacji ryzyka.

25 - Kto rejestruje MAH-Marketing Authorisation Holder-Podmiot Odpowiedzialny-jest to przedsiębiorca, który uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Wytwórca jest to przedsiębiorca, który wytwarza czyli wykonuje działania prowadzące do powstania produktu leczniczego. Produkt leczniczy może mieć wielu wytwórców ale tylko jeden podmiot odpowiedzialny.

26 - Pozwolenia Wydaje się na 5 lat lub bezterminowo Przedłuża się na 5 lat lub bezterminowo Drugie przedłużenie jest bezterminowe.

27 - Sunset close-klauzula zachodzącego słońca Kto przez 3 lata po uzyskaniu pozwolenia nie wprowadza produktu leczniczego na rynek ten traci pozwolenie. Kto przez 3 lata kolejne nie wprowadza produktu leczniczego na rynek ten traci pozwolenie.

28 - Zmiany Każda zmiana wprowadzona do produktu leczniczego wymaga akceptacji Organu kompetentnego. Zmiany dzielimy na Ia, Ib i zmiany typu II. Z dniem 4 sierpnia 2013 roku wchodzi w życie Rozporządzenie Komisji Nr. 712/2012 z 03.08.2012 dotyczące badania zmian w warunkach pozwoleń na dopuszczenie do obrotu leków.

29 - Line extension Okres wyłączności danych nie dotyczy tzw.line extension czyli rozszerzenia asortymentu o dodatkową moc, postać , drogę podania , opakowania – zapobiega to wielokrotnemu korzystaniu z ochrony.

30 - Data exclusivity-wyłączność danych Mechanizm prawny wyłączności danych polega na tym , że przez pewien określony czas nikt oprócz podmiotu odpowiedzialnego , który uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu na podstawie złożonych przez siebie badań nie może powołać się na ich wyniki do celów rejestracyjnych generyków tego produktu. Dopiero po upływie okresu wyłączności danych inni producenci leków mogą korzystać z wyników wyżej wymienionych badań.

31 - Poprawka Roche-Bolara W EU poprawką Roche- Bolara umożliwiono złożenie dokumentacji rejestracyjnej w ósmym roku trwania patentu. Polskie prawo własności przemysłowej zawiera regulacje dające możliwość prowadzenia prac badawczych nad lekiem w trakcie obowiązywania patentu.

32 - Badanie czytelności ulotek Wymogi Dyrektywy 2001/83/EC-wszystkie produkty rejestrowane po 30.10.2005 w procedurach centralnych/język anagielski / i narodowych/język narodowy/ muszą dołączyć do dokumentacji informację o konsultacji w grupach docelowych użytkowników.

33 - Badanie czytelności ulotek 20osób –płeć, wiek poziom edukacji , opiekun , nieświadomy pacjent , Liczba pytań 15-20 ,rodzaje pytań-otwarte itp..odpowiedzi pisemne , ustne , demonstrowanie czynnosci Czas trwania testu , dwie rundy demonstracje Osoba testująca przeszkolona

34 - Leki bez rejestru W aptece przygotowuje się leki recepturowe i apteczne bez dopuszczenia do obrotu Leki recepturowe ludzkie i weterynaryjne Do leków recepturowych możemy brać dowolny lek gotowy a do aptecznych substancje farmakopealne z EU, EOG .

35 - Import indywidualny Nie jest konieczne ubieganie się o dopuszczenie do obrotu dla produktu leczniczego importowanego , jeżeli państwo członkowskie do którego lek jest importowany przyznało już odpowiednie pozwolenie podobnemu lekowi . W takim wypadku lek importowany nie może być postrzegany jako produkt , który pojawił się na rynku po raz pierwszy. Lek niedopuszczony do obrotu w Polsce ale dopuszczony np. we Francji. Lek dopuszczony w Polsce ale niedostepny może być sprowadzony np. z Niemiec.

36 - Switch applikation Zmiana kategorii dostępności produktu leczniczego porejestracyjna : Rx → OTC OTC → Rx

37 - Problemy z lekami w EU Zapobieganie lekom sfałszowanym – na podstawie Dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2011/62/&UE oraz zgodnie z wytyczną Guideline on summery of Requirements for Active substances in the Quality Part of the Dossier-CHMP/QWP/297/97 Rev 1 corr wytwórca substancji czynnej musi mieć w dokumentacji rejestracyjnej pełną dokumentacje lub Active Substance Master File / ASMF / zgodnie z procedurą CHMP/QWP/227/02Rev 03 od 01.10.2012 lub wytwórca posiada szczegółową ocenę procesu wytwarzania substancji, która została przeprowadzona przez Europejski Dyrektoriat ds. Jakości Produktów Leczniczych / EDQM / i została zakończona posiadaniem certyfikatu CEP Certificate of Suitability to the Monograph of the European Pharmacopoeia.

38 – leki szczególnie uważnie monitorowane Na podstawie przepisów przyjętych przez Komisję Europejską od września 2013 roku na wybranych lekach dopuszczonych do obrotu po 1 stycznia 2011 roku w całej Unii europejskiej i krajach obszaru EOG / Lichtenstein, Islandia i Norwegia / na ulotkach dołączanych do opakowania leku pojawi się symbol czarnego odwróconego trójkąta. Nie oznacza to , ze lek jest niebezpieczny ale zawiera : Nową substancję czynną dopuszczoną po 01.01.2011; Jest to lek biologiczny lub Jest to szczepionka lub Pozyskiwany z osocza krwi lub Został dopuszczony warunkowo lub Podmiot odpowiedzialny zobowiązany do dodatkowych badań. O nadaniu odwróconego trójkąta decyduje PRAC = Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpiecxzeństwem Farmakoterapii EMA.

39 - Koniec Serdecznie dziękujemy Państwu za uwagę Leszek Borkowski e-mail : c@data.pl Malwina Hołownia e-mail : malwina.holownia@rspor.ru