Harmonizacja dokumentacji produktów leczniczych Katarzyna Sarna Wydział Rerejestracji i Harmonizacji URPLWMiPB Kwiecień 2006

Do dnia 1 maja 2004 roku obowiązywały różne zasady dopuszczania do obrotu produktów leczniczych w Polsce i w krajach Unii Europejskiej: Polska - ustawa z dnia 10 października 1991 r. o środkach farmaceutycznych, materiałach medycznych, aptekach hurtowniach i Inspekcji Farmaceutycznej, Kraje EU - Dyrektywa 2001/83/EC z 6 listopada 2001 r.

Wynegocjowany okres przejściowy, do dnia 31 grudnia 2008 roku, ma na celu dostosowanie zasad dopuszczania leków do obrotu w naszym kraju do reguł obowiązujących w Unii Europejskiej Wykaz produktów leczniczych objętych tym okresem zamieszczony został w Załączniku XII (Dodatek A) do Traktatu Akcesyjnego. Wykaz liczy 15 085 pozycji

Dokumentacji chemiczno-farmaceutycznej, w tym głównie : Proces uzupełniania i weryfikacji dokumentacji w głównej mierze będzie dotyczył: Dokumentacji chemiczno-farmaceutycznej, w tym głównie : danych dotyczących substancji czynnej badań rozwojowych nad postacią farmaceutyczną dopuszczalnych limitów zanieczyszczeń walidacji metod analitycznych badań stabilności potwierdzających deklarowany okres ważności produktu leczniczego Badań biorównoważności dla produktów leczniczych odtwórczych oraz Raportów eksperta Danych literaturowych uzasadniających zakwalifikowanie produktu leczniczego do kategorii „well established use”

Podstawy prawne harmonizacji Ustawa z dnia 6 września 2001 r. - Przepisy wprowadzające ustawę Prawo farmaceutyczne, ustawę o wyrobach medycznych oraz o Urzędzie Rejestracji Traktat Akcesyjny – Załącznik XII Dodatek A

Podstawy prawne harmonizacji Przepisy wprowadzające Przedłużenie ważności pozwolenia wymaga uzupełnienia dokumentacji i doprowadzenia jej do zgodności z wymaganiami Prawa Art. 14.2 Termin uzupełnienia dokumentacji Art. 14.5 Ważność pozwoleń - 31.12.2008 r. Art. 14.8

Podstawy prawne harmonizacji Harmonizacja jest postępowaniem o przedłużenie ważności pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego na podstawie art. 14 ust.2 i ust.4 ustawy z dnia 6 września 2001 r. – Przepisy wprowadzające ustawę - Prawo farmaceutyczne, ustawę o wyrobach medycznych i ustawę o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Dz. U. 01.126.1382 ze zm.

Założenia przyjęte przez Urząd Rejestracji W celu zagwarantowania równości Podmiotów wobec prawa, Urząd Rejestracji zaproponował zastosowanie jednolitych kryteriów oceny dokumentacji: przyjęcie stanu prawnego aktualnego na dzień akcesji tzn. 1 maja 2004 r. Stanowisko to uzyskało aprobatę Ministerstwa Zdrowia

Założenia przyjęte przez Urząd Rejestracji Na podstawie zgromadzonych danych zaproponowano wprowadzenie zmian do przepisów przejściowych określających: - harmonogram prac - tryb oceny - sposób zakończenia postępowania

Założenia przyjęte przez Urząd Rejestracji Harmonizowanie dokumentacji zgodnie z zasadami ustawy Prawo farmaceutyczne ze zmianami Ostateczny termin składania dokumentacji połowa 2007 r Dwuetapowość oceny Możliwość jednokrotnego uzupełnienia dokumentacji Zakończenie postępowania – przedłużenie ważności pozwolenia wydane zgodnie z ustawą Prawo farmaceutyczne

Założenia przyjęte przez Urząd Rejestracji Warunkiem rozpoczęcia procedury jest złożenie dokumentacji zgodnej z wymogami ustawy z dn. 6 września 2001 r.- Prawo farmaceutyczne oraz aktów wykonawczych wydanych na podstawie: Art. 10, ust. 7 Art. 17, ust. 2 Art. 26, ust. 2 Art. 27, ust. 2 powyższej ustawy, w zakresie wynikającym z kategorii produktu leczniczego Przebieg procedury uzależniony jest od przyporządkowania produktu leczniczego do odpowiedniej kategorii

Kategorie produktów leczniczych: 1. Produkt leczniczy oryginalny (art. 10) 2. Produkt leczniczy odtwórczy (art.15 ust.1, pkt.1 i 3): a. zarejestrowany w EU w procedurze MRP w Polsce narodowo b. zarejestrowany procedura narodową zarówno w EU jak i w Polsce - będzie przedmiotem zgłoszenia w procedurze MRP - pozostanie nadal w procedurze narodowej 3. Produkt leczniczy, którego substancja czynna ma ugruntowane zastosowanie medyczne (art.15 ust.1, pkt.2) a. będzie przedmiotem zgłoszenia w procedurze MRP b. pozostanie nadal w procedurze narodowej

Składana dokumentacja Część stała wymagana bez względu na deklarowaną kategorię produktu leczniczego 1. Pismo przewodnie 2. Wniosek o dokonanie harmonizacji 3. Raporty ekspertów do poszczególnych części dokumentacji (lub uzupełnienia do odpowiednich raportów) wraz z informacją na temat eksperta

Składana dokumentacja Część stała wymagana bez względu na deklarowaną kategorię produktu leczniczego 4. Dokumentacja TSE 5. Charakterystyka Produktu Leczniczego, ulotka informacyjna oraz oznakowania opakowań: bezpośredniego i zewnętrznego 6. Raport PSUR oraz raport eksperta klinicznego dotyczący Raportu PSUR

Składana dokumentacja Część szczegółowa zależna od kategorii produktu leczniczego: Produkty lecznicze oryginalne oraz zgłoszone na podstawie umów w oparciu o dokumentację produktów oryginalnych:  pełna dokumentacja, wraz ze wszystkimi zatwierdzonymi zmianami, zgodna z dokumentacją obowiązującą w kraju Podmiotu odpowiedzialnego (lub innego kraju dawnej EU)  charakterystyka produktu leczniczego oryginalnego

Składana dokumentacja Część szczegółowa zależna od kategorii produktu leczniczego: Produkty lecznicze odtwórcze zarejestrowane w EU na drodze MRP, w Polsce procedurą narodową:  pełna dokumentacja, wraz ze wszystkimi zatwierdzonymi zmianami, zgodna z dokumentacją zatwierdzoną w kraju RMS  charakterystyka produktu leczniczego zatwierdzona w kraju RMS

Składana dokumentacja Część szczegółowa zależna od kategorii produktu leczniczego: Produkty lecznicze odtwórcze zarejestrowane procedurą narodową zarówno w krajach należących przed dniem 1.05.2004 r. do EU, jak i w Polsce: pełna dokumentacja chemiczna, farmaceutyczna i biologiczna zgodnie z ustawą Prawo farmaceutyczne dokumentacja toksykologiczno-farmakologiczna i kliniczna zgodnie z ustawą Prawo farmaceutyczne

Składana dokumentacja Część szczegółowa zależna od kategorii produktu leczniczego: Produkty lecznicze, których substancja czynna ma ugruntowane zastosowanie medyczne oraz potwierdzoną skuteczność i bezpieczeństwo:  pełna dokumentacja chemiczna, farmaceutyczna i biologiczna zgodnie z ustawą Prawo farmaceutyczne  dokumentacja toksykologiczno-farmakologiczna i kliniczna zgodnie z ustawą Prawo farmaceutyczne opracowana na podstawie publikacji w literaturze fachowej i/lub uzupełniona o badania własne

TRYB OCENY Produkty lecznicze oryginalne oraz zgłoszone na podstawie umów w oparciu o dokumentację produktów oryginalnych: W przypadku, gdy Podmiot odpowiedzialny przedstawi deklaracje zgodności złożonej dokumentacji z dokumentacją będącą podstawą wydania Pozwolenia w kraju należącym do EU przed dniem 1 maja 2004 r., ocena będzie polegać na ujednoliceniu ChPL proponowanej na rynek krajowy z charakterystyką zatwierdzoną w kraju z którego pochodzi dokumentacja. W sytuacji, gdy Podmiot odpowiedzialny nie wyrazi zgody na ujednolicenie Charakterystyki dokumentacja zostanie przekazana ekspertom do oceny.

TRYB OCENY Produkty lecznicze odtwórcze zarejestrowane w EU na drodze MRP, w Polsce procedurą narodową: Proces harmonizacji przeprowadzony zostanie na drodze administracyjnej na podstawie deklaracji zgodności przedstawionej dokumentacji z dokumentacją zatwierdzoną w kraju RMS (ze wszystkimi zmianami). W tym jednak przypadku Urząd Rejestracji może wystąpić do kraju RMS o udostępnienie Assessement Report. Powyższy tryb postępowania dotyczy tylko produktów posiadających aktualne Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w kraju Unii Europejskiej,

TRYB OCENY Produkty lecznicze odtwórcze zarejestrowane procedurą narodową zarówno w krajach należących przed dniem 1.05.2004 r. do EU, jak i w Polsce, dla których Podmiot odpowiedzialny deklaruje, że będą przedmiotem zgłoszenia na drodze MRP: Dokumentacja oceniana będzie przez ekspertów Urzędu Rejestracji analogicznie jak w procesie Rejestracji.

TRYB OCENY Produkty lecznicze odtwórcze zarejestrowane procedurą narodową zarówno w krajach należących przed dniem 1.05.2004 r. do EU, jak i w Polsce, które pozostaną w procedurze narodowej oraz produkty lecznicze, których substancja czynna ma ugruntowane zastosowanie medyczne: dokumentacja chemiczna, farmaceutyczna i biologiczna zostanie przekazana do oceny ekspertom zewnętrznym pozostałe części dokumentacji oraz komplet druków informacyjnych ocenione zostaną przez odpowiednie Wydziały Urzędu Rejestracji

Ogólne wymagania dotyczące dokumentacji  Dokumentację można składać w formacie NTA, CTD lub mieszanym  Dokumentację dotyczącą substancji czynnej EDMF (lub inną) należy składać w takiej wersji, w jakiej została dostarczona przez wytwórcę substancji.

Ogólne wymagania dotyczące dokumentacji W przypadku zmiany formatu dokumentacji, dane dotyczące biorównoważności zamieszczone w Części II należy wydzielić z Modułu 3.  Składając dokumentację w formacie NTA należy wskazać wytyczne Komisji Europejskiej, EMEA lub WHO będące podstawą przygotowania uzupełnień do dokumentacji

Ogólne wymagania dotyczące dokumentacji Zmiany i uzupełnienia do dokumentacji należy przedstawiać w takim samym formacie jak dana część dokumentacji, do której się odnoszą.  Zmiany, dotyczące rozszerzenia asortymentu produktu leczniczego (line extention) mogą być składane dopiero po zakończeniu procesu harmonizacji.

Ogólne wymagania dotyczące dokumentacji  Raporty ekspertów (NTA) jak również podsumowania dokumentacji (CTD) mogą być opracowane zarówno przez ekspertów związanych z Podmiotem odpowiedzialnym jak i niezależnych

Ogólne wymagania dotyczące dokumentacji Ekspertem powinna być osoba, która posiada niezbędne wykształcenie i doświadczenie z zakresu, którego dotyczy raport. Do raportu dołącza się krótką informację o wykształceniu eksperta, odbytych przez niego szkoleniach, doświadczeniu zawodowym oraz zależności służbowej pomiędzy ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym. Raport powinien być podpisany przez eksperta i opatrzony datą jego sporządzenia

Ogólne wymagania dotyczące dokumentacji  Nie jest wymagane uzupełnianie raportu eksperta o format tabelaryczny (NTA).  W przypadku produktów leczniczych występujących w kilku dawkach można przedstawić jeden wspólny raport eksperta (dotyczy to sytuacji, gdy postać farmaceutyczna i droga podania są takie same)

Ogólne wymagania dotyczące dokumentacji W przypadku raportów eksperta starszych niż 5-letnie wymagane jest potwierdzenie, że od czasu sporządzenia raportu nie zostały wprowadzone żadne znaczące zmiany w procesie wytwarzania oraz metodach kontroli produktu leczniczego

Ogólne wymagania dotyczące dokumentacji  W przypadku produktów leczniczych, które posiadają substancję czynną o ugruntowanym zastosowaniu medycznym Podmiot odpowiedzialny zobowiązany jest do uzasadnienia podstaw takiej kwalifikacji. Rozporządzenie MZ z dn. 16.01.2003 w sprawie dokumentacji wyników badań produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego oraz raportów eksperta (§ 36, 37, 38 i 51)

Ogólne wymagania dotyczące dokumentacji  Dopuszcza się składanie wspólnego raportu eksperta dla dokumentacji toksykologiczno-farmakologicznej i klinicznej (NTA) Dotyczy to sytuacji, gdy raport taki został już opracowany i nadal jest aktualny (od czasu jego sporządzenia nie nastąpiły żadne istotne zmiany w dokumentacji)

Ogólne wymagania dotyczące dokumentacji  W przypadku dokumentacji dotyczącej TSE należy złożyć odpowiednie Załączniki zgodnie z Wnioskiem o Dopuszczenie do Obrotu Produktu Leczniczego lub kopię dokumentu potwierdzającego bezpieczeństwo, poprzednio wydanego przez Urząd Rejestracji (wymagane jest uaktualnienie dokumentacji)

Ogólne wymagania dotyczące dokumentacji Nie jest wymagane składanie wniosków o dokonanie harmonizacji do dokumentacji złożonej na przełomie 2003/2004 r. Dokumentację taką należy uzupełnić o listy zmian zatwierdzonych, będących w trakcie rozpatrywania oraz bezpośrednio związanych z dostosowaniem, jak również inne dokumenty, które nie zostały wcześniej złożone a obecnie są wymagane, w tym odpowiednie deklaracje zgodności.

Zmiany Art. 14, ust. 2 w/w ustawy stanowi, iż uzyskanie przedłużenia uwarunkowane jest dostosowaniem dokumentacji produktu leczniczego do zgodności z wymogami Prawa farmaceutycznego, co oznacza, że dokumentacja może zostać uzupełniona tylko w takim zakresie, jaki bezpośrednio wynika z konieczności jej dostosowania do Prawa farmaceutycznego.

Zmiany Wszelkie zmiany niewynikające bezpośrednio z dostosowania dokumentacji do wymogów prawa farmaceutycznego powinny być przeprowadzone w trybie określonym w art. 31 ustawy z dnia 6 września 2001 – Prawo farmaceutyczne.

Jak przedstawiać zmiany w dokumentacji Wszystkie zmiany wyszczególnione w załącznikach do wniosku powinny być włączone do dokumentacji Dotyczy to zarówno zmian związanych bezpośrednio z dostosowaniem do wymogów Prawa farmaceutycznego, jak też zmian będących trakcie rozpatrywania Dla wszystkich zmian obowiązuje złożenie tabeli rozbieżności (porównanie tabelaryczne danych dotychczasowych oraz proponowanych)

Jak przedstawiać zmiany w dokumentacji Podmioty odpowiedzialne zostały zobowiązane do niezwłocznego informowania o zmianach zgłoszonych trybem zmian porejestracyjnych już po złożeniu wniosku o dokonanie harmonizacji lub zakończonych w tym czasie.  w przypadku zmian zakończonych należy dostarczyć również kopie decyzji 

Jak przedstawiać zmiany w dokumentacji  należy zachować warunki wprowadzenia zmiany  konieczność złożenia wszystkich wymaganych dokumentów i badań wyszczególnionych w rozporządzeniu MZ z dnia 18 grudnia 2002 r. będzie rozpatrywana indywidualnie Każdorazowo wymagane jest pełne uzasadnienie wprowadzanych zmian

Jak przedstawiać zmiany w dokumentacji  w przypadku wątpliwości co do uzasadnienia wprowadzonej zmiany podmiot odpowiedzialny może zostać poproszony o dodatkowe wyjaśnienia  szczególnego uzasadnienia wymagają zmiany skutkujące zmianami zapisów w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu

Zakończenie postępowania Warianty Oba procesy - rerejestracja i harmonizacja - toczą się równolegle. Dostosowanie dokumentacji następuje w procedurze przedłużenia ważności pozwolenia Decyzja o przedłużeniu ważności pozwolenia na dopuszczenie produktu leczniczego

Zakończenie postępowania DECYZJA Na podstawie art. 14 ust. 2 i ust. 4 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Przepisy wprowadzające ustawę Prawo farmaceutyczne, ustawę wyrobach medycznych oraz ustawę o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. Nr 126, poz. 1382 ze zm.) oraz w zw. z art. 23, ust. 1 i ust. 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r. Nr 53, poz. 533 ze zm.) i art. 104 Kodeksu postępowania administracyjnego (Dz. U. z 2000 r. Nr 98, poz. 1071 ze zm.), przedłuża się ważność pozwolenia nr ……. na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego:

Zakończenie postępowania Warianty Podmiot uzyskał przedłużenie ważności pozwolenia do dnia 31.12.2008 r. – w decyzji zapis, że podmiot odpowiedzialny nie posiada dokumentacji zgodnej z wymogami prawa farmaceutycznego dokumentacja została złożona do harmonizacji przed uzyskaniem przedłużenia ważności pozwolenia, podmiot odpowiedzialny wnioskuje o ponowne rozpatrzenie sprawy (zmianę decyzji)

Zakończenie postępowania DECYZJA Na podstawie art. 138 § 1 pkt 2 w zw. z art. 127 § 3 i art. 104 ustawy z dnia 14 czerwca 1960 r. - Kodeks postępowania administracyjnego (Dz. U. z 2000 r. Nr 98, poz. 1071 ze zm.), w zw. z art. 35 ustawy z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r. Nr 53, poz. 533 ze zm.) oraz na podstawie art. 14 ust. 2 i ust. 4 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Przepisy wprowadzające ustawę Prawo farmaceutyczne, ustawę o wyrobach medycznych oraz ustawę o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. Nr 126, poz. 1382 ze zm.), w zw. z art. 23, ust. 1 i ust. 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r. Nr 53, poz. 533 ze zm.) 1) uchyla się zaskarżoną decyzję w całości 2) wydaje się decyzję o przedłużeniu ważności pozwolenia nr ………… na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego:

Zakończenie postępowania Warianty Podmiot uzyskał przedłużenie ważności pozwolenia do dnia 31.12.2008 r. – w decyzji zapis, że podmiot odpowiedzialny nie posiada dokumentacji zgodnej z wymogami prawa farmaceutycznego dokumentacja została złożona do harmonizacji przed uzyskaniem przedłużenia ważności pozwolenia, podmiot odpowiedzialny nie wnioskował o ponowne rozpatrzenie sprawy (zmianę decyzji) lub dokumentacja została złożona po uzyskaniu przedłużenia ważności pozwolenia

Zakończenie postępowania DECYZJA Na podstawie art. 155, art. 104 § 1 ustawy z dnia 14 czerwca 1960 r. - Kodeks postępowania administracyjnego (Dz. U. z 2000 r. Nr 98, poz. 1071 ze zm.) w zw. z art. 35 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r. Nr 53, poz. 533 ze zm.) zmienia się decyzję ostateczną Ministra Zdrowia nr ……… z dnia ……… o przedłużeniu ważności pozwolenia nr ……… na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego ………, w następujący sposób: Na podstawie: art. 14 ust. 2 i ust. 4 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Przepisy wprowadzające ustawę Prawo farmaceutyczne, ustawę o wyrobach medycznych oraz ustawę o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. Nr 126, poz. 1382 ze zm.), w zw. z art. 23, ust. 1 i ust. 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r. Nr 53, poz. 533 ze zm.)

Zakończenie postępowania Warianty Podmiot uzyskał 1-roczne przedłużenie ważności pozwolenia – dokumentacja została dostosowana do wymogów prawa farmaceutycznego przed upływem ważności pozwolenia a) zmiana decyzji w trybie art. 155 Kpa – termin ważności pozwolenia dopełnienie do 5 lat b) decyzja o przedłużeniu ważności pozwolenia na dopuszczenie produktu leczniczego

Zakończenie postępowania Warianty Podmiot posiada ważne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu – termin ważności upływa przed końcem okresu przejściowego (5-letnie przedłużenie ważności pozwolenia lub pierwsza rerejestracja) Zmiana decyzji w trybie art. 155 Kpa – bez zmiany terminu ważności pozwolenia

Zakończenie postępowania Warianty Podmiot posiada ważne (5-letnie) pozwolenie na dopuszczenie do obrotu – termin ważności wykracza poza okres przejściowy Zmiana decyzji w trybie art. 155 Kpa – bez zmiany terminu ważności pozwolenia

Zakończenie postępowania DECYZJA Na podstawie art. 155, art. 104 § 1 ustawy z dnia 14 czerwca 1960 r. - Kodeks postępowania administracyjnego (Dz. U. z 2000 r. Nr 98, poz. 1071 ze zm.) w zw. z art. 35 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r. Nr 53, poz. 533 ze zm.) zmienia się decyzję ostateczną Ministra Zdrowia nr ……… z dnia ……… o przedłużeniu ważności pozwolenia nr ……… na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego ………, w następujący sposób: Na podstawie: art. 14 ust. 2 i ust. 4 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Przepisy wprowadzające ustawę Prawo farmaceutyczne, ustawę o wyrobach medycznych oraz ustawę o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. Nr 126, poz. 1382 ze zm.), w zw. z art. 23, ust. 1 i ust. 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r. Nr 53, poz. 533 ze zm.)

Dziękuję za uwagę