Farmakoterapia chorób przewodu pokarmowego Dr n. med. Jacek Kasznicki Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Plan wykładu Leki zmniejszające kwaśność treści żołądkowej Selektywne leki osłaniające Farmakoterapia • choroby refluksowej przełyku • choroby wrzodowej • zakażenia Helicobacter pylori Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego Farmakoterapia • wrzodziejącego zapalenia jelita grubego • choroby Leśniowskiego - Crohna

Leki zmniejszające kwaśność treści żołądkowej Leki zobojętniające Leki antycholinergiczne Antagoniści receptora H2 Inhibitory pompy protonowej

Leki zmniejszające kwaśność treści żołądkowej Skuteczność po 4 tygodniach terapii % wygojonych wrzodów Leki zobojętniające Peterson i wsp. NEJM 1977 80 % XIIca Antagoniści receptorów H2 Feldman M i wsp. NEJM 1990 70% żołądek 90% XIIca Inhibitory pompy protonowej Blum R Am J Health Sys Pharm 1996 80% żołądek 100% XIIca

Leki zmniejszające kwaśność treści żołądkowej Skuteczność terapeutyczna Wygojenie owrzodzenia XII-cy po 4 tygodniach leczenia cymetydyna (800 mg/d) około 75% ranitydyna (150-300 mg/d) około 80% famotydyna (20-40 mg/d) około 80% omeprazol (20 mg/d) około 92%

Leki zmniejszające kwaśność treści żołądkowej Skuteczność terapeutyczna Wygojenie owrzodzenia XII-cy w zależności od czasu trwania kuracji 2 tyg 4 tyg 6 tyg Ranitydyna 46-63% 80% 96% Famotydyna 33-50% 80% 92% Omeprazol 62-79% 92% 99%

Leki zobojętniające Preparaty związki glinu (algedrat, wodorotlenek, węglan glinowo-sodowy) związki magnezu (wodorotlenek, węglan, trójkrzemian) kompleksy glinowo-magnezowe (magaldrat, almasilat)

Leki zobojętniające W praktyce klinicznej najczęściej stosowane są: 1. związki glinu 2. związki magnezu

Leki zobojętniające Wskazania zapalenie przełyku związane z refluksem żołądkowo-przełykowym zespół objawów dyspeptycznych Pomocniczo: wrzód dwunastnicy wrzód żołądka

Leki zobojętniające Wodorotlenek glinu Działa alkalizująco powodując uwalnianie chlorku glinowego, związku o działaniu obkurczającym naczynia oraz zmniejszającym ich przepuszczalność

Leki zobojętniające Związki glinu Związki glinu tworzą nierozpuszczalną warstwę o właściwościach osłaniających błonę śluzową Sole glinu wiążą kwasy żółciowe

Leki zobojętniające Związki glinu – bezpieczeństwo stosowania Preparaty zawierające glin są przeciwwskazane u chorych z niewydolnością nerek

Leki zobojętniające Związki magnezu Działają alkalizująco Powstający chlorek magnezowy działa słabo przeczyszczająco Jony magnezu częściowo wchłaniają się w jelicie – ostrożnie u chorych z niewydolnością nerek !

Leki zobojętniające Skuteczność kliniczna Przy prawidłowym schemacie podawania (dawka, prawidłowy odstęp od posiłku) skuteczność terapeutyczna podobna do antagonistów receptora H2

Leki zobojętniające Skuteczność kliniczna Leki alkalizujące powinny być przyjmowane 1 i 3 godziny po posiłku oraz przed snem

Leki zobojętniające Skuteczność kliniczna w terapii choroby wrzodowej Zdolność wiązania HCl stosowanych leków zobojętniających powinna wynosić około 1000 mEq HCl/dobę. Nie powinna być mniejsza niż 200 mEq HCl/dobę

Leki zobojętniające przyjmowane doustnie zobojętniają kwas solny żołądka oraz adsorbują kwasy żółciowe (pH < 4,0) wchłaniają się z przewodu pokarmowego (<5%) wydalane przez przewód pokarmowy (>95%) i nerki (<5%)

Leki zobojętniające 1. zaburzenia wchłaniania leków Działania niepożądane 1. zaburzenia wchłaniania leków (tetracykliny, fluorochinolony, związki żelaza, NLPZ) 2. zaparcie (Al), biegunka (Mg) 3. zmniejszenie wchłaniania fosforanów, zwiększenie wydalania Ca 4. zasadowica, alkalizacja moczu 5. kumulacja Al i Mg w organizmie

Antagoniści receptora H2 Preparaty Cymetydyna Ranitydyna Famotydyna Nizatydyna

Antagoniści receptora H2 Wskazania wrzód dwunastnicy wrzód żołądka zapalenie przełyku związane z refluksem żołądkowo-przełykowym zespół Zollingera-Ellisona u osób, u których istnieją przeciwwskazania do podania IPP zespół objawów dyspeptycznych

Antagoniści receptora H2 Mechanizm działania konkurencyjne i odwracalne wiązanie z receptorami H2 w komórkach okładzinowych żołądka, a w przypadku cymetydyny i ranitydyny z receptorami H w innych tkankach organizmu wiązanie z receptorem powoduje hamowanie receptorów H2 zlokalizowanych w komórkach okładzinowych żołądka

Antagoniści receptora H2 okres półtrwania działania siła działania metabolizm cymetydyna 2 godz 1 wątroba (CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6) nerki ranitydyna 2,5 godz 4 – 7 famotydyna 4 godz 20 wątroba nizatydyna 1 - 1.5 godz

Antagoniści receptora H2 wchłanianie postaci doustnej w całym przewodzie pokarmowym lek może być przyjmowany 30 min przed posiłkiem lub bez związku z posiłkiem dawkowanie 2 - 4 x dziennie lub 1 x dziennie przed snem

Antagoniści receptora H2 powrót wydzielania HCl po 4 – 20 godzinach od odstawienia inhibitora zahamowanie podstawowego wydzielania HCl (około 90%) oraz pobudzanego wydzielania HCl (< 40%) wpływ na układ nerwowy i bodźco-przewodzący serca (cymetydyna, ranitydyna)

Antagoniści receptora H2 metabolizm w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P450 (cymetydyna, ranitydyna) oraz w nerkach metabolity wydalane głównie z moczem (>90%)

Antagoniści receptora H2 upośledzenie matabolizmu leków przez enzymy cytochromu P450 (cymetydyna, ranitydyna) konieczność modyfikacji dawkowania w niewydolności wątroby, nerek i w starszym wieku

Antagoniści receptora H2 Działania niepożądane 1. efekty ośrodkowe (cymetydyna, ranitydyna): zaburzenia świadomości, bełkotliwa mowa, stany majaczeniowe, śpiączka 2. zaburzenia rytmu serca (cymetydyna, ranitidyna) 3. zaburzenia hormonalne (cymetydyna): ginekomastia, mlekotok, zahamowanie spermatogenezy

Antagoniści receptora H2 Działania niepożądane 4. upośledzenie metabolizmu leków przez enzymy cytochromu (cymetydyna, ranitydyna) 5. mielotoksyczność 6. reakcje alergiczne

Antagoniści receptora H2 Przeciwwskazania 1. nadwrażliwość na lek

Cymetydyna Cymetydyna – istotne interakcje Teofilina – zmniejszenie klirensu osoczowego Acenokumrol – nasilenie działania przeciwkrzepliwego

Inhibitory pompy protonowej Omeprazol Lanzoprazol Pantoprazol Rabeprazol Esmoprazol

Inhibitory pompy protonowej Wskazania wrzód dwunastnicy wrzód żołądka owrzodzenia przewodu pokarmowego związane z terapią NLPZ profilaktyka i leczenie zapalenie przełyku związane z refluksem żołądkowo-przełykowym

Inhibitory pompy protonowej Wskazania zespół Zollingera-Ellisona eradykacja Helicobacter pylori – jako jedna ze składowych terapii zespół objawów dyspeptycznych

Inhibitory pompy protonowej MECHANIZM DZIAŁANIA Pompa protonowa ATP-aza wodorowo-potasowa jest enzymem znajdującym się w obrębie mikrokosmków komórek okładzinowych żołądka

Inhibitory pompy protonowej MECHANIZM DZIAŁANIA Pompa protonowa ATP-aza uczestniczy w wydzielaniu HCl na drodze: hydrolizy ATP wytwarzanej w mitochondriach komórek okładzinowych Wymiany jonów H+ z cytoplazmy na jony K+ zawarte w kanaliku wydzielniczym

Inhibitory pompy protonowej MECHANIZM DZIAŁANIA Kluczowe etapy w hamowaniu ATP-azy H+/K+ przez IPP to: Kumulacja benzoimidazoli (formy proleku) w kanalikach sekrecyjnych komórek okładzinowych IPP są benzoimidazolami o charakterze słabych zasad

Inhibitory pompy protonowej MECHANIZM DZIAŁANIA Kluczowe etapy w hamowaniu ATP-azy H+/K+ przez IPP to: Kumulacja benzoimidazoli (formy proleku) w kanalikach sekrecyjnych komórek okładzinowych IPP gromadzą się w obrębie kanalików sekrecyjnych w stężeniu około 1000-krotnie wyższym niż w cytoplaźmie komórek okładzinowych

Inhibitory pompy protonowej MECHANIZM DZIAŁANIA Kluczowe etapy w hamowaniu ATP-azy H+/K+ przez IPP to: Konwersja do sulfonamidów W środowisku kwaśnym następuje konwersja do sulfonamid – związku o właściwym działaniu biologicznym

Inhibitory pompy protonowej MECHANIZM DZIAŁANIA Kluczowe etapy w hamowaniu ATP-azy H+/K+ przez IPP to: Tworzenie wiązań kowalencyjnych z grupami SH- enzymu Tetracykliczny sulfonamid tworzy kowalencyjne wiązania z resztami cysteiny domeny kanalikowej ATP-azy – silne i długotwałe zahamowanie wydzielania kwasu solnego

Inhibitory pompy protonowej Mechanizm działania W środowisku obojętnym IPP są chemicznie stabilne W środowisku o pH < 5 przekształcają się szybko do aktywnych metabolitów środowisku obojętnym IPP (HCl konieczny do aktywacji proleku)

Inhibitory pompy protonowej Mechanizm działania IPP powodują nieodwracalne zahamowanie pompy protonowej

Inhibitory pompy protonowej Mechanizm działania Czas działania IPP zależy nie od okresu półtrwania (np. omeprazol około 30-60 min), ale od okresu niezbędnego do resyntezy pompy protonowej. Przyjmuje się, że pełna odbudowa tego enzymu trwa około 96 godzin.

Inhibitory pompy protonowej Mechanizm działania Stopień hamowania wydzielania kwasu solnego przez komórki okładzinowe żołądka zależy natomiast od dawki IPP i dostępności biologicznej.

Inhibitory pompy protonowej Mechanizm działania Podstawowe skutki działania OPP są związane z hamowaniem wydzielania kwasu solnego i zmniejszeniem kwaśności soku żołądkowego. Wyniki licznych badań klinicznych wskazują, że IPP jedynie w niewielkim stopniu wpływają na objętość wydzielanego soku żołądkowego, wydzielanie pepsyny, czynnika wewnętrznego oraz motorykę żołądka

Inhibitory pompy protonowej Jedną z konsekwencji zwiększenia pH soku żołądkowego jest wzrost wydzielania gastryny. U leczonych IPP obserwuje się umiarkowaną hipergatrynemię. Do normalizacji poziomu gastryny dochodzi stosunkowo szybko, po około 7 dniach od chwili zaprzestania terapii IPP.

Inhibitory pompy protonowej lek powinien być przyjmowany rano 40 - 60 minut przed posiłkiem dawkowanie 1 dziennie rano, ewentualnie 2 x dziennie wymagany stopień zahamowania wydzielania żołądkowego ustala się po 3–5 dniach stosowania leku

Inhibitory pompy protonowej możliwość zahamowania wydzielania HCl w ponad 90% zahamowanie podstawowego (>90%) i pobudzanego (>90%) wydzielania HCl powrót wydzielania HCl po 2 – 5 dniach od odstawienia inhibitora

Inhibitory pompy protonowej metabolizm w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P450 metabolity nieaktywne biologicznie wydalanie metabolitów z moczem i żółcią upośledzenie metabolizmu leków przez enzymy cytochromu P450 brak konieczności modyfikacji dawki leku w niewydolności nerek

Inhibitory pompy protonowej okres półtrwania działania inhibitora siła działania metabolizm w wątrobie wydalanie omeprazol 28 godz 1 CYP2C19 CYP3A4 żółć (30%) nerki (70%) esomeprazol 30 godz żółć (20%) nerki (80%) pantoprazol 47 godz 0.5 lansoprazol 16 godz 0.66 żółć (70%) nerki (30%) rabeprazol 2 głównie przemiany nieenzymatyczne omeprazol – dawka standardowa 20 mg

Inhibitory pompy protonowej Duża specyficzność działania IPP związana jest z dystrybucją pompy protonowej w organizmie oraz wymogiem kwaśnego środowiska do powstania aktywnej formy leku. Dzięki temu IPP charakteryzuje bardzo korzystny profil bezpieczeństwa.

Inhibitory pompy protonowej Objawy niepożądanego działania IPP występują rzadko i mają najczęściej charakter łagodny i przemijający. Dawki wielokrotnie większe od zwykle stosowanych nie powodują zwiększenia częstości i ciężkości występujących działań niepożądanych.

Metabolizm leków przez izoenzymy cytochromu P450 cyt P450: CYP3A4 CYP2C19 CYP2D6 Substrat: alprazolam midazolam karbamazepina blokery kanału wapniowego nifedypina symwastatyna cyklosporyna fentanyl tiklopidyna amitryptylina klomipramina imipramina citalopram diazepam fenytoina fluoksetyna paroksetyna antagoniści witaminy K kodeina tramadol oksykodon propafenon metoprolol timolol sertralina risperidone

Inhibitory pompy protonowej Interakcje Istotne znaczenie klinicznie mają interakcje farmakokinetyczne na poziomie metabolizmu związane hamowaniem enzymów cytochromu P450.

Inhibitory pompy protonowej Interakcje o potencjalnym znaczeniu klinicznym: fenytoina – zalecane monitorowanie stężenia fenytoiny acenokumarol, warfaryna – zalecane ścisłe monitorowanie INR klopidogrel klarytromycyna, roksytromycyna

Inhibitory pompy protonowej Hipergastrynemia hipersekrecja kwasu solnego po odstawieniu IPP przyspieszenie zanikowego zapalenia żołądka u pacjentów zakażonych Helicobacter pylori diagnostyka w kierunku zakażenia Helicobacter pylori przed włączeniem terapii IPP lub antagonistami receptorów H2

Inhibitory pompy protonowej DYSBAKTERIOZA PRZEWODU POKARMOWEGO badanie pacjenci patogen wzrost ryzyka Akhtar AJ i wsp. J Natl Med Assoc, 2007 hospitalizowani n=1290 Clostridium difficile 2 - krotny Dial S i wsp. JAMA, 2005 ambulatoryjni n=1672 3 - krotny García Rodríguez LA i wsp. Clin Gastroenterol Hepatol 2007 ambulatoryjni n = 6414 Campylobacter Salmonella 2 – 3 - krotny CMAJ, 2006 ambularotyjni n = 317 Clostridium dificille CMAJ, 2004 hospitalizowani n=1187

Selektywne leki osłaniające cytrynian potasowo-bizmutawy sukralfat

Selektywne leki osłaniające adhezja do chorobowo zmienionej błony śluzowej oraz nasilenie syntezy prostaglandyn, nasilenie wydzielania śluzu, działanie przeciwbakteryjne na Helicobacter pylori (bizmut) wchłanianie z przewodu pokarmowego (<5%) wydalanie przez przewód pokarmowy (>95%) i nerki (<5%)

Selektywne leki osłaniające leki powinien być przyjmowany pomiędzy posiłkami oraz przed snem dawkowanie 4 x dziennie możliwość kumulacji w niewydolności nerek

Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego Sulfasalazyna Mesalazyna Olsalazyna

Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) działanie przeciwzapalne ( ↓ PGE2, PGI2, TxA2) wchłania się w niewielkim stopniu w przewodzie pokarmowym (5 – 30 %) metabolizm w ścianie przewodu pokarmowego i w wątrobie metabolity wydalane z kałem (70–95 %) i moczem (5–30 %)

Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego kwas 5-aminosalicylowy przyjmowanie preparatów po posiłku dawkowanie 3 – 4 x dziennie

Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego Działania niepożądane 5-ASA: reakcje alergiczne (skóra, układ oddechowy) zapalenie trzustki śródmiąższowe zapalenie nerek zapalenie osierdzia methemoglobinemia

Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego Przeciwwskazania do 5-ASA nadwrażliwość na lek nadwrażliwość na salicylany ostra porfiria

Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego sulfasalazyna sulfapirydyna + kwas 5-aminosalicylowy 80 % kwasu 5-aminosalicylowego uwalnia się w jelicie grubym zastosowanie w procesie chorobowym zajmującym jelito grube

Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego Sulfasalazyna Sulfapirydyna modyfikuje aktywność limfocytów, komórek NK, komórek tucznych hamuje iNOS wchłania się w przewodzie pokarmowym > 30 % dobrze przenika do tkanek metabolizm sulfapirydyny zachodzi w wątrobie metabolity wydalane z moczem

Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego Sulfasalazyna Działania niepożądane reakcje alergiczne (skóra, stawy) niedobór kwasu foliowego powikłania hematologiczne (niedokrwistość hemolityczna, granulocytopenia) uszkodzenie komórki wątrobowej zaburzenia spermatogenezy

Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego Sulfasalazyna suplementacja kwasu foliowego przez pierwsze 3 miesiące terapii co 1 miesiąc kontrola obrazu krwi i czynności wątroby

Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego Sulfasalazyna Przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek nadwrażliwość na sulfonamidy granulocytopenia ciężka niewydolność wątroby i nerek

Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego Mesalazyna (monomer kwasu 5-aminosalicylowego) 80 % kwasu 5-aminosalicylowego uwalnia się w jelicie cienkim zastosowanie w procesie chorobowym zajmującym jelito cienkie i proksymalny odcinek jelita grubego wchłania się w przewodzie pokarmowym w 10 – 20 %

Pochodne kwasu 5-aminosalicylowego Olsalazyna (dimer kwasu 5-aminosalicylowego) 99 % kwasu 5-aminosalicylowego uwalnia się w jelicie grubym zastosowanie w procesie chorobowym zajmującym jelito grube wchłania się w przewodzie pokarmowym w < 1 % Działania niepożądane olsalazyny występują rzadko

Zastosowanie pochodnych 5-ASA Farmakoterapia nieswoistych chorób zapalnych: wrzodziejące zapalenie jelita grubego choroba Leśniowskiego – Crohna nieokreślone zapalenie okrężnicy 2. choroby reumatologiczne (sulfasalazyna)