Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Perspektywy leków biologicznych w reumatologii Włodzimierz Maśliński Instytut Reumatologii Warszawa.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Perspektywy leków biologicznych w reumatologii Włodzimierz Maśliński Instytut Reumatologii Warszawa."— Zapis prezentacji:

1 Perspektywy leków biologicznych w reumatologii Włodzimierz Maśliński Instytut Reumatologii Warszawa

2 Leki biologiczne Przeciwciała lub fragmenty receptorów z wysoką selektywnością rozpoznające białka docelowe i blokujące ich funkcje Zaprojektowane i syntezowane tak, żeby interferowały w jednym, kluczowym procesie biologicznym wybranym na podstawie wiedzy o patogenezie danej choroby Niektóre z nich, po rozpoznaniu antygenów powierzchniowych komórek mogą doprowadzać do ich lizy poprzez mechanizmy: - cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC), - cytotoksyczności zależnej od komplementu (CDC), - indukcji apoptozy Wpowadzone do leczenia RZS na początku lat 90-tych Pierwsze leki: blokery TNF-a i IL-1b

3 Błona maziowa w RZS Płyn stawowy RZS chrząstka Zdrowy staw RZS Synowiocyty makrofagalne Synowiocyty fibroblastyczne Aktywowane: synowiocyty makrofagalne synowiocyty fibroblastyczne, makrofagi, limfocyty T, limfocyty B, komórki NK, komórki tuczne, angiogeneza Aktywowane: Granulocyty, limfocyty T, limfocyty B, makrofagi komórki NK, płytki krwi Zdegradowana: chrząstka kość Zdrowa błona maziowa Spoczynkowe:

4 Zaburzenia indukcji i wygaszania odpowiedzi zapalnej i immunologicznej (kontrolowane przez cytokiny)

5 TNF indukuje produkcję innych cytokin Brennan et al. Lancet 1989 Hodowane skrawki błony maziowej izolowanej od pacjentów z RZS spontanicznie wydzielają cytokiny prozapalne: TNF, IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF …. Przeciwciała neutralizujące TNF blokują produkcję IL-1, GM-CSF, IL-6, IL-8, przez komórki izolowane z błony maziowej pacjentów z rzs. Przeciwciała neutralizujące IL-1 hamują produkcję IL-6 i IL-8, ale nie TNF

6 Kaskada cytokin w rzs* Przeciw- zapalne IL-4, IL-10, IL-1ra, TGF-b, sIL-1R, sTNF-R,... Pro-zapalne IL-6, IL-8, IL-15, IL-17, IL-18, IL-21, GM-CSF,... Czynnik indukujący (w rzs IL-15?) TNF * adapted from Feldmann M, Brennan F.M, Maini R.N. Cell 1996, 85, IL-1

7 Etanercept (Enbrel ® ) Infliximab (Remicade ® ) Rekombinowane białko fuzyjne receptor/fragment Fc IgG1 Przeciwciało monoklonalne Adalimumab (Humira ® ) = mysie= ludzkie Trzy różne sposoby hamowania TNF: białka fuzyjne, przeciwciała, PEGylowany fragment Fab IgG1 Fc IgG1 Fc Fab Receptor PEGylowny Fab fragment, brak Fc 40 kDa PEG (2x20 kDa) Certolizumab pegol (Cimzia) PEG GPSRC INF

8 Neutralizacja TNF nie zawsze jest skuteczna: U około 40-50% pacjentów nie obserwuje się poprawy klinicznej Są prowadzone intensywne badania w kierunku wczesnej identyfikacji tej grupy pacjentów Hipoteza: Efektywność leczenia anty-TNF zależna od różnych form rzs.

9 Patogeneza RZS 2009 – cytokiny jako cele terapeutyczne Brennan and McInnes

10 MRA (Tocilizumab) – anti-IL-6 receptor antibody MRA antibody binds to IL-6R alpha and indirectly prevents IL-6 signaling IL-6R gp130 sIL-6R signaling IL-6 Active complex IL-6 IL-6R gp130 sIL-6R No signaling IL-6 No complex formation IL-6

11 Skuteczność terapii biologicznych w leczeniu RZS Smolen et al. Lancet 2007, 370, 1861 IFX ADA ETA RTX ABA TOC

12 Rola limfocytów B w immunopatogenezie RZS Wydzielanie cytokin prozapalnych Prezentacja antygenu Aktywacja limfocytów T Produkcja autoprzeciwciał i autoaktywacja Krytyczna rola w tworzeniu struktur limfoidalnych w synowium (Dörner & Burmester, 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek, 2001; Shaw et al, 2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges, 1986, Weyand 2005) Uszkodzenie chrząstki IL-6 B cell T cell Makrofag Dendritic cell IL-10 TNF- IL-10 RF Aktywacja dopełniacza Zapalenie maziówki Uszkodzenie komórek TNF- B cell IL-6 B cell Plazmocyt RF CCP IL-1

13 Rytuksymab: mechanizmy działania całkowicie usuwające limfocyty B z krążenia Zapoczątkowuje zależną od dopełniacza lizę limfocytów B Aktywuje cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) Indukuje apoptozę CD20 Rituximab ((Clynes et al, 2000; Reff et al, 1994) Limfocyt B Makrofag Liza limfocytów B Limfocyt B Apoptoza Kaskada dopełniacza

14 Odpowiedzi ACR w 24 tygodniu p=0.025 p=0.059 p=0.001 p=0.005 p=0.003 p=0.005 p=0.048 Edwards et al. NEJM 2004; 350:

15 Rola IL-21 w aktywacji limfocytów B IL-21 Limfocyt B Aktywacja ekspresji genów w komórkach plazmatycznych Aktywacja ko-stymulacji Proliferacja Zmiana klas produkowanych Przeciwciał Przeżycie/apoptoza Blokowanie IL-21 lub genu dla IL-21 efektywnie hamuje rozwój CIA i tocznia w modelach zwierzęcych. Rozpoczęte badania kliniczne.

16 Patogeneza RZS 2009 – cytokiny jako cele terapeutyczne Brennan and McInnes

17 Rola cytokin w różnicowaniu limfocytów T pomocniczych choroby z autoimmunizacji 1. Mangan PR i wsp. Nature 2006; 441:231– Bettelli E i wsp. Nature 2006; 441:235–238. IFNγ IL-12 IL-4 TGFβ IL-6 TH0TH0TH2TH2T reg T H 17TH1TH1 Ludzkie: IL-1b, IL-15,IL-21, IL-23

18 Limfocyty Th17 w chorobach autoimmunizacyjnych IL-17 indukuje IL-1, IL-6, TNF-a, iNOS, MMPs, chemokiny (IL-8). Aktywuje neutrofile poprzez indukcję G-CSF i receptorów G-CSF. Stymuluje produkcję PGE2. Synergistyczne efekty z IL-1 i TNFa. Stymuluje osteoklastogenezę - RANKL Zahamowanie CIA u myszy bez IL-17. Nadekspresja IL-17 – ostre zapalenie stawów, degradacja chrząstki Kliniczne próby blokowania IL-17 u pacjentów z RZS (Faza I/II) – obiecujące wyniki

19 Cytokiny należące do nadrodziny IL-12 IL-12 IL-23IL-27IL-35 IL-12Ra1 IL-12R2IL-12Ra1 IL-23Runknown p40 p35 p40p19 EBI3 p35 Th1 Th17 T reg p28 Destrukcja stawu + + Gabay and McInnes, AR&T 2009

20 Wnioski Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem leków biologicznych ukierunkowanych na: blokowanie funcji cytokin prozapalnych: TNFa, IL-1, IL-6 Blokowanie ko-stymulacji (CTLA4) Eliminację limfocytów B wykazują efektywność w ograniczaniu objawów klinicznych oraz powodują normalizację większości parametrów laboratoryjnych u chorych na RZS Hamują oceniany radiologicznie proces degradacji stawów Skuteczność nie jest jednakowa u wszystkich pacjentów i niezależnie od zastosowanych leków jest zbliżona. Niepowodzenie zastosowania jednego rodzaju leku nie wyklucza skuteczności działania innego leku nawet z tej samej klasy Zidentyfikowano szereg nowych celów terapeutycznych, w których zastosowanie leków biologicznych wykazywało efektywność leczenia na modelach zwierzęcych. Leki te są obecnie sprawdzane w badaniach klinicznych. Wydaje się, że w najbliższej przyszłości, leki biologiczne będą stanowiły istotną część terapii chorób reumatycznych

21

22 Wnioski Hetrogenność RZS – u różnych chorych i/lub na kolejnych etapach rozwoju choroby przeważają różne mechanizmy: –Cytokiny prozapalne –Aktywowane limfocyty B –Aktywowane limfocyty T –Zmienione synowiocyty Radiologiczna analiza postępu destrukcji stawów wskazuje, że we wczesnych etapach rozwoju RZS – u większości chorych przeważa zależność od TNF (P. Emery 2009, E. Keystone). Pacjenci rekrutowani do badań klinicznych nie odzwierciedlają codziennej praktyki – w której terapię biologiczną stosuje się wcześniej Ciągle brak parametrów identyfikujących chorych u których można byłoby zastosować zindywidualizowaną terapię. Dalsze badania patogenezy powinny zidentyfikować nowe cele terapeutyczne

23 Patogeneza RZS – różne mechanizmy i cele terapii biologicznych RANKL Denosumab (anti RANKL Ab)

24 Patogeneza RZS – udział komórek regulatorowych Mauri et al AR&T

25 Patogeneza RZS – udział komórek regulatorowych Mauri et al AR&T

26 Patogeneza RZS rola palenia tytoniu Baka et al.. AR&T 2009


Pobierz ppt "Perspektywy leków biologicznych w reumatologii Włodzimierz Maśliński Instytut Reumatologii Warszawa."

Podobne prezentacje


Reklamy Google