Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Leki hipolipemizujące... 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 30 25 20 15 10 5 0 Północna Europa USA Południowa Europa Południowa Europa – region.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Leki hipolipemizujące... 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 30 25 20 15 10 5 0 Północna Europa USA Południowa Europa Południowa Europa – region."— Zapis prezentacji:

1

2 Leki hipolipemizujące...

3 Północna Europa USA Południowa Europa Południowa Europa – region śródziemnomorski Syberia Japonia cholesterol całkowity (mg/dl) Śmiertelność wieńcowa (%) 25 lat Verschuren WM et al. JAMA 1995,274,131

4 Normy lipidogramu... Cholesterol całkowity< 190 mg/dl (<200) LDL-cholesterol< 130 mg/dl (<160) HDL-cholesterol dla kobiet> 50 mg/dl dla mężczyzn> 40 mg/dl Triglicerydy< 150 mg/dl

5 Zalecenia ATP III Update – 2004 Docelowe wartości LDL-cholesterolu Wartości, przy których rozpoczynać należy farmakoterapię Ryzyko B. wysokie ryzyko Wysokie ryzyko Umiarkowanie wysokie Umiarkowane ryzyko Niskie ryzyko Docelowe < 70 mg/dl < 100 mg/dl < 130 mg/dl <160 mg/dl Rozpocznij  100 mg/dl  130 mg/dl  160 mg/dl Rozważ rozpoczęcie < 100 mg/dl  100 mg/dl  130 ( ) mg/dl  160 mg/dl  190 ( ) mg/dl Circulation, 2004

6 Rozpowszechnienie hipercholesterolemii w Polsce w 2002 roku Badanie NATPOL – Zdrojewski i wsp., 2002

7 Nadciśnienie tętnicze w Polsce w roku 2002 Badanie NATPOL – Zdrojewski i wsp., 2002

8 Potrzeby w zakresie prewencji pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych w Polsce osób w wieku lat (podgrupa badania NATPOL PLUS) Ocena ryzyka wg skali SCORE u 48% podwyższone ryzyko sercowo-naczyniowe 7,6 mln osób (m-6,1mln, k-1,5 mln) w wieku lat Bandosz P. i wsp KobietyMężczyźniRazem wymagana interwencja%mln% % leczenie NT niefarmakologiczne 10,50,82,50,26,51,0 leczenie NT farmakologiczne5,50,419,51,512,52,0 leczenie hipercholesterolemii niefarmakologiczne 574,6120,934,55,5 leczenie hipercholesterolemii farmakologiczne 8,50,7574,532,55,2 interwencja antytytoniowa352,8473,7416,5 redukcja wagi ciała50,54,1655,157,59,2

9 ŻYWICE WIĄŻĄCE KWASY ŻÓŁCIOWE POCHODNE KWASU FIBRYNOWEGO (FIBRATY) KWAS NIKOTYNOWY PROBUKOL STATYNY (WASTATYNY, inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A)

10 Cholesterol całkowity LDLHDLTGTWARDY PUNKT KOŃCOWY STATYNY FIBRATY Wpływ na ryzyko !!! ???

11 1987 – rok przełomu: rejestracja pierwszej statyny w USA pierwsze wytyczne leczenia oficjalne uznanie powiązania ryzyka choroby wieńcowej i stężenia cholesterolu oficjalne uznanie powiązania ryzyka choroby wieńcowej i stężenia cholesterolu

12 Statyny – leki nie tylko hipolipemizujące...

13 Jednym z największych osiągnięć kardiologii ostatnich 25 lat jest zastosowanie statyn... E.Braunwald, 1999

14 Statyny – jak działają ? HMG-CoA Kwas mewalonowy Pirofosforan izopentenylu FarnezylopirofosforanGeranylogenarylopirofosforan Białka geranylogeranylowane Farnezyl cholesterol ubichinony Białka farnezylowane dolichole Inhibitory reduktazy HMG-CoA

15 Statyny - klasyfikacja STATYNY: NATURALNE (lowastatyna, prawastatyna, simwastatyna) SYNTETYCZNE (atorwastatyna, ceriwastatyna, fluwastatyna, rosuwastatyna, itawastatyna) STATYNY: LIPOFILNE (atorwastatyna, ceriwastatyna, lowastatyna, simwastatyna) HYDROFILNE (fluwastatyna, prawastatyna)

16 ATORWASTATYNA Stosowana jako lek prekursorowy – NIE wchłanianie z przewodu pokarmowego: 80% biodostępność: 12% wpływ pokarmu na biodostępność: zmniejszenie zalecana pora dawkowania: rano wiązanie z białkami osocza: 98% wychwyt wątrobowy (% wchłoniętej dawki): bardzo nasilony wydalanie nerkowe: <2% aktywne metabolity: tak T max: 1-3 h okres półtrwania leku: 14 h (akt. metabolity h) lipofilna; dawkowanie: mg / dobę

17 FLUWASTATYNA Stosowana jako lek prekursorowy – NIE wchłanianie z przewodu pokarmowego: 98% biodostępność: 24% wpływ pokarmu na biodostępność: zmniejszenie zalecana pora dawkowania: bez znaczenia wiązanie z białkami osocza: 98% wychwyt wątrobowy (% wchłoniętej dawki): > 70% wydalanie nerkowe: 6% aktywne metabolity: nie T max: 1 h okres półtrwania leku: 1-2 h hydrofilna dawkowanie: mg / dobę

18 LOWASTATYNA Stosowana jako lek prekursorowy – TAK wchłanianie z przewodu pokarmowego: 30% biodostępność: 5% wpływ pokarmu na biodostępność: zwiększenie zalecana pora dawkowania: wieczór wiązanie z białkami osocza: 95% wychwyt wątrobowy (% wchłoniętej dawki): > 70% wydalanie nerkowe: 10% aktywne metabolity: tak T max: 2 h okres półtrwania leku: 2-3 h lipofilna; dawkowanie: mg / dobę

19 PRAWASTATYNA Stosowana jako lek prekursorowy – NIE wchłanianie z przewodu pokarmowego: 34% biodostępność: 17% wpływ pokarmu na biodostępność: zmniejszenie zalecana pora dawkowania: wieczór wiązanie z białkami osocza: 50% wychwyt wątrobowy (% wchłoniętej dawki): 45% wydalanie nerkowe: 50% aktywne metabolity: tak T max: 1-1,5 h okres półtrwania leku: 1-3 h hydrofilnadawkowanie: mg / dobę

20 SIMWASTATYNA Stosowana jako lek prekursorowy – TAK wchłanianie z przewodu pokarmowego: 60-85% biodostępność: 5% wpływ pokarmu na biodostępność: bez zmian zalecana pora dawkowania: wieczór wiązanie z białkami osocza: 95% wychwyt wątrobowy (% wchłoniętej dawki): >80% wydalanie nerkowe: 13% aktywne metabolity: tak T max: 4 h okres półtrwania leku: 2-3 h lipofilna; dawkowanie: mg / dobę

21 Preparaty w Polsce ATORWASTATYNA (Sortis 10, 20, 40, Atoris, Tulip) FLUWASTATYNA (Lescol 20, 40, Lescol XL 80) LOWASTATYNA (Mevacor 20; Anlostin 20; Liprox 20; Lovastin 20; Lovasterol 10, 20, 40; Lovastinum 20) PRAWASTATYNA (Lipostat 10, 20) SIMWASTATYNA (Zocor 10, 20, 40, 80; Cardin 5, 10, 20, 40; Simgal 10, 20, 40; Simredin 10, 20, 40; Vasilip 10, 20; Simvachol 10, 20, 40; Simvasterol, Simvahexal) wycofana: CERIWASTATYNA (Lipobay 0,1; 0,2; 0,3, 0,4)

22 REGUŁA ROBERTSA – reguła „5” (CH) oraz reguła „7” (LDL) ATORSIMWALOWAPRAWAFLUWACHOLLDLTG -10 mg20 mg 40 mg- 22%- 27%-10 /15% 10 mg20 mg40 mg 80 mg- 27%- 34% % 20 mg40 mg80 mg80 mg XL - 32%- 41%- 15/25 % 40 mg80 mg- 37%- 48%- 20/30 % 80 mg %- 55%- 25/35 %

23 Działania niepożądane Toksyczny wpływ na wątrobę ? AspAT, ALAT – dawka Toksyczny wpływ na mięśnie ? Potencjalny wpływ na stężenie hormonów steroidowych ????? Potencjalna neurotoksyczność ????? Potencjalne działanie niepożądane w zakresie narządu wzroku ??? Zmętnienie soczewki Kancerogeneza i mutageneza ?????

24 Czy statyny różnią się profilem bezpieczeństwa ? Dane FDA... FDA Adverse Event Reporting System – dane do 2001 roku CERIWAPRAWASIMWA Rabdomioliza88,7 RPM <4 Zapalenie mięśni 11,5 RPM <2 Bóle mięśniowe 46,3 RPM <8

25 Czy statyny są bezpieczne ? Filipiak KJ, Opolski G. Terapia i Leki 2001; 5: 38 CERIWASTATYNA 52 zgony na 6 mln leczonych osób 0,87 zdarzenia na osób Statyny bezpieczniejsze (SIMWA, PRAWA) 22 razy mniejsze ryzyko rabdomiolizy 0,039 zdarzenia na osób 3,9 zdarzenia na osób

26 Blaszka miażdżycowa rdzeń lipidowy upośledzona hemostaza  NO  syntazy NO adhezyny chemotaksja komórki piankowate aktywowane SMC komórki zapalne degradacja macierzy dysfunkcja śródbłonka ryzyko zakrzepu pęknięcie blaszki

27

28

29 –Limfocyty T –Komórki piankowate (tissue factor + ) –Aktywowane SMC (HLA-DR + ) –SMC czapeczka światło Rdzeń lipidowy Blaszka stabilna media światło Rdzeń lipidowy Blaszka niestabilna Libby. Circulation 1995;91: Niestabilna blaszka miażdżycowa

30 Akumulacja lipidów (dekady) Proces zapalny (lata ?) Osłabienie pokrywy blaszki degradacja macierzy aktywacja komórek zapalnych pęknięcie blaszki

31

32

33

34

35

36

37 lipidy + proces zapalny SMC + synteza macierzy destabilizacja stabilizacja RDZEŃ LIPIDOWY KOLAGEN

38 Metody farmakologicznej stabilizacji blaszki - statyny - inhibitory ACE - beta-adrenolityki - antyoksydanty - antybiotyki makrolidowe - inhibitory metaloproteinaz, tetracykliny Farmakologiczna stabilizacja blaszko miażdżycowej... Rabbani R., Topol E.J., Cardiovasc Res 1999, 41, 402

39 Rosenson et al. JAMA 1998;279: Płytki krwi Właściwości prozakrzepowych (PAI-1) zapalenie (hs-CRP) ( ) komórki mięśniówki gładkiej LDL-C HDL-C TG Lepkość osocza funkcja śródbłonka kolagen makrofagi metaloproteinazy Jak statyny zmniejszają ryzyko ACS? = istotny wpływ ( ) = wpływ mniej istotny

40 Jak statyny stabilizują blaszkę miażdżycową?  wzmocnienie aktywności ecNOS poprzez wpływ na mRNA ecNOS  zmniejszenie ilości lipidów w strukturze blaszki  przyspieszenie przemian estrów cholesterolu do kryształów cholesterolu w zrębie blaszki  procentowe zwiększenie ilości kolagenu w blaszce, wzrost jego syntezy  zmniejszenie stężenia metaloproteinaz - MMP  wpływ na czynniki adhezji śródbłonkowej A C E-inihibitory, statyny hipolipemizujące w prewencji wtórnej zawału serca...

41 Foam Cells Fatty Streak Intermediate Lesion Atheroma Fibrous Plaque Complicated Lesion/Rupture Dysfunkcja śródbłonka 1-2 dekada3. dekadaOd 4. dekady Wzrost poprzez akumulację lipidów SMC / kolagen - zaburzenia Incydenty zakrzepowe Stary HC et al. Circulation 1995;92: Rozwój blaszki miażdżycowej

42 Statyny a metaloproteinazy Przewlekła terapia statyną stabilizuje blaszkę miażdżycową poprzez obniżanie produkcji MMP-2 przez SMC, obniżenie krążącej IL-6 i MMP-2 Uzui H et al. JACC 2001; 37A: P

43 Nowy silny czynnik proagregacyjny

44 Jaki jest ochronny mechanizm działania HDL ?

45 Statyny w chorobie wieńcowej  stabilizacja blaszki miażdżycowej  ograniczenie powstawania zakrzepu  działanie p-zapalne  poprawa funkcji śródbłonka  hamowanie proliferacji i migracji komórek mięśni gładkich naczyń

46 Rosnący rynek statyn... Sprzedaż leków hipolipemizujących na świecie - udział w rynku

47 Statyny – na co jeszcze NIE działają ? HMG-CoA Kwas mewalonowy Pirofosforan izopentenylu FarnezylopirofosforanGeranylogenarylopirofosforan Białka geranylogeranylowane Farnezyl cholesterol ubichinony Białka farnezylowane dolichole Inhibitory reduktazy HMG-CoA

48 Filipiak KJ, Niewada M, Pol Przegl Kardiol 2000; 2: 68 Stabilizacja blaszki miażdżycowej Zapobieganie odrzuceniom przeszczepów ? Prewencja choroby Alzheimera ? Leki hipolipemizującePoprawa funkcji śródbłonka Leki antyproliferacyjne w chorobach rozrostowych ? Leczenie osteoporozy ? Poprawa profilu fibrynolitycznego Zapobieganie kłębkowym uszkodzeniom nerek

49 Statyny – leki przeciwnowotworowe ? Informacja , Chicago ASCO American Society of Clinical Oncology letnie przyjmowanie SIMWASTATYNY w grupie > osób … Retrospektywne badanie holenderskie prowadzi do istotnego statystycznie zmniejszenia ryzyka choroby nowotworowej … Bardzo istotne zmniejszenie ryzyka raka prostaty i raka nerek … Efekt podobny do ASA – ryzyko nowotworu j. grubego

50 Statyny –

51 Statyny – leki kanceroprewencyjne Analiza retrospektywna: 3968 pacjentów (1953 osoby z rakiem jelita grubego i 2015 osób grupy kontrolnej) Stosowanie statyn przez minimum 5 lat Ryzyko raka 0.53 ( ) Przy korekcji wyniku o: Wiek, płeć, rasę, stadium kliniczne nowotworu, stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, ASA, wysiłek fizyczny, dietę, wywiad hipercholesterolemii, wywiad rodzinny raka jelita grubego,

52 Statyny – przeciwzapalne … Kolejne dane o silnym, przeciwzapalnym działaniu statyn II European Influenza Conference, Malta, Analiza holenderskiej bazy lekarzy rodzinnych pacjentów – dane z historii chorób – epidemii grypy z lat ; Pacjenci mający co najmniej 2 adnotacje o przepisaniu statyn w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed grypą: - rzadziej zapadają na zapalenie płuc - rzadziej doświadczają innych powikłań grypy Zjawiska takiego nie obserwowano poza sezonem grypowym ! Może nowy środek stosowany profilaktycznie w trakcie grypy ? Sciene-on-line,

53 HPS: zmiany stężeń osoczowej kreatyniny (µmol/l ± se) od początku badania do 4 lat P<0,0001

54 Nowe zalecenia ATP III Update – lipiec 2004 Docelowe wartości LDL-cholesterolu Wartości, przy których rozpoczynać należy farmakoterapię Wysokie ryzyko (bardzo wysokie ryzyko) Umiarkowanie wysokie Umiarkowane ryzyko Niskie ryzyko Docelowe < 100 mg/dl < 70 mg/dl < 130 mg/dl <160 mg/dl Rozpocznij  100 mg/dl  130 mg/dl  160 mg/dl Rozważ rozpoczęcie  100 mg/dl (< 100 mg/dl)  130 mg/dl ( mg/dl)  160 mg/dl  190 mg/dl ( mg/dl) Circulation July 13, 2004 Wysokie ryzyko – 10-letnie ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego > 20% (bardzo wysokie ryzyko): udokumentowana choroba sercowo-naczyniowa + inne czynniki (cukrzyca) lub istotne, nadal źle kontrolowane czynniki ryzyka (np. palenie papierosów) lub zespół metaboliczny lub po ostrym zespole wieńcowym Umiarkowanie wysokie ryzyko 10-20% w ciągu 10 lat; > 2 czynników ryzyka Umiarkowane ryzyko ryzyko <10% w ciągu 10 lat

55 Nowe zalecenia ATP III Update – lipiec 2004 Docelowe wartości LDL-cholesterolu <70 mg/dl U kogo ? = Kogo uznać za osoby „bardzo wysokiego ryzyka” ? Opcjonalny cel leczenia obecność choroby sercowo-naczyniowej z mnogimi czynnikami ryzyka (zwłaszcza z cukrzycą) obecność choroby sercowo-naczyniowej z poważnymi i nadal źle kontrolowanymi czynnikami ryzyka (chory nadal palący papierosy) osoby z zespołem metabolicznym osoby po ostrych zespołach wieńcowych

56

57

58 EWOLUCJA

59 Wnioski 1. w niedługim czasie będziemy świadkami kolejnej zmiany docelowych stężeń cholesterolu 2. co raz więcej osób będzie wymagać leczenia statynami – wzrastać będzie zarówno ilość, jak i częstość działań niepożądanych statyn 3. co raz więcej osób będzie stosować statyny bez konsultacji z lekarzem … 12 maja 2004 roku – W.Brytania – dopuszcza sprzedaż bez recepty - 10 mg tabletki simwastatyny

60 Źródła cholesterolu: synteza i absorpcja Wydalane z kałem (~700 mg/day) Cholesterol z żółcią (~1000 mg/d) Absorpcja (~700 mg/d) wątroba synteza* (~800 mg/d) jelito Cholesterol w diecie (~300–700 mg/d)

61 Źródła cholesterolu: synteza i absorpcja Wydalane z kałem (~700 mg/day) Cholesterol z żółcią (~1000 mg/d) Absorpcja (~700 mg/d) wątroba synteza* (~800 mg/d) jelito Cholesterol w diecie (~300–700 mg/d) Dieta niskocholesterolowa

62 Źródła cholesterolu: synteza i absorpcja Wydalane z kałem (~700 mg/day) Cholesterol z żółcią (~1000 mg/d) Absorpcja (~700 mg/d) wątroba synteza* (~800 mg/d) jelito Cholesterol w diecie (~300–700 mg/d) Dieta nisko- cholesterolowa statyny

63 Źródła cholesterolu: synteza i absorpcja Wydalane z kałem (~700 mg/day) Cholesterol z żółcią (~1000 mg/d) Absorpcja (~700 mg/d) wątroba synteza* (~800 mg/d) jelito Cholesterol w diecie (~300–700 mg/d) Dieta nisko- cholesterolowa statyny ezetimib

64 Ezetimib = inhibitor absorpcji cholesterolu w jelitach ezetimib (Ezetrol) Adapted from Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10. OH O F N F

65 Skuteczność ezetimibu Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; data from Registration File, MSP. LDL-C Średnia % zmiana w w porównaniu z poziomem wyjściowym po 12 tygodniach –20 –15 –10 –5– –18 +1 Triglicerydy* –8 0 HDL-C – Placebo (n=431) Ezetimib 10 mg (n=1288)

66 Skuteczność ezetimibu w połączeniu ze statynami Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E Leczenie trójfazowe Leczenie jednofazowe simwastatyna 10 mg + Ezetimibe 10 mg mg 40 mg 80 mg % zmniejszenie wyjściowego LDL-cholesterolu

67 Porównanie skuteczności ezetimibu + simwastatyny z simwastatyną Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: –46 –45 –27* –37* –38* Średnie % zmiana LDL-Cholesterolu po 12 tygodniach 10 mg Ezetimib 10 mg + simwastatyna 10 mg 80 mg40 mg20 mg Simwastatyna –50 –40 –30 –20 –10 0 –60

68 Porównanie skuteczności ezetimibu + atorwastatyny w porównaniu z atorwastatyną Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: mg Ezetimib 10 mg + atorwastatyna 10 mg 80 mg40 mg20 mg Atorwastatyna –50 –40 –30 –20 –10 0 –60 – 54 – 45* – 42* – 37* – 53 Średnie % zmiany w LDL-Choletsterolu po 12 tygodniach

69 Mean % change at 12 weeks –50 –40 –30 –20 –10 0 –60 atorwastatyna 80 mg (n=62) –54 ezetimib 10 mg + atorwa 10 mg (n=65) –53 simwa 80 mg (n=66) –45 Ezetimib 10 mg + simwa 10 mg (n=67) –46 Duże dawki statyn czy ezetimib ? Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:

70 Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: ; Melani L et al Eur Heart J 2003;24: ; Kerzner B et al Am J Cardiol 2003;91: Terapia skojarzona (ezetimib + statyna) a stężenie triglicerydów % zmiana w TG po 12 tyg. –35 –30 –25 –20 –10 0 –40 Ezetimib + atorwa (n=255) Atorwa (n=248) Ezetimib + simwa (n=274) Simwa (n=263) Ezetimib + lowa (n=192) Lowa (n=220) Ezetimib + prawa (n=204) Prawa (n=205) –33* –25* –24 –17 –22 –11 –18 –8–8 8%** 7%** 11%** 10%** –15 –5–5

71 Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: ; Melani L et al Eur Heart J 2003;24: ; Kerzner B et al Am J Cardiol 2003;91: Terapia skojarzona (ezetimib + statyna) a stężenie HDL-cholesterolu Ezetimib + atorwa (n=255) Atorwa (n=248) Ezetimib + simwa (n=274) Simwa (n=263) Ezetimib + lowa (n=192) Lowa (n=220) Ezetimib + prawa (n=204) Prawa (n=205) Średnie % zmiany po 12 tygodniach terapii %* 2%** 5%* 1%

72 Statyna + placebo 18.9% Statyna + ezetimib 71.5%** Odsetek osób osiągających cel terapeutyczny (zadawalający profil lipidowy) ** p<0.001 Gagné C et al Am J Cardiol 2002;90:

73 Terapia skojarzona statyna + fibraty (polepszenie wpływu na HDL/ triglicerydy) statyna + ezetimib (Ezetrol) (polepszenie kontroli cholesterolu i LDL) statyna + niacyna o spowolnionym uwalnianiu (polepszenie wpływu na HDL/triglicerydy)


Pobierz ppt "Leki hipolipemizujące... 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 30 25 20 15 10 5 0 Północna Europa USA Południowa Europa Południowa Europa – region."

Podobne prezentacje


Reklamy Google