Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Krystyna Zawilska Pacjent z hemofilią powikłaną inhibitorem Poznań, 16 kwietnia 2011 r. Wielospecjalistyczny Szpital Miejski im. Józefa Strusia; Uniwersytet.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Krystyna Zawilska Pacjent z hemofilią powikłaną inhibitorem Poznań, 16 kwietnia 2011 r. Wielospecjalistyczny Szpital Miejski im. Józefa Strusia; Uniwersytet."— Zapis prezentacji:

1 Krystyna Zawilska Pacjent z hemofilią powikłaną inhibitorem Poznań, 16 kwietnia 2011 r. Wielospecjalistyczny Szpital Miejski im. Józefa Strusia; Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

2 Co to jest inhibitor czynnika krzepnięcia ? Mianem inhibitora lub krążącego antykoagulantu czynnika VIII lub czynnika IX określa się alloprzeciwciała, pojawiające się u części chorych na hemofilię A lub B w odpowiedzi na podawany dożylnie koncentrat cz. VIII lub cz. IX Inhibitor cz.VIII/cz. IX u chorego na klasyczną (wrodzoną) hemofilię nie jest powikłaniem samej choroby, lecz jej leczenia

3 Inhibitor u chorych na hemofilie Inhibitory cz. VIII i cz. IX stanowią jedno z najpoważniejszych powikłań hemofilii. W ich obecności krwawienia na ogół nie poddają się leczeniu substytucyjnemu z zastosowaniem koncentratów niedoborowego czynnika krzepnięcia krwi Najczęściej leczenie krwawień w tej grupie chorych opiera się na stosowaniu koncentratów czynników krzepnięcia omijających inhibitor, których koszt wielokrotnie przewyższa cenę koncentratów czynników VIII i IX, a skuteczność w leczeniu krwawień jest mniejsza niż u pacjentów z hemofilią bez inhibitora

4 Inhibitor u chorych na hemofilie u 30% chorych z ciężką hemofilię A (VIII:C <1% normy), u 0,9-7% pacjentów z umiarkowaną i łagodną hemofilią A 76% w wieku < 10 lat - najczęściej w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji na czynnik VIII; drugi szczyt w wieku >50 lat u 1,5 - 3 % chorych na hemofilię B Inhibitor wiąże się z czynnikiem krzepnięcia i hamuje jego aktywność

5 Inhibitor w łagodnej hemofilii (0,9-7% pacjentów) W przypadku wystąpienia inhibitora zaczynają się pojawiać samoistne wylewy krwi, których w łagodnej hemofilii zazwyczaj się nie obserwuje Aktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia w osoczu chorego zazwyczaj zmniejsza się do wartości <1% normy

6 Czynniki wpływające na tworzenie się inhibitora u chorych na hemofilię A Czynniki genetyczne – rodzaj mutacji (duże delecje, mutacje nonsensowne, inwersja i translokacja intronów 1-22) Odpowiedź immunologiczna (procesy zapalne, zabiegi operacyjne, reakcja na ciężkie krwawienia, szczepienia) Rodzaj i sposób stosowania koncentratu czynnika krzepnięcia

7 Kiedy wykonywać badania w kierunku inhibitora Po każdych 10 dniach ekspozycji na cz. VIII/cz. IX lub co 3 miesiące (zależnie co nastąpi wcześniej) aż do osiągnięcia 50 dni ekspozycji na niedoborowy czynnik krzepnięcia Między 50. a 150. dniem ekspozycji - co 3 miesiące, a następnie co 6-12 miesięcy Przed każdą procedurą inwazyjną i zabiegiem chirurgicznym W przypadku nieskuteczności leczenia substytucyjnego z zastosowaniem standardowych dawek niedoborowego czynnika krzepnięcia W łagodnej hemofilii - po każdym intensywnym leczeniu substytucyjnym

8 Diagnostyka hemofilii A powikłanej inhibitorem Przedłużenie APTT z brakiem korekcji osoczem kontrolnym Aktywność czynnika VIII 0 -1% (n. 70 – 150%) Miano inhibitora czynnika VIII w jednostkach Bethesda (w modyfikacji Nijmegen) 1 j. Bethesda – miano przeciwciał inaktywujące 50% aktywności czynnika VIII w mieszaninie równych ilości osocza badanego i kontrolnego po 2 godz. inkubacji w temp. 37 o

9 Klasyfikacja inhibitorów czynnika VIII W zależności od czasu utrzymywania się : - przemijające - utrzymujące się W zależności od miana - low responders - miano inhibitora < 5 j. Bethesda - high responders (~50% pacjentów) -miano inhibitora > 5 j. Bethesda)

10 Reakcja anamnestyczna U pacjentów silnie odpowiadających na antygen, którym przez ponad 6-12 miesięcy nie wstrzykiwano niedoborowego czynnika krzepnięcia, miano inhibitora może ulec zmniejszeniu lub nawet zaniknąć W ciągu 5-7 dni po ponownej ekspozycji na antygen, miano inhibitora wzrośnie powyżej 5 j.B./ml. Zjawisko to określa się mianem odpowiedzi anamnestycznej.

11 Kliniczne skutki obecności inhibitora czynnika krzepnięcia w hemofilii Częstość krwawień nie wzrasta Krwawienia trudniejsze do opanowania, szczególnie u chorych z wysokim mianem inhibitora - high responders Większa chorobowość i śmiertelność Pogorszenie jakości życia

12 Wrodzona hemofilia powikłana inhibitorem - leczenie Leczenie i profilaktyka krwawień Indukcja tolerancji immunologicznej (ITI)

13 Europejskie Zasady Opieki nad Chorym na Hemofilię Bezpieczne i skuteczne koncentraty czynników krzepnięcia w optymalnych dawkach Chorym na hemofilię należy zapewnić dostęp do bezpiecznych i skutecznych terapii stosowanych w sposób optymalny Leczenie profilaktyczne Osoby z hemofilią powinny mieć dostęp do leczenia profilaktycznego, ponieważ zapobiega ono rozwojowi przewlekłej artropatii lub zmniejsza jej nasilenie. Postępowanie w przypadku obecności inhibitorów Pacjenci muszą mieć zapewniony natychmiastowy dostęp do optymalnych metod leczenia Colvin BT i wsp. Haemophilia 2008;14: 361–374

14 Artropatia hemofilowa z zanikami mięśniowymi Marzenie chłopca chorego na hemofilię Mój najszczęśliwszy dzień

15 Prawidłowy staw kolanowy Staw kolanowy chorego na hemofilię xxxx xxxxx xxxxxx

16 Leczenie krwawień u chorych na wrodzoną hemofilię z inhibitorem Inhibitor o mianie < 5 j. B./ml: koncentrat czynnika VIII 50 – 100 j./kg co 8 – 12 h lub w ciągłym wlewie i.v. Docelowa aktywność czynnika VIII > 30 %

17 Leczenie krwawień u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem – preparaty omijające Inhibitor o mianie > 5 j.B./ml: Aktywowane czynniki rodziny protrombiny (aPCC) FEIBA 50 – 100 j.m./kg i.v. co 8 – 24h (dawka maks. 200 j.m./kg/d) Rekombinowany aktywny czynnik VII (r-VIIa – NovoSeven) µg/kg i.v. co 2 – 4 h; jednorazowa dawka 270 µg/kg i.v. (preferowany u chorych, u których APCC wywołuje odpowiedź anamnestyczną

18 Leczenie krwawień u chorych na hemofilię powikłana inhibitorem Leczenie wspomagające Kwas traneksamowy (Exacyl) 15 mg/kg p.o. lub i.v. co 8 h. Nie stosować: -jednocześnie z aPCC (można stosować miejscowo) -w niewydolności nerek -w krwiomoczu -w zakrzepicy

19 aPCC – FEIBA VH (Baxter AG) Zawiera czynniki rodziny protrombiny : czynnik II, VII, IX i X w postaci częściowo zaktywowanej Zawiera czynniki rodziny protrombiny : czynnik II, VII, IX i X w postaci częściowo zaktywowanej Obecność cz. Xa i VIIa umożliwia ominięcie etapu czynnika VIII i IX, więcej substratów Obecność cz. Xa i VIIa umożliwia ominięcie etapu czynnika VIII i IX, więcej substratów T ½ ~ 4 – 7h T ½ ~ 4 – 7h Zawiera małe ilości czynnika VIII – reakcja anamnestyczna po 4 – 6 dniach u ~30% pacjentów Zawiera małe ilości czynnika VIII – reakcja anamnestyczna po 4 – 6 dniach u ~30% pacjentów

20 NovoSeven ® Mode of Action Eptacog alfa (activated) r.cz.VIIa w dużym stężeniu bezpośrednio aktywuje cz.X na powierzchni zaktywowanych płytek, co inicjuje wybuch trombinowy, niezależnie od cz. VIII i cz. IX. Ten etap jest niezależny od cz. tkankowego Wybuch trombinowy powoduje wytworzenie stabilnego skrzepu r - czynnik VIIa (NovoSeven) Novo Nordisk A/S Mmmm

21 Profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem Pacjenci z inhibitorem o małym mianie, low responders – infuzje czynnika VIII Pacjenci z inhibitorem o małym mianie, low responders – infuzje czynnika VIII 3 x/tydz.; zwykle niezbędne są duże dawki 3 x/tydz.; zwykle niezbędne są duże dawki Pacjenci z inhibitorem o wysokim mianie, high responders – preparaty omijające, głównie aPCC (dłuższy T ½) Pacjenci z inhibitorem o wysokim mianie, high responders – preparaty omijające, głównie aPCC (dłuższy T ½)

22 FEIBA w zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z hemofilią i inhibitorem FEIBA 50 j./kg 3 x/tydz. przez 12 tyg. FEIBA 50 j./kg 3 x/tydz. przez 12 tyg. Jeżeli nie ma redukcji krwawień o >50% zwiększenie dawki do 85 j./kg 3 x/tydz. przez Jeżeli nie ma redukcji krwawień o >50% zwiększenie dawki do 85 j./kg 3 x/tydz. przez 12 tyg. 12 tyg. Przy odpowiedzi suboptymalnej i krwawieniach Przy odpowiedzi suboptymalnej i krwawieniach w dniach bez toczenia 85 j./kg codziennie w dniach bez toczenia 85 j./kg codziennie Kontrola miana inhibitora co 12 tyg. Kontrola miana inhibitora co 12 tyg. IX r. rejestracja do profilaktyki w UK, Szwecji, Finlandii,i Norwegii Perry D i wsp. Haemophilia 2010; 16: 80 – 89.

23 aPCC u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem o wysokim mianie 16 chorych, czas leczenia 6 miesięcy aPCC w średniej dawce 77,8 j./kg 1 x/dobę (44% chorych), 2x/dobę (44% chorych) lub co 2. dzień (12% chorych) Wyniki: zmniejszenie o 78% średniej ilości krwawień (p<0,001) w porównaniu z okresem leczenia na żądanie Lambert T i wsp. Abstr. of XXII Congress of ISTH, 2009, Boston, PP-TH- 593.

24 Badanie Pro-FEIBA u chorych z inhibitorem czynnika VIII Badanie prospektywne z grupą kontrolną Badanie prospektywne z grupą kontrolną 25 chorych na hemofilię z inhibitorem o wysokim mianie, mediana wieku 24,7 lata (2,8 – 67,9); (zrandomizowanych 34 chorych) 25 chorych na hemofilię z inhibitorem o wysokim mianie, mediana wieku 24,7 lata (2,8 – 67,9); (zrandomizowanych 34 chorych) 6 miesięcy profilaktyki – FEIBA 85 j./kg ±15% 6 miesięcy profilaktyki – FEIBA 85 j./kg ±15% 3 x/tydz. 3 x/tydz. 3 mies. wash-out- toczenia na życzenie 3 mies. wash-out- toczenia na życzenie 6 mies. –toczenia na życzenie 85 j./kg ±15% 6 mies. –toczenia na życzenie 85 j./kg ±15% Leissinger CA i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 720

25 Badanie Pro-FEIBA Leissinger CA i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 720 Przed włączeniem profilaktyki n=25 Na życzenieProfilaktyka p Całk. ilość krwawień/ 6 miesięcy Średnia 14,113,15,0<0,0001 Mediana (zakres) 10,0 (3-52)12,0 (1-29)4,5 (0-22) Krwawienia dostawowe średnia 12,610,94,2 <0,0001 Mediana (zakres) 10,0 (0-52)11,0 (0-29)3,0 (0-18)

26 Badanie Pro-FEIBA - bezpieczeństwo Stosowanie preparatem FEIBA w dawce 85 j./kg ±15% 3 x/tydz. w profilaktyce krwawień jest dobrze tolerowane, nie powoduje powikłań zakrzepowych Stosowanie preparatem FEIBA w dawce 85 j./kg ±15% 3 x/tydz. w profilaktyce krwawień jest dobrze tolerowane, nie powoduje powikłań zakrzepowych Reakcja uczuleniowa u 1 pacjenta Reakcja uczuleniowa u 1 pacjenta Leissinger CA i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 720

27 Badanie Pro-FEIBA - wniosek Stosowanie preparatu FEIBA w dawce 85 j./kg ±15% 3 x/tyg. w długotrwałej profilaktyce krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem o wysokim mianie powoduje: 62% obniżenie wszystkich krwawień 62% obniżenie wszystkich krwawień 61% obniżenie wylewów dostawowych 61% obniżenie wylewów dostawowych w porównaniu z leczeniem na życzenie Leissinger CA i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 720

28 Indukcja tolerancji immunologicznej (ITI) w hemofilii powikłanej inhibitorem W latach 70. zaobserwowano, że regularne W latach 70. zaobserwowano, że regularne wstrzyknięcia dużych dawek czynnika VIII mogą wstrzyknięcia dużych dawek czynnika VIII mogą doprowadzić do powstania tolerancji doprowadzić do powstania tolerancji odpornościowej (ang. immune tolerance, IT) odpornościowej (ang. immune tolerance, IT) wobec cz. VIII, stanu równoznacznego wobec cz. VIII, stanu równoznacznego z eliminacją inhibitora z krwiobiegu z eliminacją inhibitora z krwiobiegu

29 Indukcja tolerancji immunologicznej w hemofilii A z inhibitorem Protokół z Bonn Protokół z Bonn Faza 1: cz. VIII j.m./kg co 12 h Faza 1: cz. VIII j.m./kg co 12 h + FEIBA j./kg co 12 h + FEIBA j./kg co 12 h Faza 2 : stopniowe zmniejszanie dawki od momentu znormalizowania czasu półtrwania czynnikaVIII Faza 2 : stopniowe zmniejszanie dawki od momentu znormalizowania czasu półtrwania czynnikaVIII Protokół Van Crevelda Protokół Van Crevelda Dawka neutralizująca: 25 – 50 j.m./kg co 12 h przez 1 – 2 Dawka neutralizująca: 25 – 50 j.m./kg co 12 h przez 1 – 2 tygodnie tygodnie Dawka odczulająca: 25 j.m./kg co 48 h do uzyskania Dawka odczulająca: 25 j.m./kg co 48 h do uzyskania tolerancji tolerancji

30 Indukcja tolerancji immunologicznej w hemofilii B Każdy chory na ciężką hemofilię B, pierwsze 20 wstrzyknięć koncentratu cz. IX powinien Każdy chory na ciężką hemofilię B, pierwsze 20 wstrzyknięć koncentratu cz. IX powinien otrzymać w warunkach szpitalnych, tak by otrzymać w warunkach szpitalnych, tak by w przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej w przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej możliwe było natychmiastowe wszczęcie możliwe było natychmiastowe wszczęcie postępowania przeciwwstrząsowego postępowania przeciwwstrząsowego

31 Czynniki dobrego rokowania przy indukcji tolerancji immunologicznej u chorych z inhibitorem czynnika VIII wczesne rozpoczęcie indukcji po pojawieniu się inhibitora małe miano inhibitora (< 5 j.B.), miano historyczne < 200 j.B. stosowanie w indukcji czynników zawierających czynnik von Willebranda (?) stosowanie dużych dawek czynnika VIII, przy których pojawia się wykrywalna aktywność czynnika VIII w osoczu chorego

32 Wyniki procedury indukcji tolerancji immunologicznej w hemofilii A powikłanej inhibitorem U pacjentów z korzystnymi czynnikami rokowniczymi, odsetek powodzeń sięga 80 – 90% U pacjentów z korzystnymi czynnikami rokowniczymi, odsetek powodzeń sięga 80 – 90% Niepowodzenie IT w ciężkiej hemofilii A definiuje się jako nie uzyskanie stanu IT oraz nie uzyskanie częściowej odpowiedzi na IT wciągu 33 miesięcy leczenia Niepowodzenie IT w ciężkiej hemofilii A definiuje się jako nie uzyskanie stanu IT oraz nie uzyskanie częściowej odpowiedzi na IT wciągu 33 miesięcy leczenia Jeśli w trakcie indukowania IT w ciężkiej hemofilii A, miano inhibitora nie zmniejsza się o co najmniej 20% Jeśli w trakcie indukowania IT w ciężkiej hemofilii A, miano inhibitora nie zmniejsza się o co najmniej 20% w ciągu każdych 6 miesięcy – pomijając pierwsze w ciągu każdych 6 miesięcy – pomijając pierwsze 3 miesiące leczenia – to należy rozważyć zakończenie 3 miesiące leczenia – to należy rozważyć zakończenie terapii terapii

33 Trudne problemy indukcji tolerancji immunologicznej w hemofilii A powikłanej inhibitorem Bardzo wysoki koszt Bardzo wysoki koszt Długi, niekiedy kilkuletni okres częstego (nawet co 12 godzin) stosowania koncentratów czynnika VIII Długi, niekiedy kilkuletni okres częstego (nawet co 12 godzin) stosowania koncentratów czynnika VIII Trudności z dostępem żylnym. Jeżeli żyły obwodowe nie zapewniają takiego dostępu, należy założyć cewnik do żył centralnych ( najczęstsze powikłania: zakażenie i zakrzepica) Trudności z dostępem żylnym. Jeżeli żyły obwodowe nie zapewniają takiego dostępu, należy założyć cewnik do żył centralnych ( najczęstsze powikłania: zakażenie i zakrzepica)

34 Nowe kierunki badawcze w leczeniu hemofilii Koncentraty czynników krzepnięcia Koncentraty czynników krzepnięcia o przedłużonym czasie działania o przedłużonym czasie działania Koncentraty czynników krzepnięcia pozbawione działania immunogennego – modyfikacja epitopów w domenach A1, A2 i C2 cząsteczki czynnika VIII Koncentraty czynników krzepnięcia pozbawione działania immunogennego – modyfikacja epitopów w domenach A1, A2 i C2 cząsteczki czynnika VIII Ulepszenie technologii uzyskiwania koncentratów czynników krzepnięcia Ulepszenie technologii uzyskiwania koncentratów czynników krzepnięcia Terapia genowa Terapia genowa

35 kontakt:


Pobierz ppt "Krystyna Zawilska Pacjent z hemofilią powikłaną inhibitorem Poznań, 16 kwietnia 2011 r. Wielospecjalistyczny Szpital Miejski im. Józefa Strusia; Uniwersytet."

Podobne prezentacje


Reklamy Google