Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Nowa wiedza o farmakoterapii cukrzycy typu 2 wykład dla studentów VI roku/2014-2015 prof. dr hab. med. J. Drzewoski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Nowa wiedza o farmakoterapii cukrzycy typu 2 wykład dla studentów VI roku/2014-2015 prof. dr hab. med. J. Drzewoski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii."— Zapis prezentacji:

1 Nowa wiedza o farmakoterapii cukrzycy typu 2 wykład dla studentów VI roku/ prof. dr hab. med. J. Drzewoski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

2 Tsunami diabetologiczne – cukrzyca typu 2- sytuacja aktualna Cukrzycaogółem > 346 mil T1DM Inne 3-5% 1% 1% T2DM 80-85% Prediabetes mil !!!! Czas na szybkie działanie!!! Dominują osoby > 6o r.ż

3 Epidemiologia cukrzycy– cukrzyca typu 2. Nowe przypadki T2DM: - co 10 min w UK - co 20 sec w Europie - co 40 sec w USA Tykająca bomba!

4 Słabe strony dotychczasowych metod farmakologicznego leczenia cukrzycy typu 2 -brak leków odwracających morfologiczne i funkcjonalne defekty komórki beta - brak leków „atakujących” z równą skutecznością kluczowe elementy fizjopatologiczne cukrzycy typu 2 (insulinooporność, dysfunkcję komórek beta i alfa) -niezadowalająca kontrola glikemii, w tym poposiłkowych -większość leków hipoglikemizujących powoduje przyrost masy ciała -ryzyko hipoglikemii polekowej -ograniczony czas skuteczności leków hipoglikemizujących -nieodkryte działania niepożądane leków hipoglikemizujących

5 Dysfunkcja komórek beta, insulinooporność i nadprodukcja glukagonu kluczowymi elementami fizjopatologii T2DM 5

6 Szlak patologii prowadzący do rozwoju chorób kardiometabolicznych: cukrzycy, miażdżycy, CVD i zgonu sercowo-naczyniowego Hipoteza metabolicznego domina Itoh H: Drugs Today 2006,42,9-16 Niekorzystna zmiana stylu życia Otyłość IR Dyslipidemia Nadciśnienie Nadciśnienie Cukrzyca Glikemiapoposiłkowa Choroby sercowo- naczyniowe Miażdżyca Zgon

7 1 Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17–20. 2 Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28. Odsetek chorych < 7%  7% HbA 1c (%) USA 1 36% 64% Odsetek chorych  6.5% > 6.5% HbA 1c (%) EU 2 31% 69% Wiele przyczyn, w tym brak w pełni skutecznych leków hipoglikemizujących decyduje o tym, że większość chorych na T2DM w USA i EU ma niezadowalającą kontrolę metaboliczną 7

8 Farmakoterapia cukrzycy typu 2 Farmakoterapia konserwatywna-pasywna nowoczesna- aktywna 8

9 Naturalny rozwój T1DM determinuje wybór leczenia 9 Burzliwe wystąpienie hiperglikemii i typowych dla niej objawów klinicznych PPG FPG FPG= glikemia na czczo; PPG = glikemia po-posiłkowa; pre-DM = stan przedcukrzycowy wg. Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26: % 0% Masa komórek beta Czas w dniach, tygodniach, miesiącach Gwałtowny spadek sekrecji insuliny Insulina egzogenna niezbędna dla ratowania życia

10 Powikłania mikroangiopatyczne Zawał serca Udar mózgu HbA 1c 37% 14% 12% Współczesne leczenie T2DM jest oparte o dane wskazujące na korelacja pomiędzy poziomem HbA1c a ryzykiem powikłań ( Statton M et al. BMJ 2000,321,406-12) Zgony związane z cukrzycą 21% -1% 10

11 ACCORD HbA1c < 6% VADT HbA1c 1,5% HbA 1c Zbyt intensywne obniżania HbA1c u osób w zaawansowanym wieku z czynnikami ryzyka powikłań kardiologicznego może być ryzykowne!! ADVANCE Hba1c 6,5% Jak intensywnie obniżać? Co decyduje o strategii postępowania? 11

12 Co decyduje o strategii postępowania? Indywidualizacja leczenia hipoglikemizującego określana wartością docelowego odsetka HbA1c. Kierunek strzałki czerwonej wskazuje na związek charakterystyki pacjenta z ryzykiem hipoglikemii HbA1c 6,0% -6,5% 7,5% - 8,0% Chorzy młodzi Chorzy w podeszłym wieku Krótka historia cukrzycy Długa historia cukrzycy Wysoce zmotywowani Słabo zmotywowani Dobrze wyedukowani Słabo wyedukowani Wypełniający zalecenia Niewypełniający zaleceń „Względnie zdrowi” Obecność powikłań cukrzycy i chorób współistniejących Uwaga! Dążąc do celu terapeutycznego u osób w zaawansowanym wieku – spiesz się powoli! Start low, go slow! Paradoks – intensywniejszego leczenia wymagają ludzie młodsi aby zapobiec powikłaniom!!!

13 Reguła ABCD w optymalizacji wyboru leczenia T2DM A- AGE - długi okres przeżycia vs krótki B – BODY WEIGHT - otyli vs prawidłowa masa ciała C- COMPLICATIONS – brak istotnych chorób sercowo- naczyniowych vs zaawansowane powikłania mikro – i makronaczyniowe D – DISEASE DURATION – długa historia choroby vs krótka. Pozzili P et al. Diabetes Metab Res Rev 2010;26:239-44

14 Paradoks terapeutyczny w diabetologii Młodzi „zdrowsi”, z krótszą historią cukrzycy, bez powikłań – lecz intensywnie (HbA1c <7%) Starsi, schorowani, z długo historią cukrzycy, z powikłaniami – lecz mniej intensywnie (HbA1c ok. 8- 8,5%) 14

15 Zaburzenia rytmu serca i nocne niedocukrzenia– the “dead in bed” syndrome 15 Gill, GV et al., Diabetologia 2009;52:42-45 Przykłady elektrokardiograficzne zaburzeń rytmu serca wywołane niedocukrzeniami (glikemia monitorowana „gluco-watchem”) A B C

16 Cele leczenia hiperglikemii, dyslipidemii i nadciśnienia tętniczego w zależności od stanu ogólnego i długości oczekiwanego życia u osób starych chorych na T2DM Charakte- rystyka pacjenta- stan zdrowia Uzasadnie -nie HbA1c FPG lub GPP w mg/dL BG w mg/dL BP w mmHg Lipidy „Relatywnie zdrowy”* Dłuższa ODŻ + <7.5% <140/80Statyny o ile nie p/wskazane lub nietolerowane „Pośredni”**Pośrednia ODŻ + <8.0% <140/80Statyny o ile nie p/wskazane lub nietolerowane „Zły”***Krótka ODŻ + <8,5% <150/90oceń prawdopodo -bieństwo korzyści ze stosowania statyn (wtórna prewencja bardziej wskazana niż pierwotna) Relatywnie zdrowy – kilka chorób współistniejących z cukrzyca przy pełnej sprawności fizycznej i umysłowej. Pośredni – liczne choroby współistniejące z cukrzycą lub 2 choroby współistniejące + ograniczenie w zakresie dwóch podstawowych aktywności dziennych lub ograniczenie poznawcze. Zły – bardzo zły stan ogólny, wiele chorób współistniejących, długa historia cukrzycy, krańcowe zaawansowanie chorób, pośrednie lub ciężkie ograniczenie możliwości poznawczych + ograniczenie podstawowych aktywności dziennych. ODŻ- oczekiwana długość życia

17 Cukrzyca typu 2 Prediabetes ? Metformina Zmiana stylu życia + W zależności od charakterystyki chorego: doustne leki przeciwcukrzycowe, inkretynomimetyki, insulina Etap 1 Etap 3 Etap 2 Insulinoterapia intensywna ? Proponowany schemat leczenie cukrzycy typu 2, niezależnie od wieku chorego. O sposobie leczenia decyduje charakterystyka chorego i wtórnie odsetek HbA1c

18 Naturalny rozwój T2DM 18 *) niezdiagnozowana T2DM Insulino-oporność Sekrecja insuliny Czynność kom ß IGT*)T2D powikłania makronaczyniowe powikłania mikronaczyniowe FPG PPG FPG= glikemia na czczo, PPG – glikemia poposiłkowa, pre- DM –stan przedcukrzycowy pre -diabetes wg. Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:

19 Nowoczesne leczenie cukrzycy typu 2 to nie tylko leczenie hiperglikemii! (Gaede i wsp.NEJM, 2002) Insulino- oporność Dysfunkcja komórek  T2D Hiperglikemia Zapalenie Nadciśnienie Dyslipidemia Dysfunkcja śródbłonka Trombofilia cukrzycowa Mikroalbuminuria 19

20 Gaede P et al. N Engl J Med. 2003; 348: Wielokierunkowe, intensywne leczenie cukrzycy typu 2 vs terapia konwencjonalna. Steno – 2 Study 20

21 „Pamięć metaboliczna” u chorych na cukrzycę nakazuje dobre leczenie od momentu rozpoznania Zjawisko polegające na utrzymywaniu się niekorzystnych skutków niedostatecznie intensywnego leczenia hiperglikemii w zakresie wpływu na kliniczne punkty końcowe o charakterze mikro i makroangiopatycznych powikłań cukrzycy pomimo, że w późniejszym okresie leczenie zintensyfikowano. Innymi słowy – „dobry początek, lepszy koniec” Ihnat, M. A.; Thorpe, J. E.; Ceriello, A. Diabetic Med. 2007,24,

22 Dowody na występowanie tzw. „pamięci metabolicznej” Badanie Średni czas trwania Średni czas obserwacji badania „matki” przedłużonej - DCCT/EDIC 6,7 lat (DCCT) 11 lat (EDIC) - STENO-2 7,8 lat 5,5 lat - UKPDS 1 10 (10,7)* lat 10 lat 1 – średni okres kontroli glikemii w badaniu UKPDS wynosił 17 lat, co daje łącznie z przedłużoną obserwacją ok. 27 lat – najdłuższa tego typu obserwacja chorych na cukrzycę *10 lat średnio była obserwowana grupa chorych leczona pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną, 10,7 lat – leczona metforminą

23 Dowód na występowanie tzw. pamięci metabolicznej 130 pacjentów obserwowanych po zakończeniu podstawowej fazy badania Steno-2 (całkowity okres obserwacji -13,3 lat) k 40 i 24 Śmiertelność całkowita RR- 0,54 P=0,015 k i 0,43 P=0,036 Śmiertelność z powodu CVD k i RR=0,41 P=0,0003 C-CVD śmiertelność CVD – choroby sercowo-naczyniowe, C-CVD – łączny punkt końcowy obejmujący: całkowitą śmiertelność sercowo-naczyniową, zawał i udar serca niezakończone zgonem, pomostowanie aortalno –wieńcowe, rewaskularyzację naczyń wieńcowych lub obwodowych, amputację kończyny z powodu niedokrwienia. RR –redukcja ryzyka. Strategie terapeutyczne zastosowane w fazie interwencyjnej: K –konwencjonalna, I –intensywna Gaede P i wsp.: Long-term effects of intensive multifactorial treatment on total and cardiovascular mortality in patients with type 2 diabetes. NEJM 2007

24 Leczenie hiperglikemii w cukrzycy typu 2 sterowane odsetkiem HbA1c!!!! (wytyczne ADA/EASD 2009) inhibitory glukozydazy, glinidy i inhibitory DPP-4 nie sugerowane! Terapie najlepiej udokumentowane, najskuteczniejsze i kosztowo-efektywne Terapie słabiej udokumentowane Włączenie insuliny – odstawienie PSU Brak tiazolidynedionów 24

25 Glukoza Insulina G G G G G G G G G G G G Węglowodany Inhibitory  -glukozydazy Sulfonylomoczniki i Metaglinidy Metformina Zmodyfikowane wg.Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40. Tiazolidynediony Inhibitory DPP- IV Agoniści GLP-1 Miejsce działania leków przeciwcukrzycowych DPP-IV 25 Flozyny Bromokryptyna GLP-1 agon.

26 Hipoteza odpoczynku komórek beta Insulina w przeciwieństwie do sulfonylomoczników podtrzymuje czynność komórek beta Uzasadnienie wczesnego zastosowania insuliny w terapii T2DM 26

27 AD1. Sulfnylomoczniki powodują apoptozę ludzkich komórek beta in vitro Maedler K et al, J Clin Endocrinol Metab, 2005 Apoptoza komórek (TUNEL) Kontrola R epaglinid 0,01  M Nate glinid 10  M Gliben k l amid 0.1  M 4 h 4 d Glibenklamid Repaglinid Nateglinid

28 AD1. Wpływ insuliny i glibenklamidu na apoptozę ludzkich komórek  h Apoptoza* * p <0.05 vs kontrol glukoza 100 ** p<0.05 vs kontrol glukoza Maedler K et al, J Clin Endocrinol Metab, 2005** **** 4 d 4 h4 h4 h4 h 4 h4 h4 h4 h 4 h 4 d 100 Glukoza (mg/dl) Ka Kontrola Glibenclamid a Insulina 28

29 AD1. Stosowanie insuliny, nie sulfonylomoczników, jest związane z lepszą czynnością komórki beta!! 29 chorych ze świeżo wykrytą T2DN leczonych glibenklamid podawany raz dziennie lub Insuliną (NovoLog 70/30 -2x dz). W okresie 2 –letniej obsewacji dawka glibenklamidu istotnie zwiększyła się, insuliny pozostała bez zmian Alvarsson M, et al. Diabetes Care. 2003;26: Endogenna sekrecja insuliny (Delta C-peptyd mmol/L) A1C (%) Glibenclamid Insulina Lata 1212Day Lata12 1.Stymulacja glukagonem 2.Insulinemia po odstawieniu leków 29

30 Czas trwania (dni) % pacjentów uzyskujących remisję Pompa insulinowa Insulinoterpia intens. Doustne p.cukrzycowe 51% 44,9% 26,7% Randomizacja: CSII, MDI, OAD  normoglikemia (97,1%) (95,2%) (83,5%) 382 pacjentów z świeżą T2DM (BMI 25kg/m2, wiek ~51 lat, HbA1C 9,7%) Remisja po 1 roku: Cel: glikemia na czczo< 110 mg%, poposiłkowa<144 mg% przez min. 2 tygodnie 30

31 AD1.Opóźniona reakcja lekarzy na złą kontrolę metaboliczną T2DM Badanie prospektywne: 7,208 kursów leczenia pacjentów z T2DM (1994  2002) ADA cel< 7,0% ADA cel< 7,0% Dieta/ wysiłek Metformina lub SU Metformina + SU Insulina* 6,0 7, Średnie HbA1c ostatnia wizytat Łącznie miesiące A1c>7% 8,6% 9,0% 9,6% * Włączenie insuliny średnio 5 lat z A1c >8,0% i 10 lat z A1c>7,0% Brown J et al: Diabetes Care 2004, 27, ~8% Działaj wcześniej!! 31

32 Wątpliwości dotyczące wczesnej insulinoterapii: 1.Zwiększone ryzyko hipoglikemii – efekt na ryzyko CVD? 2.Zwiększone ryzyko nadwagi/otyłości – zwiększone ryzyko CVD? 3.Insulinoterapia bazalna może być nieskuteczna w wyrównywaniu hiperglikemii poposiłkowej 4.Czy egzogenna insulina może nasilać aterogenezę? 5.Czy egzogenna insulina może nasilać karcynogenezę? 6.Zmniejszenie „komfortu” leczenia dla pacjenta i zwiększenie „zaangażowania systemu” ochrony zdrowia Prof. Mayer B. Davidson 32

33 33

34 Metody uzupełniania niedoboru insuliny – koniecznością u chorych na T2DM Stosowane są dwa sposoby: A. wielokrotne dzienne iniekcje insuliny pokrywające zapotrzebowanie podstawowe (stężenie insuliny rano na czczo) oraz między posiłkami) – (komentarz – badanie ACCORD, VADT, ADVANCE!!!!!) B. postępowanie „kroczące”, etapowe zalecane w podstawowej opiece lekarskiej : 1. dodanie insuliny bazalnej do dotychczasowego leczenia OHD* 2. dodanie 1 wstrzyknięcia insuliny krótko lub szybko działąjącej Kolejne etapy (po zoptymalizowaniu insuliny bazalnej) 3. kolejne wstrzyknięcia insuliny krótko lub szybko działającej, o ile potrzeba, Terapia wg schematu: podstawowa – posiłkowa (ang „basal – prandial”) choć o dużym znaczeniu dla chorych na cukrzycę typu 2 jest trudna do rozpoczęcia w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej. * "fix the fasting first" Edelman S i wsp. Osteopath Med Prim Care. 2007, 20;1:9 34

35 AD2. Efekt inkretynowy- istotnie większa sekrecja insuliny po doustnym podaniu glukozy niż po dożylnym (70%) 35

36 Inkretynomimetyki – redukcja HbA1c przy równoczesnym zmniejszeniu masy ciała! 36

37 ControlGLP-1 Day 1 Day 3 Day 5 Wpływ GLP-1 na morfologię ludzkich wysp Langerhansa in vitro Wyspy trzustkowe hodowane w nieobecności GLP-1 zatracają 3-D organizację w ciągu 5 dni (>45%) GLP-1 hamuje dezorganizację wysp trzustkowych (tylko ok. 15%) (p<.01 vs kontrola) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144: Copyright 2003, The Endocrine Society ©. 37

38 Wprowadzenie inkretynomimetyków i blokerów DPP IV największym osiągnięciem w farmakoterapii cukrzycy XXI wieku są to leki innowacyjne (z nowych grup leków hipoglikemizujących wprowadzono w ostatnim 10-leciu jedynie glinidy i glitazony oraz nowe postacie „starych leków”) poszerzają możliwości terapeutyczne wykazują neutralny lub redukujący wpływ na masę ciała promują biosyntezę insuliny odtwarzają pierwszą fazę sekrecji insuliny 38

39 Wprowadzenie blokerów DPP IV ainkretynomimetyków i największym osiągnięciem w farmakoterapii cukrzycy w XXI wieku obniżają glikemię poposiłkową redukują HbA1c w stopniu zbliżonym do innych leków hipoglikemizujących (~1%) prawdopodobnie chronią komórki beta trzustki przed apoptozą praktycznie nie stwarzają ryzyka hipoglikemii osiągnięty efekt terapeutyczny jest długotrwały dostępne wyniki badań klinicznych są bardzo zachęcające, klasyfikując tą grupę leków na czele skutecznych i bezpiecznych leków hipoglikemizujących 39

40 Bezpieczeństwo inkretynomimetyków i DPP-IV inh -Na ogół dobrze tolerowane -Najczęstszymi objawami niepożądanymi inkretynomimetyków są niepożądane reakcje ze strony przewodu pokarmowego -Brak niebezpieczeństwa hipoglikemii!! - Uwaga – doniesienia (35 przypadków ostrego krwotocznego zapalenia trzustki i 5 zgonów!!! 40

41 Metformina korzystna u chorych na T2DM współistniejącą z niewydolnością serca (a) Pacjenci z zaawansowaną niewydolnością serca leczeni metforminą mieli mniejsze wieksze szansę na przeżycie w ciągu rocznej obserwacji niż nie otrzymujący tego leku (przeżyło 91% vs 76%, HR 0.37, p=0.007) (b) Śmiertelność pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca była istotnie mniejsza u chorych leczonych metforminą (16,1% vs 19,8%, p<0.01). (c) W roku 2006 FDA usunęła niewydolność serca jako przeciwwskazanie dla metforminy, zalecając jednak ostrożność a.Shah DD et al. J Card Fail 2010;16:200-6, b. Aguilar D et al. 2010; Circ Card Fail 2011;4:53-8, c. Khalaf KI et al. Tex Heart Inst J 2012;39:

42 Leki hipoglikemizujące u chorych z niewydolnością serca (HF) 1.Metformina –zmniejsza ryzyko zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z innymi lekami hipoglikemizującymi i insuliną (OR- 0.86) i w porównaniu do PSU (RR ). Nie zwiększa częstości hospitalizacji z jakiegokolwiek powodu, w tym z powodu HF 2. Insulina – zwiększa ryzyko zgonu (OR -1.25) 3. TZDs – zmniejszają ryzyko zgonu (OR – 0.83), ale zwiększają ryzyko hospitalizacji z powodu HF (OR – 1.13, p=0.004) Eurich TD et al.BMJ 2007;335:497 42

43 Dieta Wchłanianie glukozy Glukoza we krwi Reabsorbcja glukozy Zwiększenie wydalania glukozy Flozyny – leki hamujące SGLT2,co skutkuje zwiększeniem sekrecji glukozy z moczem Flozyny zmodyfikowane

44 Nowe nie zawsze znaczy lepsze Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus. Bolen i wsp: Ann Intern Med. 2007,147 Cel : przegląd literatury anglojęzycznej dotyczącej skuteczności i bezpieczeństwa doustnych leków hipoglikemizujacych w leczeniu cukrzycy typu 2: II generacja pochodnych sulfonylomocznika, biguanidów, tiazolidynodionów, meglitinidów i inhibitorów alfa –glukozydazy Materiał: wyselekcjonowano 216 kontrolowanych badań klinicznych i kohortowych oraz 2 artykuły o charakterze obszernych przeglądów Wynik: starsze leki hipoglikemizujące w porównaniu z nowszymi, bardziej kosztownymi lekami wykazują podobny lub lepszy wpływ na kontrolę glikemii, profil lipidowy i inne pośrednie punkty końcowe. Konieczne są badania oceniające i porównujące wpływ leków hipoglikemizujących na twarde punkty końcowe 44

45 Podsumowanie Współczesna farmakoterapia cukrzycy : -rozpoczynanie terapii od leczenie niefarmakologicznego, niezależnie od typu cukrzycy -w cukrzycy typu 1 – preparaty insuliny egzogennej konieczne do przeżycia -w cukrzycy typu 2 metformina - lekiem 1-rzutu -leczenie intensywne, wielokierunkowe, ale z uwzględnieniem indywidualnych cech chorego (niżej nie zawsze znaczy lepiej!) -aktywniejsze podejście do modyfikacji terapii, w tym do wcześniejszego wprowadzania insuliny -próby farmakologicznego hamowania apoptozy i stymulacji proliferacji komórek beta 45

46 Czy tylko marzenie? 46


Pobierz ppt "Nowa wiedza o farmakoterapii cukrzycy typu 2 wykład dla studentów VI roku/2014-2015 prof. dr hab. med. J. Drzewoski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii."

Podobne prezentacje


Reklamy Google