SILHORKO-EUROWATER A/S EUROWATER Wymagania Farmakopei Europejskiej oraz GMP dla wody oczyszczonej w przemyśle farmaceutycznym

O firmie EUROWATER duńska firma produkująca urządzenia do uzdatniania wody w oparciu o własne projekty i własne rozwiązania technologiczne. Obecnie 4 lokalizacje produkcyjne w tym jedna w Polsce. założona w 1936 roku w Stilling w Danii posiadająca oddziały w niemal wszystkich krajach Europy obecna na polskim rynku od 1992 roku – biura w Warszawie (Izabelin), Gdańsku i we Wrocławiu. Lokalny serwis w Krakowie oraz Poznaniu. kadra wysoko wykwalifikowanych inżynierów i techników serwisu produkcja urządzeń z typoszeregu jak i na indywidualne potrzeby Klientów urządzenia i rozwiązania dla przemysłu farmaceutycznego wysokiej jakości podzespoły od renomowanych dostawców serwis gwarancyjny i pogwarancyjny 10 grudnia 2015Kongres Przemysłu Farmaceutyczny 2015

10 grudnia 2015Kongres Przemysłu Farmaceutyczny 2015  Międzynarodowa sieć

10 grudnia 2015Kongres Przemysłu Farmaceutyczny 2015 Kompetencje

10 grudnia 2015Kongres Przemysłu Farmaceutyczny 2015 Woda oczyszczona dla farmacji Klasyfikowana jako medium krytyczne w branży. Wytwarzana zgodnie z GMP Woda używana do różnych produktów, składników oraz do mycia. Większość przepisów nie określa wymagań projektowych. Poliktyka wewnętrzna wielu firm często zaostrza wymogi co do jakości wody. Wymagana jakość wody jest do osiągnięcia za pomocą różnych dostępnych technologii. Systemy wymagają formalności walidacyjnych w celu minimalizacji ryzyka.

10 grudnia 2015Kongres Przemysłu Farmaceutyczny 2015 Znaczenie wody w przemyśle farmaceutycznym Szeroko używany a niekiedy najdroższy składnik produktu. Uważany jako składnik produktu nawet jeśli nie ma go bezpośrednio w produkcie. Zazwyczaj kontrolowany w szegółach przez ciała regulacyjne. Trydności w przygotowaniu wody poprzez zmienne zapotrzebowane i utrzymanie stałej jakości. Wymagania co do jakości różnią się w zależności od produktu, procesu, lokalizacj. Wymagania formalne nie są jasno sprecyzowane – otwartość na różne interpretacje.

10 grudnia 2015Kongres Przemysłu Farmaceutyczny 2015 MATERIAŁY ŹRÓDŁOWE DO PROJEKTOWANIA INSTALACJI ISPE Guide ISPE Vol. 4 Guide ISPE Vol. 5 Guide GEP ASME BPE ANSI/ASME BPE-2007 GAMP 5 CFR 21 Part 11, 210, 211

Woda w branży farmaceutycznej – najważniejsze fakty Wymagania prawne są określone przez agencje regulacyjne: FDA – Food and Drug Administration (USA) USP – United States Pharmacopeia EP - European Pharmacopoeia (EU) JP - Japan Pharmacopoeia MHRA - Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (UK) EMA - European Medicines Agency Często wymagana jest zgodność z regulacjami różnych agencji

Wymogi prawne – elementy: Farmakopee – Normy Aktualna dobra praktyka wytwarzania (cGMP) Zatwierdzone wymagania licencyjne Wytyczne

Farmakopea Ważny składnik całościowego systemu ustawowej kontroli produktów medycznych Zapewnia i wspomaga procesy licencjonowania i inspekcji Obowiązujący w poszczególnych krajach: –USA (USP) –Europa (EP) –Polska Farmakopea IX całkowicie zgodna z Farmakopeą Europejską

Farmakopea Europejska (EP) Wydanie VII (2011) Wspierana przez Pharmeuropa Ustanawia standardy leków ale bez ich egzekwowania Powszechnie używana w wielu krajach Prawnie obowiązująca Egzekwowaniem wymagań zajmują się inspektorzy w poszczególnych krajach

Farmakopea US (USP) Publikowana corocznie z półrocznym wyprzedzeniem od wejścia w życie Wspomagana przez organizację Pharmacopeial Forum Ustanawia standardy leków ale bez ich egzekwowania Używana również międzynarodowo Monografie są wymaganiem prawnym Ogólne zalecenia nie są wiążące Egzekucją zgodności zajmuje się FDA

Rodzaje wody znormalizowanej w farmacji Systemy zbiorcze.: Woda oczyszczona - Purified Water (PW) Woda do iniekcji - Water for Injection (WFI) Woda wysoko oczyszczona - Highly Purified Water (HPW) – tylko w Europie

Rodzaje wody znormalizowanej w farmacji Forma pakowana.: Bakteriostatyczna woda do iniekcji - WFI Sterylna woda do inhalacji Sterylna woda do iniekcji Sterylna woda do irygacji Sterylna woda oczyszczona PW

Pełna lista

Wymagania monografii Farmakopea Woda do iniekcji (WFI) Produkowana wyłącznie w procesie destylacji lub w procesie oczyszczania zapewniającym parametry równe lub wyższe od destylacji Spełnia kryterium na przewodność (< 1,1 20°C) Spełnia kryterium na całkowity węgiel organiczny (< 500 ppb) Spełnia kryterium na azotany i metale ciężkie, endotoksyny < 0,25 E(l)u/ml zawartość substancji mikrobiologicznych poniżej 10 cfu/100mI

Wymagania monografii Farmakopea Woda oczyszczona (PW) Wyprodukowana w procesie o odpowiednich parametrach Spełnia kryterium na przewodność (różne wymagania, EP mniej restrykcyjne) Spełnia kryterium na ogólny węgiel organiczny TOC (< 500 ppb) Spełnia kryterium na azotany i metale ciężkie Spełnia kryterium na endotoksyny < 0,25 E(l)u/ml i zawartość aluminium (jeżeli do celów dializ) Zawartość substancji mikrobiologicznych poniżej 100 cfu/mI

Wymagania monografii Farmakopea Woda wysoko oczyszczona - Highly Purified Water (HPW) Wyprodukowana w procesie o odpowiednich parametrach Spełnia wszystkie kryteria Farmakopeii Europejskiej (EP) wody dla iniekcji (WFI) Definiowana tylko przez EP od stycznia 2002

Woda wysoko oczyszczona – zalecane użycie Roztwory okulistyczne Roztwory nosowe/douszne Produkty dermatologiczne (skórne) Niektóre produkty nebulizatorowe (aerozole) Wstępne płukanie pojemników / pokryw na produkty sterylne Niesterylne aktywne składniki leków dla produktów dawkowanych pozajelitowo

10 grudnia 2015Kongres Przemysłu Farmaceutyczny 2015 WODA OCZYSZCZONA i WFI

TOC = OWO

TOC nie ma numerycznej zależność z mikrobiologią czy endotoksynami.

Wymagania monografii Farmakopea Woda zasilająca surowa Musi spełniać wymagania krajowych norm dla wody pitnej Jest to norma jakościowa dla zasilania wszystkich zbiorczych systemów wody w przemyśle farmaceutycznym

Aktualna Dobra Praktyka Wytwarzania (cGMP)

Zestaw procedur zapewniających, że produkty farmaceutyczne są wytwarzane w sposób SPÓJNY i KONTROLOWANY oraz będą SPEŁNIAŁY WYMAGANIA ich użycia. Aktualna dobra praktyka wytwarzania służy utrzymaniu dobrego imienia firmy i jakości produktu.

Aktualna Dobra Praktyka Wytwarzania (cGMP) cGMP obejmuje 5 obszarów: Personel Zakład wytwórczy Procedury Produkty Dokumentacja

Obowiązująca Aktualna Dobra Praktyka Wytwarzania (cGMP) Europa Wytyczne ICH dla aktywnych składników leków (API) + tom 4 publikacji EudraLex „Wytycznych dotyczących nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w Unii Europejskiej” = Wytyczne Pomarańczowe MHRA USA Wytyczne ICH dla aktywnych składników leków (API) + Kodeks Regulacji Federalnych (CFR)

Dobra Praktyka Wytwarzania (GMP) - wymagania Mają charakter ogólny Celem jest zapewnienie wytycznych Powinny być stosowane zgodnie z lokalnymi warunkami Wraz z wymaganiami Farmakopei oraz szczegółami rejestracji leków stanowią podstawę do ewentualnych inspekcji Stanowią standard przemysłowy Wspierają ciągłe doskonalenie

Europejska GMP (1) A1.35 Systemy uzdatniania i dystrybucji wody powinny być zaprojektowane tak aby zapewnić stabilne zasilanie wodą o odpowiedniej jakości. –Nie powinny być eksploatowane powyżej ich nominalnej wydajności. –Woda do iniekcji powinna być wytwarzana w sposób, który zapobiega rozwojowi mikrobiologi, na przykład poprzez stałą cyrkulację w temperaturze powyżej 70°C (80°C w USA).

Europejska GMP (2) A1.44 Źródła wody, systemy uzdatniania i uzdatniona woda powinny być regularnie monitorowane pod względem skażeń chemicznych i mikrobiologicznych oraz, jeżeli jest to uzasadnione, endotoksyn. Powinno się prowadzić bieżącą dokumentację potwierdzającą monitoring oraz podjęte wszelkie działania.

Europejska GMP (3) A3.43 Systemy rur dla wody destylowanej, dejonizowanej oraz pozostałe powinny być sanityzowane zgodnie z formalnymi procedurami określającymi poziomy skażeń mikrobiologicznych oraz działania, które powinny być podjęte.

GMP USA (1) 21 CFR (Code of Federal Regulations) część 210 Określa zakres stosowania oraz definicje używane w aktualnej dobrej praktyce wytwarzania Nie odnosi się w sposób bezpośredni do farmaceutycznych systemów wodnych. Komponentem jest każdy składnik użyty w procesie wytwarzania produktu farmaceutycznego, włącznie z tymi które nie są zawarte w finalnym produkcie.

Interpretacja 21 CFR Części 210 Woda używana w przemyśle farmaceutycznym używana do wytwarzania produktów farmaceutycznych podlega regulacjom dobrej praktyki wytwarzania niezależnie od faktu czy jest składnikiem końcowego produktu.

GMP USA (2) 21 CFR część 211 Zawiera ogólne regulacje dotyczące wytwarzania końcowych wyrobów farmaceutycznych. Nie zawiera wymagań wobec farmaceutycznych systemów wodnych Nie zawiera bezpośrednich wymagań wobec jakości wody Zawiera kilka sekcji odnoszących się do projektowania systemów

21 CFR b Odpływy doprowadzone do kanalizacji powinny być zabezpieczone przerwą powietrzną. Szczególne znaczenie dla procesu dezynfekcji Przerwy powietrzne są bardziej preferowane niż zawory zwrotne lub antyskażeniowe Kanały ściekowe powinny być sprawdzane dla pewności czy nie ma możliwości wstecznego skażenia

21 CFR a Powierzchnie stykające się z komponentami, materiałami w trakcie procesu produkcyjnego, bądź produktami farmaceutycznymi nie mogą być reagujące, addycyjne czy absorpcyjne, tak aby zmieniały bezpieczeństwo, jednorodność, stężenie lub czystość produktu farmaceutycznego.

21 CFR a - Interpretacja Umożliwia przeprowadzanie dokładnych badań (przez FDA) wszelkich powierzchni stykających się z wodą używaną w procesach produkcji farmaceutycznej Skutkuje koniecznością używania obojętnych (niereagujących) materiałów w obiegach wody procesowej Producent musi udowodnić odpowiedniość komponentów i materiałów wykorzystanych w systemie

21 CFR b Wszelkie substancje niezbędne w procesie produkcyjnym, jak substancje smarujące lub chłodzące, nie mogą mieć kontaktu z komponentami, tak aby zmieniały bezpieczeństwo, tożsamość, stężenie lub czystość produktu farmaceutycznego w stopniu przewyższającym oficjalnie określone lub inaczej ustanowione wymagania.

21 CFR b - Interpretacja Może skutkować koniecznością użycia: Podwójnie hermetycznych wymienników ciepła Systemów wykrywania przecieków Płukanych uszczelnień pomp wody procesowej Filtrów oddechowych Odpowiednio przygotowanych gazów: azotu i tlenu

21 CFR a Aparatura powinna być czyszczona, konserwowana i sanityzowana w odpowiednich przedziałach czasowych, aby zapobiec awariom lub zanieczyszczeniom, które mogą zmieniać bezpieczeństwo, jednorodność, stężenie lub czystość produktu farmaceutycznego w stopniu przewyższającym oficjalnie określone lub inaczej ustanowione wymagania.

21 CFR a - Interpretacja Wymaganie harmonogramów przeglądów okresowych dla urządzeń Wymaganie monitoringu poszczególnych urządzeń Częstość sanityzacji zależy od wymagań dla wody procesowej i uwarunkowań konstrukcyjnych

21 CFR a - Interpretacja Woda płucząca do końcowego płukania powinna mieć jakość równą wodzie procesowej Woda płucząca do końcowego płukania dla wytwarzania produktów wstrzykiwalnych (kroplówek) może być interpretowana jakościowo jako: –Woda do iniekcji WFI –Odpowiednik wody WFI (np. woda HPW)

GMP USA (3) 21 CFR 212 wymagania dla leków iniekcyjnych: Zaproponowane w 1976 roku Zarzucone w 1994 roku Szczegółowe wymagania dla systemów wodnych w produkcji leków

21 CFR konsekwencje Minimalizacja stref martwych Brak uzasadnienia dla stosowania filtrów w obiegu WFI Większość systemów dystrybucji WFI wykonana ze stali nierdzewnej 316L SS Wymienniki ciepła z podwójnym płaszczem lub monitoring różnicy ciśnień Filtry oddechowe z testem integralności Rurociągi z zachowaniem spadku Płukane uszczelnienia pomp wody procesowej Stała cyrkulacja w temperaturze 80°C dla wody WFI Woda płucząca do końcowego płukania jakościowo odpowiadająca WFI

Podsumowanie CFR USA Wymagania 21CFR 210 oraz 211 są obligatoryjne Zalecenia 21CFR 212 wywarły wpływ na dobrą praktykę wytwarzania (cGMP) ale nie stanowią wymagania prawnego W konsekwencji nie ma formalnego wymagania zgodności z 21CFR 212

Kursy ISPE odnośnie systemów wodnych Kurs jest dosłownym tłumaczeniem poniższych licencjonowanych szkoleń 1.Storage, Delivery and Qualification of Pharmaceutical Water Systems (T35)Storage, Delivery and Qualification of Pharmaceutical Water Systems (T35) 2.Pharmaceutical Water Generation (T04)Pharmaceutical Water Generation (T04) 3.Storage, Delivery and Qualification of Pharmaceutical Waters (T23)Storage, Delivery and Qualification of Pharmaceutical Waters (T23)

10 grudnia 2015Kongres Przemysłu Farmaceutyczny 2015 Dziękuję za uwagę Zapraszamy do kontaktu z naszymi biurami w Warszawie, Gdańsku oraz Wrocławiu.