Nowotwory jajnika Piotr I. Roszkowski

W swoim życiu 5-10% kobiet jest operowanych z powodu podejrzenia nowotworu złośliwego jajnika. Około 90% guzów jajnika jest łagodnych.

66-90 % Nabłonkowe złośliwe nowotwory jajnika stanowią % wszystkich złośliwych guzów jajnika

Rak jajnika  Surowiczy %  Śluzowy %  Endometroidalny %  Niezróżnicowany %  Jasnokomórkowy %

Rak jajnika – zachorowalność  6% wszystkich nowotworów złośliwych u kobiet  Współczynnik zachorowalności 12,3/  W Polsce 2500 zachorowan rocznie

Rak jajnika – umieralność  5% zgonów z powodu nowotworów złośliwych u kobiet  Współczynnik umieralności 8,9/  W Polsce 1800 zgonów rocznie

Występowanie nowotworów jajnika w zależności od wieku TypDo 20 r.ż Powyżej 50 r.ż. Nabłonkowe29%71%81% Germinalne59%14%6% Gonadalne8%5%4% Niespecyficzne4%10%9%

Symptomatologia raka jajnika  Brak wczesnych objawów u kobiet po 40 roku życia  Zwrócić uwagę na niespecyficzne objawy ze strony przewodu pokarmowego  Złe samopoczucie  Osłabienie  Utrata apetytu  Uczucie pełności po lekkim posiłku  zaparcia

 Gdy średnica guza przekracza cm pojawiają się bóle brzucha, uczucie dyskomfortu, wodobrzusze.  Chora z rozwijającą się chorobą nowotworową jajnika pierwszy raz zgłosi się do lekarza POZ lub internisty z podejrzeniem choroby wątroby lub żołądka.

Rozpoznanie raka jajnika w zależności od stopnia klinicznego zaawansowania Cancer j. of Clinicians 1994;44:7-26

Przeżycia 5-letnie u chorych z rakiem jajnika Int. J. Gynecol. Obstet. 1990; 21: 245

Wczesne wykrycie raka jajnika badaniem ginekologicznym 1 : badań USG-TVDopplerBadanieKliniczne(wywiad + badanie ginekologi-czne) Ca 125

Równoczesne oznaczenie markerów w surowicy  Możliwość wykrycia w 98% I-go stopnia klinicznego zaawansowania raka jajnika Bast R.C., Gynecol. Onkol 1994; 55: CA 125OVX 1M-CSF

Cechy kliniczne w łagodnych i złośliwych guzach jajnika Cecha klinicznałagodnyzłośliwy jednostronny++++ obustronny++++ torbielowaty++++ lity++++ ruchomy+++++ nieruchomy++++

Cechy kliniczne w łagodnych i złośliwych guzach jajnika c.d. Cecha klinicznałagodnyzłośliwy nieregularny++++ gładka powierzchnia++++ wodobrzusze++++ guzki w zat. Duglasa-+++ szybki wzrost-+++

Jakie są czynniki etiopatogenetyczne związane z rozwojem raka jajnika?

Hipoteza „nieprzerwanej owulacji” (incessant ovulation) jako czynnika etiopatogenetycznego w rozwoju raka jajnika Fathala Lancet 1971; 2:163

Czynniki zwiększające ryzyko rozwoju raka jajnika – związek z większą liczbą owulacji  Wiek  Wczesna menarche i późna menopauza  Celibat i unikanie zajścia w ciążę  Niepłodność  Wysoki status socjoekonomiczny  Leki hormonalne

Czynniki etiologiczne mają związek z:  Owulacją  Endogennymi gonadotropinami

 owulacji na rok  40 lat życia rozrodczego  480 owulacji  240 owulacji i repancji/jajnik

Proliferacja komórek nabłonkowych w przebiegu cyklu owulacyjnego owulacja proliferacja Czynniki wzrostu EGF,TGF ,IGF-1

Iloraz szans wystąpienia raka jajnika w zależności od rodności kobiet Liczba porodówOR95% C.I. 01,0 10,60*0,47-0,76 20,53*0,44-0,64 30,48*0,39-0,59 40,36*0,28-0,46 50,33*0,23-0,46 6 i więcej0,29*0,20-0,42 P<0,001 Whittemore i wsp. Am. J. Epidemiol.1992; 136:

Czynniki zmniejszające ryzyko rozwoju raka jajnika – mniejsza ilość owulacji  Duża liczba ciąż (wielodzietność)  Przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych  Karmienie piersią

Potencjalne czynniki związane z rozwojem raka jajnika Komórkanormalna Komórkanowotworowa Mutacje (zaburzenia ekspresji genów) Czynniki środowiskowe Czynniki hormonalne Czynniki wirusowe Predyspozycja genetyczna

Wiek a zachorowalność na raka jajnika 1,5/100 tys. rocznie lat lat 49/100 tys. rocznie 83% przypadków u kobiet Powyżej 50 roku życia

Wiek wystąpienia menopauzy a ryzyko rozwoju raka jajnika < >50 1,0 2,9 4,7

Związek pomiędzy mutacją p53 a liczbą cykli owulacyjnych J. Natl. Cancer Inst. 1997; 89:

Skutki mutacji p53  Brak zahamowania proliferacji komórki  Immortalizacja  Brak reperacji DNA  Niestabilność genetyczna (mutacje)  Brak apoptozy  Przeżycie stransformowanej komórki

Zaburzenia genetyczne związane z rozwojem raka jajnika  Zaburzenia chromosomalne (delecja, duplikacja, translokacja)  Chromosom 1,3,6,11  Utrata heterozygotyczności  Chromosom 4p, 6p, 7p, 8q, 12p, 12q, 16p, 16q, 17p, 17q, 19p Gynecol. Oncol. 1994; 55:

Zaburzenia genetyczne związane z rozwojem raka jajnika  Mutacje i zaburzenia ekspresji genów  Proto-onkogeny  EGF-R  C-Erb-2 (HER/neu)(nadekspresja w 30% raków jajnika  fms  Ki-ras (2-12%)  c-myc (23%) Gynecol. Oncol. 1994; 55:

Zaburzenia genetyczne związane z rozwojem raka jajnika  Mutacje i zaburzenia ekspresji genów  Antyonkogeny  p53 (mutacje w 50% raków jajnika)  BRCA-1  Inne  Metaloproteinazy tkankowe (MMP) Gynecol. Oncol. 1994; 55:

Przypuszczalne etapy rozwoju raka jajnika nabłonek normalny proliferacja nabłonka atypia rak In situ rak inwazyjny hormony owulacja regeneracja czynniki wzrostu czynniki mutagenne spontaniczna mutacja p53 C-ErbB-2 p53 C-ErbB-2 C-myc Mc MMP

Dziedziczne występowanie raka jajnika (5-10%) 1)Zespół rak sutka-jajnika (65-75%)  Mutacja genu BRCA-1 (76-100%)  45%wczesnych dziedzicznych raków sutka  80% raków jajnika w zespole rak sutka- jajnika 2)Zespół HNPCC (10-15%) rak jajnika towarzyszy rakom jelita grubego i trzonu macicy 3)Umiejscowienie raka tylko w jajniku

Antykoncepcja hormonalna a rak jajnika (1)  Mechanizm działania protekcyjnego:  Brak owulacji  Zmniejszenie maksymalnego stężenia LH i FSH  Blokowanie łączenia się FSH z receptorem w jajniku  Blokowanie syntezy receptorów dla gonadotropin w jajniku  Zmniejszenie procesów steroidogenezy w jajniku J. J. Schlesselan, Contraception, 1989:40(1)

Antykoncepcja hormonalna a rak jajnika (2) Mechanizm działania protekcyjnego:  Brak owulacji  Zmniejszenie maksymalnego stężenia LH i FSH  Blokowanie łączenia się FSH z receptorem w jajniku  Blokowanie syntezy receptorów dla gonadotropin w jajniku  Zmniejszenie procesów steroidogenezy w jajniku

Przyjmowanie tabletek antykoncepcyjnych a iloraz szans wystąpienia raka jajnika 0,5 0,7 0,3 <48 miesięcy >48 miesięcy >72 miesiące

Antykoncepcja hormonalna a rak jajnika - podsumowanie  Stosowanie OC obniża ryzyko raka jajnika  Im dłuższy czas stosowania OC tym mniejsze ryzyko  Czas ochronny utrzymuje się do 10 lat po przerwaniu stosowania OC  Działanie ochronne jest jednakowe dla postaci inwazyjnej i granicznej raka jajnika

Rak jajnika a leki stymulujące owulację autorNazwa lekuIloraz szans Guz złośliwy jajnika Rossing i wsp. N. Engl. J. Med. 1994; Clomifen (CC) Nie1,0 Tak2,34# Ca inv cykli0,85# Ca inv. >12 cykli11,12# Gr. cell t. Shushan i wsp. Fertil. Steril. 1996; 65: 13-8 Tylko CC0,889# Ca inv., 2# Ca lmp. hMG3,195# Ca inv., 6# Ca lmp. hMG/CC1,4212# Ca inv., 8# Ca lmp. 40% guzów granicznych

Hormonalna stymulacja owulacji a rak jajnika Mechanizmy zwiększające prawdopodo- bieństwo karcynogenezy:  Zwiększona ekspozycja jajnika na działanie FSH  Wielokrotne proliferacyjne działanie na uszkodzony nabłonek jajnika  Hiperstymulacja pęcherzyków jajnika Shoham Z. Female Interfertility Therapy 1999

Hormonalna stymulacja owulacji a rak jajnika  Najnowsze prace wykazują wpływ hormonalnej stymulacji owulacji na zwiększone ryzyko wystąpienia raka granicznego jajnika*  Nie potwierdzono związku między częstością występowania raka inwazyjnego a hormonalną indukcją owulacji*  Większy odsetek granicznych raków jajnika w grupie niepłodnych kobiet może powodować przeszacowanie współczynników ryzyka estymowanych dla kobiet leczonych technikami wspomagania rozrodu * Mosgaard BJ: Fertil. Sterlit. 1998:70(6);1049:1053

Leki zwiększające wydzielanie gonadotropin  Phenobarbital  Antydepresyjne  Benzodiazepiny  Stosowane w leczeniu niepłodności pochodzenia jajnikowego (analogi GnRh, HMG, FSH, clomifen)

1)Dlaczego przyjmowanie tabletek antykoncepcyjnych przez okres dłuższy niż 6 lat nie wpływa na częstość rozwoju raka jajnika? 2)Dlaczego wystąpienie wczesnej menopauzy nie zmienia ryzyka rozwoju raka jajnika? 3)Dlaczego istnieje zróżnicowanie częstości występowania raka jajnika związane z ciążą i przyjmowaniem tabletek antykoncepcyjnych?

Klasyfikacja wg FIGO  Stopień I – guz ograniczony do jajników  Ia - guz ograniczony do jednego jajnika, bez wysięku otrzewnowego, bez nacieku na torebce guza, torebka gładka, nieprzerwana  Ib - guz ograniczony do obu jajników, bez wysięku otrzewnowego, bez nacieku na torebce guza, torebka gładka, nieprzerwana  Ic - guzy jak w stopniu Ia lub Ib ale z przejściem nacieku przez torebkę na powierzchnię jednego lub obu jajników lub pęknięta torebka lub wodobrzusze

 Stopień II – guz jednego lub obu przydatków z zajęciem narządów miednicy mniejszej  IIa – nacieczenie lub przerzuty do macicy i/lub jajowodów  IIb – zajęcie innych narządów miednicy mniejszej  IIc - guz jak w stopniu IIa lub IIb ale z przejściem nacieku przez torebkę na powierzchnię jednego lub obu jajników lub pęknięta torebka lub wodobrzusze lub komórki nowotworowe w rozmazie cytologicznym z płynu otrzewnowego

 Stopień III – guz jednego lub obu przydatków z wszczepami otrzewnowymi poza terenem miednicy mniejszej i/lub przerzutami do węzłów chłonnych zaotrzewnowych lub pachwinowych. Powierzchowne przerzuty do wątroby. Guz ograniczony do miednicy mniejszej z histologicznie potwierdzonym zajęciem jelita cienkiego lub przerzutami do sieci.

 IIIa – guz ograniczony gównie do miednicy mniejszej bez przerzutów w węzłach chłonnych ale ze stwierdzonymi mikroskopowo wszczepami na powierzchni otrzewnej jamy brzusznej  IIIb – guz jednego lub obu jajników z histologicznie potwierdzonymi wszczepami na powierzchni otrzewnej jamy brzusznej nie przekraczającymi średnicy 2cm. Węzły chłonne nie zajęte.  IIIc – wszczepy do otrzewnej średnicy przekraczającej 2 cm i/lub przerzuty do węzłów chłonnych pozaotrzewnowych lub pachwinowych

 Stopień IV – guz jednego lub obu jajników z przerzutami odległymi. Nowotworowy charakter wysięku w jamie opłucnej musi być potwierdzony badaniem cytologicznym. Przerzuty do miąższu wątroby.

Postępowanie z guzami jajnika  Obserwacja i powtórzenie badania za 1-2 miesiące  Laparoskopia z badaniem śródoperacyjnym  Laparotomia z badaniem śródoperacyjnym

Leczenie raka jajnika  Zabieg operacyjny – usunięcie w całości tkanek i narządów zmienionych nowotworowo, sieci większej, wyrostka robaczkowego  Chemioterapia Metoda skojarzona – dwuetapowa:

Podczas operacji wykonać – staging – ocena stopnia zaawansowania klinicznego nowotworu  Ocena stanu narządu rodnego i przydatków  Ocena makroskopowa obecności ewentualnych przerzutów w jamie otrzewnej  Pobranie wycinków z miejsc podejrzanych o przerzuty

Protokół Operacyjny – ocena stopnia zaawansowania raka jajnika c.d.  Pobranie płynu lub popłuczyn z jamy otrzewnej  Wymaz spod kopuły przepony  Biopsja węzłów chłonnych przyaortalnych i biodrowych (we wczesnych stadiach)

Czynniki rokownicze raka jajnika  Stopień klinicznego zaawansowania  Stopień zróżnicowania nowotworu  Typ histologiczny  Naciek w torebce guza  Wodobrzusze

Przeżywalność 5-letnia Typ histologiczny Ogółem % Stopień klinicznego zaawansowania IIIIIIIV? Ogółem 28,149,330,613,55,110,0 Endometrioidalny 33,749,030,816,7-- Surowiczy 27,852,226,117,5-33,3 Śluzowy 53,066,710025,0-- Niesklasyfikowany 50,042,975,0-50,0- Niezróżnicowany 11,938,912,54,8--