Zakład Chemii Medycznej Pomorskiej Akademii Medycznej Chemia substancji toksycznych Zakład Chemii Medycznej Pomorskiej Akademii Medycznej „Wszystko jest trucizną, liczy się tylko dawka” Paracelsus

Toksyczność substancji Definiując toksyczność określonej substancji należy brać pod uwagę: ilość – dawkę substancji drogę dostania się do organizmu: doustne, wstrzyknięcie, wchłanianie przez skórę wielokrotność jej podania kumulowanie się czas, po którym występują niekorzystne skutki jej obecności w organizmie 2

Toksyczność substancji Zakres i stopień wywołanego uszkodzenia Skutki zatruć mogą pojawić się po bardzo długim czasie O swoistej toksyczności świadczą: choroby nowotworowe, choroby uwarunkowane genetycznie, uszkodzenia immunologiczne zaburzenia psychiczne. 3

Toksyczność substancji Związki chemiczne, których obecność w niewielkich ilościach jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania, natomiast wzrost ich stężenia powoduje wystąpienie lub wzrost toksyczności: witamina A witamina PP selen niektóre metale ciężkie – miedź, kobalt Odwracalność zatrucia zaburzenia funkcjonowania narządów organizmu nie postąpiło zbyt daleko trucizna zostanie usunięta poprzez układ wydalniczy trucizna zostanie zdezaktywowana przez metabolizm, wówczas organizm może odzyskać sprawność 4

Drogi wchłaniania trucizn przez organizm Przenikanie przez skórę Wnikanie substancji poprzez: szczeliny przy torebkach włosowych kanaliki potowe Dyfuzja przez naskórek - pasywne wnikanie ksenobiotyków przez szereg warstw komórek. Substancje polarne wnikają do wnętrza komórki przez włókna białkowe Substancje niepolarne wnikają przez matryce lipidowe Uwodnienie naskórka poprawia przenikanie substancji polarnych Substancje lipofilowe łatwo przenikające przez warstwę zewnętrzną naskórka skóra właściwa naskórek a – transport transfolikularny b – transport transepidermalny 5

Drogi wchłaniania trucizn przez organizm Przenikanie przez układ oddechowy Naczynia krwionośne są w bezpośrednim kontakcie z komórkami nabłonka oddechowego wyściełającego pęcherzyki płucne. Może zachodzić swobodna dyfuzja gazów oraz substancji w nich rozpuszczonych Wdychane ksenobiotyki mogą powodować: niszczenie tkanki układu oddechowego zatrucie całego organizmu w wyniku wniknięcia do układu krwionośnego. ilość trucizny wprowadzonej do płuc (gaz, aerozol, małe cząsteczki) zależy od stężenia substancji toksycznej w powietrzu oraz tzw. minutowej objętości oddychania (minutowa objętość oddychania jest iloczynem objętości wdechu – około 500 ml oraz liczby oddechów na minutę – ok.15). 6

Przenikanie przez układ oddechowy Prawo Ficka Szybkość dyfuzji jest wprost proporcjonalna do wielkości powierzchni błony i różnicy stężeń po obu stronach, a odwrotnie proporcjonalna do jej grubości S * A D = Cd (Pa – Pb) (M)1/2 * d D – szybkość dyfuzji [g/cm2/s] Cd – współczynnik dyfuzji [cm2/s] M – masa molowa S – rozpuszczalność gazu we krwi A, d – charakteryzują powierzchnię płuc i grubość błony Pa – stężenie substancji w powietrzu wdychanym Pb – stężenie substancji we krwi 7

Drogi wchłaniania trucizn przez organizm Przenikanie przez układ pokarmowy Absorpcja związków chemicznych wprowadzonych doustnie zachodzi na całej długości przewodu pokarmowego. Zawarte w układzie pokarmowym substancje mogą zmieniać toksyczność związku. Istnieją ilościowe różnice w toksyczności związku w zależności od tego, czy został podany z pokarmem, czy został wprowadzony do pustego żołądka. Część ksenobiotyków wchłania się, na drodze podobnej jak substancje pokarmowe, w jelicie cienkim. Rozpuszczalne kwasy i zasady organiczne są absorbowane w formie niezjonizowanej na drodze dyfuzji pasywnej. Cząsteczki większe, o średnicy kilku nanometrów mogą być absorbowane z układu żołądkowo-jelitowego w procesie pinocytozy 8

Czynniki warunkujące toksyczność Właściwości fizykochemiczne substancji toksycznych rozpuszczalność związków toksycznych dysocjacja związku a działanie toksyczne temperatura wrzenia i parowania wielkość cząstek Elementy struktury związku a jego toksyczność zdolność wiązania z receptorem izomeria strukturalna izomeria optyczna wiązania podstawniki 9

Czynniki warunkujące toksyczność Rozpuszczalność związków toksycznych Toksyczność związków chemicznych charakteryzuje współczynnik podziału R: iloraz stężeń substancji obecnej w dwóch niemieszających się cieczach po ustaleniu się stanu równowagi. Wartości współczynników R wskazują na lipofilny charakter substancji i wynikającą z tego zdolność pokonywania bariery lipidowo-białkowych. Działanie toksyczne związku wzrasta wraz ze wzrostem współczynnika R. Substancje o wysokim R łatwo przechodzą przez barierę lipidową oraz gromadząc się m.in. w tkance tuszczowej powodują, że są one bardzo toksyczne Substancja R etanol 0,1 glikol etylenowy 0,5 anilina 6,1 chloroform 75 benzen 120 ksyleny 6000 10

Czynniki warunkujące toksyczność Czynniki warunkujące toksyczność. Dysocjacja związku a działanie toksyczne. COO- OCCH3 ll O COOH OCCH3 ll O +H+ wydalanie pH moczu kw.acetylo- salicylowgo 6,7 0,5 mg 7,8 5,5 mg pKa=3,5 pH=8 pH=1 ilość wchłonięta po 1 h 13% 61% Przez barierę błon biologicznych przechodzą tylko cząsteczki niezjonizowane. Wartość pK umożliwia określenie zdolności związku do przemieszczania się przez błonę komórkową. 11

Czynniki warunkujące toksyczność. Temperatura wrzenia i parowania Niska temperatura wrzenia cieczy powoduje łatwiejsze przechodzenie ich w postać pary, a więc łatwiejsze wchłonięcie przez płuca. H OH cyt.P-450 O H benzen epoksybenzen fenol 12

Elementy struktury związku a jego toksyczność Wpływ wiązania Związki alifatyczne, wraz ze wzrostem liczby atomów węgla w łańcuchu oraz rozbudową jego rozgałęzień stają się dla organizmu człowiek bardziej toksyczne Wzrost ilości grup metylenowych stwarza możliwość powstawania kolejnych wiazań Van der Waalsa, co umożliwia wiązanie go przez wiele receptorów W aminach wzrost ilości grup metylenowych powoduje zwiększenie rozpuszczalności Wiązanie nienasycone w cząsteczce związku alifatycznego wpływa na zwiększenie jego hydrofilności, prowadząc do zwiększenie toksyczności Wiązania nienasycone w związkach cyklicznych posiada duży potencjał oksydacyjno-redukcyjny(wzrost utleniania grup tiolowych) Związki aromatyczne są bardzie toksyczne niż alifatyczne Obecność wiąznia nienasyconego w związku chemicznym ułatwia jego wchłanianie w organizmie przez płuca, i może prowadzić do efektu narkotycznego. 13

Elementy struktury związku a jego toksyczność Izomeria strukturalna Związki o ugrupowaniu podstawników para są zazwyczaj toksyczne, meta mniej, a orto rzadko wykazują toksyczność. Wysoką aktywność biologiczną mają izomery para wielu leków np. kwas paraaminosalicylowy i p-acetyloaminobenzoesowy. Powinowactwo do enzymu kinetyka wiązania z miejscem aktywnym enzymu trwałości powstającego połączenia enzym-inhibitor 14

Elementy struktury związku a jego toksyczność Izomeria optyczna Enancjomery wykazujące aktywność biologiczną – entomery Enancjomery pozbawione aktywności biologicznej – diastomery DOPA, lek stosowany w chorobie Parkinsona ma działanie lecznicze tylko w postaci L enancjomeru. Ibuprofen – stosowany jest jako mieszanina racemiczna, w organizmie jeden z enecjomerów, będący diastomerem przekształcany jest w entomer. Lewoskrętne izomery związków (leków czy trucizn) są dla organizmu człowieka bardziej toksyczne Thalidomid – jeden z jego enancjomerów wykazuje działanie teratogenne nasenny teratogenny 15

Elementy struktury związku a jego toksyczność Wpływ podstawników Podstawniki zmniejszające toksyczność grupy –OH w związkach alifatycznych alkohole są mniej trujące niż odpowiedające im węglowodory grupy karboksylowa grupa siarczanowa zmniejszają toksyczność tworząc łatwo rozpuszczalne związki usuwane z moczem grupa tiolowa tworzy mało toksyczne związki sulfonowe rodniki organiczne – grupy acetylowa, metoksylowa 16

Elementy struktury związku a jego toksyczność Wpływ podstawników Podstawniki zwiększające toksyczność wzrost liczby grup hydroksylowych obecność grupy metylowej. Wzrost toksyczności: benzen, toluen, ksylen; fenol, krezol, ksylenol rozgałęzienia łańcuchów obecność grup: aminowych, nitrowych i nitrozowych, grup cyjanowych, fluoro- i chlorowcopochodne 16