1,3–DIPOLARNA CYKLOADDYCJA TLENKU MEZYTYLONITRYLU DO CHIRALNYCH OLEFIN Praca magisterska wykonana w Pracowni Stereokontrolowanej Syntezy Organicznej Konrad Wasztan, promotor: prof. dr hab. Janusz Jurczak, opiekun: mgr Jan Romański Wstęp i założenia pracy Postanowiłem również przeprowadzić reakcje 1,3-dipolarnej cykloaddycji do chiralnych symetrycznych olefin. W tym celu otrzymałem chiralne fumarany, pochodne sultamu Oppolzera, 8-fenylomentolu i mentolu (Schemat 4). Reakcje 1,3-dipolarnej cykloaddycji chiralnych fumaranów z tlenkiem mezytylonitrylu 1,3-Dipolarne cykloaddycje należą do jednych z najważniejszych, a w niektórych przypadkach są jedyną metodą otrzymywania pięcioczłonowych związków heterocyklicznych. Są to reakcje czterocentrowe, w których konfiguracja centrów zawartych w substratach zachowuje się w produktach (mówimy o stereospecyficzności tej reakcji), przy czym proces ten nie zachodzi ani poprzez łączenie się elektronów w pary lub podział par elektronowych, ani też poprzez powstawanie lub zanikanie jonów. W reakcjach tego typu biorą natomiast udział cztery kluczowe atomy, z których każdy zrywa w stanie przejściowym stare wiązanie i równocześnie tworzy nowe. Są to tak zwane reakcje „concerted” to znaczy przebiegające według mechanizmu jednoczesnego. Związane jest to z jednoczesnym kołowym przemieszczaniem elektronów P między dwiema cząsteczkami nienasyconych związków. Do przebiegu tego typu reakcji potrzebny jest tak zwany 1,3-dipol oraz dipolarofil. 1,3-Dipol można przedstawić schematycznie w postaci a-b-c, gdzie na atomie a zlokalizowany jest ładunek dodatni, a na atomie c ładunek ujemny. Atomy a, b, c mogą być atomami węgla, azotu lub tlenu. Dipolarofilem może być układ x-y z wiązaniem wielokrotnym, gdzie x, y mogą być atomami węgla, azotu, tlenu, siarki, boru czy fosforu (Schemat 1). Kontynuując swoją pracę przeprowadziłem serię reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji tlenku mezytylonitrylu z chiralnymi fumaranami. W wyniku tych reakcji otrzymałem produkty z dwoma centrami stereogenicznymi. (Schemat 6, Tabela 2). Schemat 6 Tabela 2 Schemat 4 Reakcje 1,3-dipolarnej cykloaddycji chiralnych akrylanów z tlenkiem mezytylonitrylu Chiralny fumaran Cykloaddukt Wydajność [%] Nadmiar diastereomeryczny de 7a 70 90 7b 82 52 7c 80 35 Kolejnym etapem mojej pracy było przeprowadzenie serii 1,3-dipolarnych cykloaddycji tlenku mezytylonitrylu z otrzymanymi wcześniej chiralnymi akrylanami. W wyniku tych reakcji otrzymałem regioizomeryczne izoksazoliny z nowo powstałym centrum stereogenicznym . Każdy z uzyskanych cykloadduktów rozdzieliłem na regioizomery za pomocą preparatywnej chromatografii kolumnowej a następnie poddałem analizie na wysokosprawnej chromatografii cieczowej, oznaczając nadmiar diastereomeryczny. Najlepsze nadmiar diastereomeryczny uzyskałem dla cykloadduktów otrzymanych z chiralnego akrylanu zawierającego sultam Oppolzera (ok. 80% de). Nieznacznie niższe nadmiary diastereomeryczne uzyskałem dla cykloadduktów pochodnych 8-fenylomentolu, zaś w przypadku pochodnej mentolu nie udało mi się rozdzielić regioizomerów poprzez preparatywną chromatografię kolumnową, natomiast analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografi cieczowej wskazała tylko nieznaczny nadmiar diastereomeryczny (Schemat 5, Tabela 1). Schemat 1 Diastereoselektywne reakcje 1,3-dipolarnej cykloaddycji można przeprowadzić w dwóch wariantach. Pierwszą możliwością jest zastosowanie chiralnego dipola i achiralnej olefiny, natomiast drugim wariantem jest użycie achiralnego dipola i chiralnej olefiny. W swojej pracy postanowiłem, wykorzystując drugi ze wspomnianych wariantów, przeprowadzić 1,3-dipolarne cykloaddycje achiralnego tlenku nitrylu do dipolarofili zawierających w swej strukturze pomocnik chiralny.W wyniku tego typu reakcji stosując terminalne olefiny otrzymać można izoksazoliny z jednym centrum stereogenicznym, natomiast zastosowanie vic-dipodstawionych olefin umożliwia syntezę izoksazolin z dwoma centrami stereogenicznymi.   Otrzymywanie tlenku mezytylonitrylu W pierwszej części mojej pracy, dotyczącej 1,3-dipolarnej cykloaddycji, dokonałem optymalizacji metody otrzymywania trwałego dipola - tlenku mezytylonitrylu. Początkowo rekcje otrzymywania wyżej wymienionego dipola prowadziłem w standardowych warunkach, otrzymując produkt z wydajnością 60% (Schemat 2). W celu wyznaczenia nadmiarów diastereomerycznych przeprowadziłem korelację chemiczną uzysaknych cykloadduktów. Cykloaddukt 10a zredukowałem do odpowiedniego alkoholu za pomocą borowodorku sodu, natomiast związki 10b-c poddałem transestryfikacji z użyciem techniki wysokociśnieniowej (Schemat 7). Tak powstałe enancjomeryczne mieszaniny analizowałem za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z użyciem kolumny z wypełnieniem chiralnym. Schemat 2 Alternatywną metodą otrzymywania trwałego tlenku mezytylonitrylu była reakcja prowadzona z zastosowaniem techniki wysokociśnieniowej. Zaletą tej metody okazał się fakt iż reakcja zachodzi praktycznie ilościowo. Schemat 5 Tabela 1 Chiralny akrylan Cykloaddukt Wydajność [%] Stosunek regioizomerów a:b Nadmiar diastereomeryczny de [%] 5a 93 25:75 80 78 5b 75 40:60 77 Metody generowania chiralnych akrylanów i fumaranów Kolejnym etapem mojej pracy była synteza dipolarofili zawierających w swej strukturze pomocniki chiralne. Uwagę swoją skupiłem na akrylanach wywodzących się z takich pomocników chiralnych jak sultam Oppolzera, 8-fenylomentol czy mentol (Schemat 3). Schemat 7 Podsumowanie i wnioski          W swojej pracy udało mi się zoptymalizować metodę generowania tlenku mezytylonitrylu. Poprzez zastosowanie techniki wysokich ciśnień otrzymałem tlenek mezytylonitrylu z wysoką wydajnością. W reakcjach 1,3-dipolarnej cykloaddycji tlenku mezytylonitrylu z chiralnymi akrylanami i fumaranami w większości przypadków otrzymałem wysokie nadmiary diastereomeryczne jak również wysoką wydajność chemiczną. Jedynie reakcje z użyciem chiralnych olefin wywodzących się z mentolu nie dały zadowalających wyników.   Schemat 3