Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Gazotransmitery w fizjologii i patologii układu krążenia Mariusz Sikora, Liana Puchalska.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Gazotransmitery w fizjologii i patologii układu krążenia Mariusz Sikora, Liana Puchalska."— Zapis prezentacji:

1 Gazotransmitery w fizjologii i patologii układu krążenia Mariusz Sikora, Liana Puchalska

2 Klasyczne neurotransmitery syntetyzowany w neuronie magazynowany w pęcherzykach synaptycznych zakończenia neuronu uwolniony do szczeliny synaptycznej działa na receptor błony postsynaptycznej, prowadząc do jej hiperpolaryzacji lub depolaryzacji podany do szczeliny synaptycznej wywołuje taki sam efekt jak pobudzenie błony presynaptycznej efektywnie usuwany ze szczeliny synaptycznej Przykład: Ach NA 5-HT

3 Neurotransmitery nieklasyczne nie są magazynowane w pęcherzykach synaptycznych nie wiążą się z receptorami pre- i postsynaptycznymi (działają bezpośrednio na wtórne przekaźniki, enzymy) są wolniej rozkładane niż neurotransmitery klasyczne mogą dyfundować do sąsiadujących synaps, długotrwale modulując przekaźnictwo (transmisja objętościowa) Przykład: NO, CO, eikozanoidy

4 Odkrycie tlenku azotu (1) 1977 – F.Murad wykazał, że nitrogliceryna (oraz podobne leki nasercowe) powoduje wytwarzanie się tlenku azotu, co z kolei prowadzi do powiększenia średnicy naczyń krwionośnych i większego przepływu krwi 1980 – R.F.Furchgott stwierdził, że nieuszkodzony śródbłonek naczyń krwionośnych uwalnia pod wpływem Ach czynnik rozszerzający naczynia (endothelium-derived relaxing factor) 1987 – EDRF zidentyfikowany jako tlenek azotu NO (L.J. Ignarro)

5 Odkrycie tlenku azotu (2) Jedno z największych odkryć biologicznych XX wieku 1998 – Nagroda Nobla w dziedzinie medycyny Robert F. Furchgott (ur. 1916) Ferid Murad (ur. 1936) Louis J. Ignarro (ur. 1941)

6 NO w zakończeniu cholinergicznym

7 Odkrycie tlenku azotu (3) Napięcie ściany naczynia Dawka Ach (10 n ) L-NAME Zapis wyników doświadczenia działania NO w tętnicy piersiowej wewnętrznej pod wpływem Ach Zahamowanie NOS przez L-NAME powoduje zwiększenie napięcia ściany naczynia (skurcz), a następnie znosi rozkurcz indukowany Ach

8 Odkrycie tlenku azotu (4) Efekt nadtlenku O 2 - produkowanego przez oksydazę ksantynową (XO) na aortę królika rozluźnioną działaniem Ach

9 Synteza tlenku azotu arginaza NOS (1-3) dekarboksylaza ornityny rozrost miocytów przebudowa ściany naczyniowej pobudzenie hamowanie mocznik L-arginina ornityna prolina poliaminy N-hydroksyarginina NOcytrulina

10 Syntaza tlenku azotu – NOS BH4 Fe Ca 2+ -kalmodulina hem NADPH/FMN/FAD Fe BH4tetrahydrobiopteryna oksydaza reduktaza O2O2 NO L-arginina L-cytrulina NOS bardzo skomplikowane dioksygenazy NO generują tylko po połączeniu w dimer Do powstania dimeru konieczna jest L-arginina i BH4

11 Izoenzymy NOS (1) Izoformy syntazy tlenku azotu (NO): NOS-1 (nNOS) NOS-3 (eNOS) NOS-2 (iNOS) Izoformy syntazy tlenku azotu (NO): NOS-1 (nNOS) NOS-3 (eNOS) NOS-2 (iNOS) konstytutywne, wymagające jonów Ca 2+ indukowana, niezależna od jonów Ca 2+, ale wymagająca aktywacji immunologicznej Wszystkie izoformy NOS są kompetytywnie hamowane przez analogi L-argininy, takie jak: L-N G -monometyloarginina (L-NMMA), L-N G -nitroarginina (L-NNA) oraz jej metylowy ester (L- NAME)

12 Neuronalna NOS Ulega aktywacji, gdy zwiększa się stężenie jonów wapnia (np. w wyniku pobudzenia przez kwas glutaminowy receptorów NMDA i otwarcia kanałów wapniowych) Neurony NMDA, zakończenia nerwów autonomicznych (NANC) oskrzelach, sercu i ciałach jamistych Ekspresja tkankowa: mięśnie szkieletowe, kardiomiocyty, VSMC, neutrofile Gen NOS1 – 12q Znaczenie patogenne wraz z iNOS w przebiegu udaru mózgu

13 Endotelialna NOS Wykryta w śródbłonku, kardiomiocytach, płytkach krwi, neuronach i monocytach Gen kodujący NOS3 7q35-36 Aktywność regulowana jonami wapnia (zwiększenie stężenia pod wpływem napięcia ścinającego lub związków naczynioaktywnych) Substancje wywierające efekt naczyniorozszerzajacy za pośrednictwem tlenku azotu (NO) działając na swoiste receptory komórek śródbłonka: Ach (M 1, M 3 ), NA (α 2 ), ET (ET B ), histamina (H 1 ), serotonina (5-HT 1 ), bradykinina (B 2 ), wazopresyna (V 1 ), SP (NK-1), ATP (P 2y ), PAF, trombina Po zniszczeniu śródbłonka substancje te zwężają naczynia działając bezpośrednio na receptory miocytów

14 Indukowalna NOS Indukcja w wyniku działania czynników prozapalnych: IFN-γ, TNF-α, IL – 1, LPS (regulacja na poziomie transkrypcji) Makrofagi, neutrofile, komórki Browicza – Kupfera, monocyty Poza komórkami układu immunologicznego również w śródbłonku, mięśniach gładkich, fibroblastach, astrocytach Gen kodujący – NOS2 17q Patogeneza ostrych odczynów zapalnych i alergicznych, wstrząsu septycznego

15 Izoenzymy NOS (2) Porównywana cecha Śródbłonkowa syntaza tlenku azotu eNOS Neuronalna syntaza tlenku azotu nNOS Indukowalna syntaza tlenku azotu iNOS WykrytaKomórki śródbłonka Neurony NMDA Nerwy NANC Makrofagi Ekspresja tkankowa Kardiomiocyty, neurony, monocyty Mięśnie szkieletowe, kardiomiocyty, VSMC, neutrofile Kardiomiocyty, glej, VSMC, śródbłonek, neurony Gen kodującyNOS3 Chromosom 7 NOS1 Chromosom 12 NOS2 Chromosom 17 Mechanizm regulacji Ca 2+ -zależny (Ca- kalmodulina) Ca 2+ -zależny (Ca- dystrofina) Ca 2+ -niezależny Lokalizacja w komórce Układ Golgiego, błona cytoplazmatyczna, kaweole Cytozol, ER, błona komórkowa, ziarnistości, kaweole Fagosomy

16 Właściwości tlenku azotu N O Bardzo nietrwały – ulega przekształceniu w azotyny W obecności anionów ponadtlenkowych może przekształcić się w peroksyazotyn NO jestwychwytywany i unieczynniany przez hemoglobinę oraz kompleks haptoglobina - hemoglobina W organizmie NO może być wiązany w postaci S-nitrozocysteiny lub nitrozoglutationu, skąd powoli się uwalniają

17 Mechanizm działania (1) HEM cyklaza guanilanowa (CG) NO cGMP fosforylacja lekkich łańcuchów miozyny pobieranie Ca 2+ do magazynów komórki K ATP i K Ca 2+ hiperpolaryzacja i rozkurcz mięśni gładkich

18 Mechanizm działania (2)

19 Działanie tlenku azotu (1)

20 Działanie tlenku azotu (2) NO jest stale syntetyzowany, wydzielany i tonicznie zmniejsza napięcie mięśni gładkich ściany naczyń 1. Lokalna regulacja oporu naczyniowego a) bezpośrednie działanie naczyniorozszerzające b) hamowanie wydzielania ET - 1 c) hamowanie agregacji i adhezji płytek krwi (działa synergistycznie z PGI 2 ) 2. Regulacja napięcia neurogennego a) działanie antagonistyczne w stosunku do NA b) włókna nitrergiczne (serce, oskrzela, ciała jamiste) Układ krążenia

21 Działanie tlenku azotu (3) 3. Modulacja ośrodkowej regulacji układu krążenia a) hamowanie aktywności układu współczulnego b) hamowanie pobudliwości zakończeń baroreceptorów c) nasilenie aktywności nerwu błędnego d) hamowanie uwalniania i ośrodkowego działania wazopresyny 4. Działanie przeciwmiażdżycowe a) hamowanie agregacji i adhezji płytek krwi b) hamowanie proliferacji fibroblastów i komórek mięśni gładkich c) zmniejszenie peroksydacji lipidów d) działanie przeciwzapalne Układ krążenia

22 Działanie tlenku azotu (4) Układ nerwowy 1. LTP, LTD (rec. NMDA) 2. Mechanizmy czucia bólu 3. Modulacja ośrodkowej regulacji ciśnienia tętniczego 4. Regulacja uwalniania neuroprzekaźników 5. Neurotoksyczność Układ immunologiczny 1. Odporność przeciwzakaźna Nerki 1. Równowaga kłębuszkowo – kanalikowa (powstawanie diurezy presyjnej)

23 Powstawanie i mechanizm działania tlenku węgla

24 Porównanie NO i CO Porównywana cecha NOCO SyntezaZ L-argininy przez syntazę tlenku azotu (eNOS, iNOS, nNOS) W reakcji utleniania hemu do biliwerdyny przez oksygenazę hemową (HO-1, HO-2, HO-3) Mechanizm działania Aktywacja cyklazy guanylanowej i zwiększenie cGMP Nitrozylacja grup sulfhydrylowoch białek Aktywacja cytoplazmatycznej cyklazy guanylanowej (100 x słabiej) Modyfikacja aktywności hemoprotein MetabolizmWolny rodnik – niski okres półtrwania Związek stabilny

25 Działanie tlenku węgla w układzie krążenia Rozszerzenie naczyń Stymulacja proliferacji komórek śródbłonka Hamowanie proliferacji komórek mięśniowych Hamowanie wydzielania czynników wzrostowych Hamowanie agregacji płytek Ośrodkowe działanie depresyjne

26 Siarkowodór – nowy transmiter Najnowsze badania sugerują, że siarkowodór jest kolejnym nieorganicznym gazem pełniącym rolę mediatora Spełnia najważniejsze kryteria charakteryzujące przekaźniki: syntetyzowany jest endogennie w regulowanych enzymatycznie reakcjach oraz wykazuje specyficzne działania biologiczne w stężeniach fizjologicznych Wiele wcześniejszych badań dotyczyło działania toksycznego siarkowodoru, nie zwracając uwagi na jego rolę jako mediatora. Jednakże toksyczne stężenie H2S jest tylko dwukrotnie większe od fizjologicznego (szczególnie w OUN)

27 Siarkowodór – nowy transmiter S H H W warunkach fizjologicznych (roztwory wodne o pH zbliżonym do 7,4 około 1/3 H 2 S występuje w postaci niezdysocjowanej, a 2/3 dysocjuje na jony H+ i HS- Niezdysocjowany H2S jest związkiem lipofilnym i łatwo przenika przez błony komórkowe Okres półtrwania in vivo wynosi kilka minut (NO – poniżej 10 sekund) W mitochondriach utleniany do tiosiarczanu wydalanego następnie z moczem Stężenie w osoczu i większości tkanek 50μM, natomiast w mózgu 150 μM

28 Synteza siarkowodoru H 2 S + mleczan + NH 3 L-cysteina + kwas ketomasłowy + NH 4 + cystationina + H 2 O homocysteina + seryna metionina CBS lub CSE CSE CBS Syntaza metioniny SAM SAH Synteza siarkowodoru odbywa się zarówno w układzie krążenia jak i OUN W powstawaniu H 2 S uczestniczą dwa enzymy, których kofaktorem jest fosforan pirydoksalu (pochodna witaminy B 6 ) β – syntaza cystationiny CBS γ – liaza cystationiny CSE Obecność CBS i CSE udowodniono w: OUN Nerkach Wątrobie Naczyniach krwionośnych

29 Działanie siarkowodoru Obniżenie ciśnienia tętniczego (aktywacja K ATP w komórkach mięśniówki naczyń) Hamowanie kurczliwości mięśnia sercowego Aktywacja receptorów NMDA w mózgu Hamowanie wydzielania CRH przez podwzgórze Działanie antyaterogenne Mediator zapalenia

30 Dziękuję za uwagę!


Pobierz ppt "Gazotransmitery w fizjologii i patologii układu krążenia Mariusz Sikora, Liana Puchalska."

Podobne prezentacje


Reklamy Google