Przewlekła niewydolność nerki przeszczepionej Tomasz Cieciura Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii Instytutu Transplantologii A. M. w Warszawie

Wczesne wyniki przeszczepiania nerek

Przeżycie pierwszego przeszczepu nerkowego pobranego od dawcy zmarłego

Rzeczywisty czas półtrwania pierwszego przeszczepu nerkowego od dawcy zmarłego 1988 - 1995

Prognozowany czas półtrwania pierwszego przeszczepu nerkowego od dawcy zmarłego 1995 – 2000

Przeżycie przeszczepu nerkowego w zależności od schematu immunosupresji

Rzeczywisty czas półtrwania kolejnego przeszczepu nerkowego od dawcy zmarłego 1988 – 1995

Ośmioletnie przeżycie przeszczepu nerkowego

Główne przyczyny przewlekłej dysfunkcji przeszczepionego narządu PRZEWLEKŁA NEFROPATIA ALLOPRZESZCZEPU (CAN – chronic allograft nephropathy) ZESPÓŁ ZANIKAJĄCYCH KANALIKÓW ŻÓŁCIOWYCH (VBDS – vanishing bile duct syndrome ) 3.3% < 1 roku od OLTx / biopsja Inomata Y (2001) J Hepatobiliary Pancreat Surgery ZAROSTOWE ZAPALENIE OSKRZELIKÓW ( BOS – bronchiolitis obliterans syndrome ) 63% po 5 latach / spirometria + biopsja transbronchialna Bando K (1995) J Thorac Cardiovasc Surg

Waskulopatia przeszczepionego serca ( CAV – cardiac allograft vasculopathy ) 20% po 1 roku / angiografia Paul L (2000) J Heart Lung Transplant 50% po 3–5 latach / angiografia Paul L (2000) J Heart Lung Transplant 50% po 1 roku / IVUS Nissen S (2001) Circulation RÓŻNA OD KLASYCZNEJ MIAŻDŻYCY zmiany rozsiane koncentryczne proksymalne i dystalne obejmujące tętnice i żyły rzadko uszkodzona blaszka elastyczna wewnętrzna rzadko depozyty wapnia

Ryzyko przewlekłego „odrzucania” przeszczepu Narząd Częstość przewlekłej dysfunkcji po 5 latach serce 25 – 60 % serce / płuco serce: 8 – 20 % / płuco 50 – 60 % płuco 28 / 45 – 80 % nerka 40 – 50 % trzustka 30 – 70 % trzustka / nerka 20 – 40 % wątroba dzieci: 8 – 12 % / dorośli: 4 – 6 %

Utrata nerki przeszczepionej pierwszy rok po przeszczepieniu powikłania chirurgiczne – zakrzepica naczyń ! ostre odrzucanie przeszczepu śmierć biorcy – pierwsze trzy miesiące ! powyżej pierwszego roku po przeszczepieniu przewlekła nefropatia przeszczepu śmierć biorcy – powikłania sercowo-naczyniowe ! nawrót choroby podstawowej lub rozwój de novo późne ostre odrzucanie nefropatia BK – wirus polyoma: BKV

Przyczyny późnej utraty nerki przeszczepionej USA śmierć biorcy z czynnym przeszczepem 40 – 45% niewydolność nerki przeszczepionej 55 – 60 % przewlekła nefropatia przeszczepu 30 % przewlekła glomerulopatia (5 %) nawrót choroby lub rozwój de novo 10 % nefropatia BK (2 %) złożona / nieznana 10 % zakrzepica naczyń 2 % późne ostre odrzucanie 5 % Weir M. (2005)

Zgon chorego z czynnym przeszczepem USRDS 1998

Zgon chorego z czynnym przeszczepem powikłania sercowo–naczyniowe kumulacja czynników ryzyka przed przeszczepieniem leczenie immunosupresyjne

Częstość nowotworów – ANZDATA

Kłębuszkowe zapalenie nerki przeszczepionej Nawrót Względne ryzyko choroby utraty przeszczepu nefropatia IgA * 30 % 1.2 błoniaste kzn * 6 – 30 % 1.2 nefropatia toczniowa * 3 – 30 % 1.1 FSGS 20 – 40 % 2.3 mezangio-kapilarne kzn 3 – 48 % 2.5 zespół Schoenleina-Henocha 20 – 40 % 2.6 zespół hemolityczno-mocznicowy 6 – 56 % 5.6 * bez niekorzystnego wpływu na 10-letnie przeżycie przeszczepu

Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN DEFINICJA Stan upośledzonej czynności nerki, występujący po upływie co najmniej trzech miesięcy od przeszczepienia, przebiegający z typowymi zmianami w obrazie histopatologicznym, nie wynikający z: toczącego się procesu jej ostrego odrzucania oczywistej (= ostrej) nefrotoksyczności leków nawrotu lub rozwoju de novo innej choroby nerek Halloran P, Melk A, Barth C, (1999) J Am Soc Nephrol

CAN Patogeneza CAN zły dobór HLA immunizacja opóźniona czynność przeszczepu starszy wiek dawcy niska wartość biologiczna narządu śmierć mózgu, reperfuzja, niedokrwienie ostre odrzucanie ostre uszkodzenie w okresie okołoprzeszczepieniowym opóźniona czynność przeszczepu CAN przewlekła odpowiedź humoralna nadciśnienie tętnicze zaburzenia lipidowe nefrotoksyczność leków nieregularne przyjmowanie leków nieadekwatna immunosupresja Pascual M, et al. N Engl J Med 2002;346:580 – 90

Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN KOMENTARZ rozpoznanie CAN nie wymaga stwierdzenia powoli postępującej niewydolności przeszczepu przewlekła dysfunkcja alloprzeszczepu nerkowego CRAD: chronic renal allograft dysfunction – jawna klinicznie postać CAN przebiegająca z progresją niewydolności nerki przeszczepionej przewlekłe odrzucanie CR: chronic rejection – postać CAN wywołana procesami immunologicznymi związanymi z rozpoznawaniem alloantygenów przeszczepu

Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN OBRAZ KLINICZNY powolny spadek filtracji kłębuszkowej istotny wzrost stężenia kreatyniny w co najmniej dwóch badaniach powtórzonych w odstępie trzech miesięcy różnego stopnia białkomocz najczęściej 0.4-2.0 g na dobę; rzadko nerczycowy wystąpienie lub pogorszenie kontroli nadciśnienia tętniczego niska wartość diagnostyczna nieodwracalna niewydolność przeszczepu brak reakcji na leczenie wlewami glikokortykosteroidów

Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN OBRAZ HISTOPATOLOGICZNY zmiany wysoce niespecyficzne zanik cewek nerkowych włóknienie tkanki śródmiąższowej wielopostaciowe zmiany kłębuszkowe arterioskleroza – obliteracja światła naczyń tętniczych zaawansowanie zmian cewkowo-śródmiąższowych decyduje o stopniu zaawansowania CAN (zgodnie z klasyfikacją z Banff’97)

Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN KLASYFIKACJA Z BANFF’97 CAN I włóknienie śródmiąższu (ci) obejmujące 6-25% kory nerki zanik cewek nerkowych (ct) w obrębie kory nerki < 25% CAN II włóknienie śródmiąższu obejmujące 25-50 % kory nerki zanik cewek nerkowych w obrębie kory nerki 26-50% CAN III włóknienie śródmiąższu obejmujące > 50% kory nerki zanik cewek nerkowych w obrębie kory nerki > 50%

Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN OBRAZ HISTOPATOLOGICZNY jako swoiste dla przewlekłego odrzucania włókniste pogrubienie błony wewnętrznej tętnic z wianuszkiem komórek zapalnych w rejonie podśródbłonkowym obwodowe rozwarstwienie błony podstawnej kapilar około-cewkowych (mikroskop elektronowy) zdwojenie okonturowania kapilar kłębuszkowych (przewlekła glomerulopatia przeszczepu) złogi C4d w kapilarach okołocewkowych = odrzucanie humoralne przeciwciała przeciwko antygenom dawcy

Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN złogi C4d + w kapilarach okołocewkowych złogi C4d + u chorych z przeciwciałami anty–HLA

Historia naturalna CAN pierwsze tygodnie po przeszczepieniu:  GFR = okres potencjalnie odwracalnych zmian funkcjonalnych ??? pierwszy rok po przeszczepieniu: progresja zmian cewkowo-śródmiąższowych 6 tydzień – 5 % 12 tydzień – 11 % 26 tydzień – 37 % Schwarz A i wsp. (2005) powyżej roku po przeszczepieniu: zmiany naczyniowe i kłębuszkowe, dalsza progresja zmian cewkowo-śródmiąższowych Nankivell B i wsp. (2004)

Historia naturalna CAN Nankivell B i wsp. (2004)

Progresja CAN – biopsje protokolarne Cosio F. (2005)

Częstość CAN – wpływ zgodności HLA Krieger i wsp. Transplant, 75: 1677, 2003

CAN – wpływ na przeżycie przeszczepu 10–letnie przeżycie przeszczepu nerkowego w zależności od wyniku biopsji protokolarnej wykonanej 3 miesiące po przeszczepieniu. Seron D, Moresco F, Ramon J i wsp. (2000) Transplantation

CAN – wpływ na przeżycie przeszczepu

Przewlekła nefropatia przeszczepu Patogeneza CAN Input wiek nadciśnienie miażdżyca czynniki genetyczne śmierć mózgu prowadzenie dawcy pobieranie i przechowywanie narządu przeszczepienie / reperfuzja Przewlekła nefropatia przeszczepu Immunity Stress immunizacja dobór HLA immunosupresja ostre odrzucanie przestrzeganie zaleceń nadciśnienie zaburzenia lipidowe podaż nefronów nefrotoksyczność leków Halloran PF et al. J Am Soc Nephrol 10, 167, 1999

Czynniki patogenetyczne CAN WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY związane z rozpoznawaniem alloantygenów USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy

Czynniki patogenetyczne CAN WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY związane z rozpoznawaniem alloantygenów USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy

Przewlekłe uszkodzenie nerki przed pobraniem CZYNNIKI KRYTYCZNE wiek dawcy (30 % odpowiedzialny za odległe losy nerki przeszczepionej) NB - płeć i powierzchnia ciała dawcy odpowiada w 1-2 % za odległe losy alloprzeszczepu nerkowego nadciśnienie tętnicze u dawcy choroby naczyń dawcy czynniki genetyczne

Wiek dawcy a wyniki przeszczepiania nerek > 40 – 50 lat !

Wiek dawcy  wiek dawcy:  wpływ niż wielkość nerki, powierzchnia ciała i płeć dawcy  podaż nefronów  wiek nefronów  częstość opóźnionej czynności przeszczepu (DGF)  częstość ostrego odrzucania  niekorzystny wpływ ostrego odrzucania  funkcja nerki po przeszczepieniu ( GFR,  kreatynina)  ryzyko przedwczesnej utraty nerki przeszczepionej  ryzyko śmierci biorcy z czynnym przeszczepem

Wiek dawcy a GFR po przeszczepieniu

Dawca marginalny; ECD: Expanded Criteria Donor Kryteria: wiek > 50 lat nadciśnienie tętnicze cukrzyca incydent mózgowy kreatynina > 1.5 mg/dl czas zimnego niedokrwienia (CIT) > 36 h Wyniki: roczne przeżycie przeszczepu: non-ECD: 91 %; ECD: 80 % pięcioletnie przeżycie przeszczepu: non-ECD: 69 %; ECD: 51 %

Wiek dawcy – wyniki przeszczepiania trzustek > 40 lat !

Wiek dawcy – wyniki przeszczepiania wątroby

Wiek dawcy – wyniki przeszczepiania serca

Wiek dawcy – wyniki przeszczepiania narządów

Płeć a wyniki przeszczepiania narządów

Czynniki patogenetyczne CAN WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY związane z rozpoznawaniem alloantygenów USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy

Ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym CZYNNIKI KRYTYCZNE: śmierć mózgu mechanizm śmierci mózgu prowadzenie dawcy pobranie narządu przechowywanie narządu przeszczepianie narządu reperfuzja narządu OPÓŹNIONA CZYNNOŚĆ PRZESZCZEPU (wzrost immunogenności przeszczepu wskutek zwiększonej ekspresji HLA klasy II, cytokin i cząsteczek adhezyjnych)

Opóźniona czynność nerki przeszczepionej konieczność leczenia dializacyjnego w 1 tyg. po przeszczepieniu pochodna wartości biologicznej przeszczepianej nerki istotny czynnik warunkujący losy przeszczepu  ryzyko gdy czas zimnego niedokrwienia > 24 h ! Troppmann i wsp.  ryzyko ostrego odrzucania  czasu przeżycia nerki przeszczepionej zależny od  ryzyka ostrego odrzucania niezależny od  ryzyka ostrego odrzucania !

Wpływ CIT na konieczność dializ w 1 tyg. po KTx

Wpływ DGF na przeżycie przeszczepu

Czynniki patogenetyczne CAN WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem ostre uszkodzenie nerki w okresie okołotransplantacyjnym CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY związane z rozpoznawaniem alloantygenów USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy

Czynniki immunologiczne CZYNNIKI KRYTYCZNE: ostre odrzucanie nawracające naczyniowe > śródmiąższowe późne > 6 – 12 miesięcy po przeszczepieniu humoralne !!! subkliniczne !!! ; zmiany graniczne !!!? POJEDYNCZY WCZESNY EPIZOD OSTREGO ODRZUCANIA Z PEŁNĄ NORMALIZACJĄ FUNKCJI NERKI PRZESZCZEPIONEJ NIE ZWIĘKSZA RYZYKA CAN immunizacja biorcy (PRA) zgodność HLA – PRZECENIANA !!! leczenie immunosupresyjne adekwatny stopień immunosupresji brak współpracy chorego

Wpływ ostrego odrzucania przeszczepu UNOS

Ryzyko ostrego odrzucania – pierwsze 6 miesięcy

Prognozowane przeżycie nerki przeszczepionej 

Częstość odrzucania subklinicznego Odrzucanie subkliniczne: B-SCR – zmiany graniczne, A-SCR – ostre odrzucanie

Leczenie subklinicznego AR a czynność przeszczepu

Czynniki patogenetyczne CAN WARTOŚĆ BIOLOGICZNA INPUT przewlekłe uszkodzenie nerki powstałe przed jej pobraniem ostre uszkodzenie w nerki allogenicznej okresie okołotransplantacyjnym CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE IMMUNITY związane z rozpoznawaniem alloantygenów USZKODZENIE PO PRZESZCZEPIENIU STRESS przewlekłe uszkodzenie nerki w organizmie biorcy

Uszkodzenie po przeszczepieniu CZYNNIKI KRYTYCZNE: nieadekwatna podaż nefronów nadciśnienie tętnicze nefrotoksyczność leków nawrót choroby podstawowej zaburzenia gospodarki lipidowej cukrzyca zakażenia np. CMV

Przewlekła nefropatia przeszczepu – CAN vs. IF / TA NOS DEFINICJE „ALTERNATYWNE” „Postępująca niewydolność nerki przeszczepionej, której towarzyszy przewlekłe włóknienie tkanki śródmiąższowej, zanik cewek, zmiany naczyniowe o typie okluzji oraz twardnienie kłębuszków nerkowych” „Przewlekła niewydolność nerki przeszczepionej niezależnie od przyczyny”

Przyczyny późnej dysfunkcji nerki przeszczepionej przewlekłe odrzucanie (naczyniowe / kłębuszkowe) 20 % humoralne (C4d +) 12 % niesklasyfikowane (C4d –) 8 % kłębuszkowe zapalenie nerki przeszczepionej de novo 13 % nawrót kłębuszkowego zapalenia nerki przeszczepionej 16 % toksyczność inhibitorów kalcyneuryny 14 % niespecyficzne włóknienie i zanik cewek IF / TA – NOS 37 %

Banff 2005 – CAN vs. IF / TA NOS Pojęcie przewlekłej nefropatii przeszczepu powinno być zastąpione przez IF/TA NOS oznaczające niespecyficzne włóknienie śródmiąższu i zanik cewek.