NOWOTWORY W CIĄŻY Klinika Onkologii Ginekologicznej Katedry Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Kierownik Kliniki i Katedry – prof. Marek Spaczyński

Nie przedstawiono dotychczas żadnych dowodów, że ciąża sama w sobie ma niekorzystny wpływ na biologię, leczenie czy rokowanie nowotworów rozpoznawanych w okresie ciąży (Greer, Goff: Cancer in the pregnant patient, 1997; Philadelphia)

Niektóre obserwacje kliniczne wskazują, że ciąża może przyspieszać rozwój raka wątroby, chłoniaków, raka tarczycy, jelita grubego i nowotworów nosogardzieli. (Lau, Leung, Ho: Cancer 1995)

Nowotwory współistnieją z ciążą z częstością 1 na 1000-1200 urodzeń. Ich liczba będzie prawdopodobnie rosła Zawsze są przyczyną dylematów: - chirurgicznych - położniczych - moralnych

Dylematy dotyczą kontrowersji: - czy przedwczesne ukończenie ciąży jest konieczne? - czy utrzymanie ciąży ma niekorzystny wpływ na progresję nowotworu i rokowanie? - czy szybkie ukończenie ciąży poprawi rokowanie? Brak jest badań na ten temat.

Rozpoznanie nowotworu jest często spóźnione

Postępowanie zwykle jest inne - w I trymestrze - w II trymestrze - w III trymestrze

Rak szyjki macicy - Dotychczas opisano około 3 tys. - Jeden rak na 2500 urodzeń, ale CIN raz na 750 urodzeń (Duggan et all: Obstet Gynecol 1993) - Częstość jest taka sama jak u nieciężarnych

Diagnostyka raka szyjki macicy w ciąży: - każda kobieta ciężarna powinna mieć pobrany wymaz cytologiczny - nieprawidłowy wymaz ( Papa III, IV, V; Bethesda: LSIL, HSIL) musi być zweryfikowany histologicznie - dalsze postępowanie zależy od rozpoznania

Objawy raka szyjki macicy w ciąży: - krwawienie: 55% - brak: 45% 39% nieprawidłowy wymaz 6% rak widoczny w badaniu klinicznym

CIN - postępowanie wyczekujące przy starannie prowadzonej diagnostyce w czasie całej ciąży - obowiązuje pobieranie wymazu co miesiąc - powtórna diagnostyka histologiczna około 35 tc. - poród drogami natury jeśli nadal CIN

Leczenie raka inwazyjnego Z wczesną inwazją FIGO Ia1, Ia2 FIGO Ib FIGO II-IV Raka wewnątrzszyjkowego O typie adenocarcinoma

FIGO Ia1 – jeśli inwazja do 3 mm – konizacja diagnostyczno-terapeutyczna FIGO Ia2 i Ib: - I trymestr i wczesny II: RH - późny drugi i III trymestr: CC+ RH

FIGO II-IV (nieoperacyjne): - I i II trymestr – płód niezdolny do życia: RT - płód zdolny do życia – cc+ RT

Rak szyjki macicy 5-letnie przeżycia I trymestr – 67% II trymestr – 62% III trymestr – 51% Połóg – 46% Razem: 51% FIGO Ib – 76% FIGO II – 55% FIGO III/IV – 28% Razem: 51% Obstet Gynecol 1981; 59:735

Nowotwory jajnika Jeden raz na 1000 ciąż rozpoznajemy guz jajnika Jedną dziesiątą z nich stanowi ciałko żółte ciążowe Rak jajnika rozpoznaje się raz na 18 tys. ciąż U nieciężaranych -22% guzów jajnika jest złośliwych U ciężarnych tylko 2-5%.

Nowotwory jajnika Niezłośliwe: najczęstsze nowotwory w ciąży -mogą być znacznych rozmiarów i utrudniać rozwój ciąży - potworniaki 36% - cystadenomata 27% - torbiele lutealne 17% - inne 16%

Złośliwe : - dysgerminoma 45% - entodermal sinus tumor 14% - rak 37% - mięsak 1% - guz Krukenberga 1% - inne przerzutowe 2%

Diagnostyka - trudna - Ca 125 bezużyteczne - USG pomocne ale nierozstrzygające - proteomika –przyszłość! (może nie tak odległa?)

Postępowanie - laparotomia przy guzach > niż 6 cm - guzy złośliwe: rak – czynniki prognostyczne: FIGO, BRCA1 - Maksymalna cytoredukcja - Chemioterapia

Chemioterapia w ciąży - blastocysta jest niewrażliwa na CHT (do 4 tc.) - 5 -10 tc. organogeneza CHT silnie teratogenna; może nastąpić natychmiastowa śmierć embrionu - II i III trymestr - IGR

Ciąża po leczeniu onkologicznym - po radioterapii miednicy – niemożliwa - po chemioterapii – możliwa w odpowiednim czasie

NIEPRAWIDŁOWY WYNIK PRZESIEWOWEGO BADANIA CYTOLOGICZNEGO – ZASADY POSTĘPOWANIA Klinika Onkologii Ginekologicznej Katedry Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Kierownik Kliniki i Katedry – prof. Marek Spaczyński

cel skriningu jest wykrywanie prekursorów raka szyjki macicy (CIN2, CIN3, AIS) i wczesnych postaci raka szyjki macicy Rekomendacje PTG, PTP, COK 2008

system Bethesda (TBS – The Bethesda System) jest jedyną klasyfikacją obowiązującą w Polsce prawidłowy wynik cytologiczny wg systemu Bethesda – to brak podejrzenia śródnabłonkowej neoplazji oraz raka (ang. NILM – No Intraepithelial Lesion or Malignancy)

nieprawidłowe wyniki w systemie Bethesda ASC (atypical squamous cells) – atypowe komórki nabłonkowe; grupa ta została podzielona na dwie podgrupy: – ASC-US (atypical squamous cells of undetermined significance) – atypowe komórki nabłonkowe o nieokreślonym znaczeniu – ASC-H (atypical squamous cells, cannot exclude HSIL) – atypowe komórki nabłonkowe, nie można wykluczyć obecności zmian HSIL

nieprawidłowe wyniki w systemie Bethesda LSIL (low-grade squamous intraepithelian lesion) – zmiany małego stopnia w komórkach nabłonka płaskiego HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesion) – zmiany dużego stopnia w komórkach nabłonka płaskiego

nieprawidłowe wyniki w systemie Bethesda AGC (atypical glandular lesion) – atypowe zmiany w komórkach gruczołowych wyniki cytologiczne w systemie TBS mogą ponadto bezpośrednio wskazywać na obecność komórek raka płaskonabłonkowego lub gruczołowego

rozwój choroby Progresja choroby Miesiące Lata Dekady Normalny nabłonek Infekcja HPV; koilocytoza CIN I CIN II CIN III ICC Progresja choroby Slajd ten ilustruje łańcuch zdarzeń od pierwszego zakażenia zdrowego nabłonka wirusem HPV 16 oraz/ lub HPV 18. Incydentalna infekcja prowadzi do wytworzenia nowych cząstek wirusa i zmian w postaci koilocytozy i CIN I. Następnym etapem jest uporczywa infekcja. Rezultaty ASC-US i LSIL (zmiany niskiego stopnia) są notowane zarówno w przypadku infekcji przejściowej jak i uporczywej. Uporczywe infekcje przechodzą następnie w zmiany wysokiego stopnia (HSIL), które mogą się rozwinąć w ciągu 6 miesięcy, a ostatnim etapem progresji (na przestrzeni 20-40 lat) jest inwazyjny rak szyjki macicy. Zatem, jeśli dzięki szczepionce uda się uniknąć pierwszej infekcji odmianami wirusa HPV 16 i HPV 18, zapobiegniemy uporczywej infekcji, zmianom typu CIN I, CINII i CIN III oraz progresji do inwazyjnego raka szyjki macicy w około 70% wszystkich przypadków. Uporczywa infekcja jest bardzo istotnym punktem końcowym, ponieważ to ona właśnie stymuluje cały proces karcinogenezy. ASC-US/LSIL HSIL cytologia+ kolposkopia DNA HPV+

metody weryfikacji nieprawidłowych wyników powtórne badanie cytologiczne test HPV (test DNA HR HPV i test mRNA HR HPV) badanie kolposkopowe diagnostyczno-terapeutyczne wycięcie zmiany na szyjce macicy z oceną histologiczną uzyskanego materiału

2 badań cytologicznych w odstępach 6-miesięcznych ASC-US dalsze postępowanie obejmuje wykonanie: 2 badań cytologicznych w odstępach 6-miesięcznych LUB testu na obecność HR HPV Rekomendacje PTG, PTP, COK 2008

ASC-US podsumowanie powtórzenie cytologii – u nastolatek i młodych kobiet test DNA HPV – u kobiet po 25-30 roku życia kolposkopia - przy nieprawidłowej powtórzonej cytologii - u kobiet HR HPV dodatnich

LSIL zakażenie onkogennymi typami HPV współistnieje z LSIL w 76,6% CIN-2+ w LSIL rozpoznaje się w badaniu kolposkopowym u 12–16% badanych u kobiet z dodatnim wynikiem testu na obecność DNA HPV ryzyko CIN-2 i CIN-3 jest takie samo w przypadku ASC-US oraz LSIL i dlatego dalsze postępowanie w obu tych grupach rozpoznań cytologicznych jest podobne ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group, Am. J. Obstet. Gynecol., 2003 Cox J.T., Am. J. Obstet. Gynecol., 2003

- + LSIL TEST DNA HPV KOLPO SKOPIA U KOBIET PRZED MENOPAUZĄ POSTĘPOWANIE JAK W ASC-US KOBIETY PO MENOPAUZIE CYTO- LOGIA TEST DNA HPV KOLPO SKOPIA TEST HPV + - powrót do skriningu

ASC-H i HSIL kolposkopia pozwala na potwierdzenie CIN u 53–66% kobiet konizacja diagnostyczna potwierdza CIN-2+ u 84–97% chorych u 2% chorych z HSIL występuje rak inwazyjny HSIL oraz CIN-2+u nastolatek i młodych kobiet mogą ulec samoistnej regresji; u tych pacjentek postępowanie diagnostyczne jest inne Moscicki B., Lancet, 2004 Alvarez R.D., Gynecol. Oncol., 2007

HSIL - postępowanie KOLPOSKOPIA KONIZACJA DIAGNOSTYCZNA / TERAPEUTYCZNA SKROBANIE KANAŁU SZYJKI BIOPSJA nie oznaczamy DNA HPV

AGC rzadko stwierdzane w rozmazach u 0,5–1,8% kobiet po 40. rż. oraz stosujących HTZ obserwuje się w rozmazie prawidłowe komórki gruczołowe u 9–38% kobiet z wynikiem AGC stwierdza się zmiany CIN, AIS (adenocarcinoma in situ), a u 3–17% – raka inwazyjnego nie tylko szyjki macicy, ale także endometrium, jajnika lub jajowodu Sharpless K.E., Obstet. Gynecol., 2005

Złośliwe i niezłośliwe choroby trofoblastu Klinika Onkologii Ginekologicznej Katedry Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Kierownik Kliniki i Katedry – prof. Marek Spaczyński

Trofoblast - ektoderma zewnątrzzarodkowa okrywająca blastocystę Definicje Trofoblast - ektoderma zewnątrzzarodkowa okrywająca blastocystę Przetrwała choroba trofoblastyzna jest pojęciem klinicznym obejmującym: - rozrosty trofoblastu (zaśniad groniasty) - nowotwory trofoblastu (zaśniad inwazyjny i rak kosmówki) 39 39

Klasyfikacja patomorfologiczna Zaśniad groniasty: Całkowity, Częściowy, Inwazyjny, Rak kosmówki Guz miejsca łożyskowego 40 40

Częstość występowania Indonezja: 11.5 na 1000 ciąż Epidemiologia Częstość występowania Indonezja: 11.5 na 1000 ciąż Japonia : 2.5 na 1000 ciąż Singapur: 1.2 na 1000 ciąż Polska : 1.0 na 1225 ciąż 1 przypadek na 8 ciąż wykazuje cechy inwazji trofoblastu Rak kosmówki po prawidłowej ciąży występuje 1 na 20 000 – 40 000 ciąż 41 41

Czynniki ryzyka antykoncepcja hormonalna niedobór karotenoidów w diecie wiek matki 40 r. ż. - 5-10 krotnym wzrostem ryzyka, nieprawidłowe zaplemnienie komórki jajowej niepłodność i poronienia samoistne w wywiadzie ciąża zaśniadowa w przeszłości zapłodnienie in vitro ciąża wielopłodowa 42 42

Zaśniad groniasty całkowity - wada genetyczna Zaplemnienie „pustego” oocytu plemnikiem 23 Y lub 23 X – replikacja – brak podziału komórki (homozygota 46 YY lub 46 XX) 46YY 23Y 23Y + 46XX 23X 23X + 43 43

Zaśniad groniasty całkowity - wada genetyczna  Zaplemnienie „pustego” oocytu plemnikiem 46 XX – duplikacja materiału genetycznego bez podziału komórki = homozygota 46 XX 46XX 46XX + 44 44

Zaśniad groniasty całkowity - wada genetyczna Heterozygota : Zaplemnienie przez plemnik heterozygotyczny 46 XY Zaplemnienie dwoma plemnikami (X+Y) Rzadkością jest heterozygota 46 XX 46XY 46XY + 23Y 46XY 46XY + 23X 45 45

Zaśniad groniasty całkowity - wada genetyczna Zaśniad groniasty o kariotypie heterozygotycznym częściej prezentuje złośliwe następstwa, Kariotyp 46 XY – 9% zaśniadów: 50% zaśniadów inwazyjnych, 75% raków kosmówki, ⅔ heterozygotycznych zaśniadów wymaga leczenia. 46 46

Zaśniad groniasty częściowy - wada genetyczna  Zaplemnienie oocytu 23X dwoma plemnikami 23X oraz 23Y – triploidia 69XXY z dodatkowym zestawem chromosomów ojcowskich 69XXY 23X 23X 69XXY 23X 23X + 23Y 23Y 69XXY 47 47

Rozpoznanie Badanie kliniczne, Badanie ultrasonograficzne, Oznaczenie β – hCG, Oznaczenie HPL (marker PSTT) Badanie histopatologiczne. 48 48

Rozpoznanie zaśniadu dokonuje się po badaniu histopatologicznym materiału otrzymanego w trakcie frakcjonowanego skrobania macicy. 49

Objawy zaśniadu całkowitego [1] Krwawienie z dróg rodnych Jest najczęstszym objawem choroby, występuje w 89-97% przypadków, Patomechanizm krwawienia – kosmki zaśniadu mogą oddzielić się od doczesnej i uszkadzają naczynia krwionośne, Jama macicy może być wypełniona dużą objętością krwi, masy zaśniadu mogą działać jak korek, 54 % pacjentek ma wtórna niedokrwistość (Hb < 10 g/100 ml) 50 50

Objawy zaśniadu całkowitego [2] Torbiele tekaluteinowe jajników Częstość występowania: USG: (> 5 cm) – 46 % Badanie kliniczne: 26 % Przyczyna ich rozwoju jest jast hyperstymulacja jajników przez wysokie stężenia hCG w osoczu, Zwykle mają 6 – 12 cm, rzadko > 20 cm średnicy, Zwykle są to guzy wielokomorowe i obustronne, Zawierają surowiczy lub bursztynowy płyn, Mogą gwałtownie powiększać się, nawet po ewakuacji zaśniadu. 51 51

Objawy zaśniadu całkowitego [3] Rzadko mogą rozwinąć się także inne objawy hyperstymulacji jajników, takie jak: Wodobrzusze oraz Wysięk do opłucnej. Zwykle zanikają po upływie 8 tygodni, Rzadko zdarza się skręt lub pęknięcie torbieli tekaluteinowej jajnika (2-3 %) Dekompresji torbieli można dokonać poprzez punkcję torbieli w asyście USG lub na drodze laparoskopii. 52 52

Objawy zaśniadu całkowitego [4] Powiększenie macicy nieproporcjonalne do wieku ciąży Występuje w 38 – 51% przypadków, Spowodowane jest rozwojem zaśniadu i zatrzymaną krwią w jamie macicy, Powiększenie macicy często skojarzone jest ze znacząco podwyższonym poziomem hCG (skutek wzrostu i proliferacji trofoblastu) 53 53

Objawy zaśniadu całkowitego [5] Wymioty ciężarnych Objaw ten występuje w 20 – 26 % przypadków, Skojarzone są z powiększeniem macicy i wzrostem hCG Patomechanizm – za wymioty prawdopodobnie odpowiedzialne są wysokie stężenia estrogenów w przebiegu ciąży zaśniadowej. 54 54

Objawy zaśniadu całkowitego [6] Stan przedrzucawkowy w I trymestrze ciąży Występuje w 17 – 27 % przypadków Rozwija się u pacjentek z bardzo powiększoną macicą i bardzo wysokimi wartościami hCG, Rzucawka rozwija się rzadko 55 55

Objawy zaśniadu całkowitego [7] Nadczynność tarczycy Występuje u pacjentek z bardzo wysokimi wartościami hCG, Prawdopodobnie wysokooczyszczona hCG ma zdolność do stymulacji aktywności gruczołu tarczowego (syntezy i uwalniania T3 oraz T4), U pacjentek z bardzo dużymi wartościami T3 oraz T4 może rozwinąć się przełom tarczycowy w trakcie znieczulenia ogólnego w trakcie ewakuacji zaśniadu. 56 56

Objawy zaśniadu całkowitego [9] Niewydolność oddechowa Występuje w 2 % przypadków, Objawy Niepokój, splątanie, Tachypnoe, tachykardia Rzężenia nad polami płucnymi, Gazometria krwi tętniczej – hypoksja i zasadowica oddechowa, RTG płuc – obustronne nacieki w polach płucnych Grupa wysokiego ryzyka rozwoju niewydolności oddechowej to pacjentki z: Bardzo powiększonym trzonem macicy, Bardzo dużymi wartościami hCG 57 57

Zaśniad groniasty częściowy Pacjentki nie prezentują objawów typowych dla całkowitego zaśniadu groniastego, Pacjentki te prezentują objawy poronienia zatrzymanego lub niecałkowitego, U niektórych pacjentek przebieg jest bezobjawowy, Stosunkowo rzadko u pacjentek z częściowym zaśniadem występuje dysproporcja pomiędzy wiekiem ciąży a rozmiarami macicy (8-11%) Rzadko rozwija się stan przedrzucawkowy (ok. 4%) 58 58

Ultrasonograficzne cechy całkowitego zaśniadu groniastego obraz zamieci śnieżnej w powiększonej macicy (spowodowany obecnością obrzękniętych kosmków), brak obecności płodu, brak obecności prawidłowej kosmówki lub łożyska brak worka i płynu owodniowego, występowanie torbieli tekaluteinowych, 59 59

Zaśniad groniasty całkowity 60 60

Zaśniad groniasty całkowity 61 61

Oznaczenie hCG Zaśniad całkowity: ↑↑↑ hCG (> 100 000 mIU/ml) Zaśniad częściowy (wartości hCG nie osiągają tak wysokich wartości jak w przypadku zaśniadu całkowitego) β-hCG 20,9 – zaśniad całkowity α-hCG 2,4 – zaśniad częściowy 62 62

Zaśniad groniasty - obraz mikroskopowy 63 63

Rozpoznanie przetrwałej choroby trofoblastycznej Mierzalne stężenia hCG, utrzymujące się po poronieniu, usunięciu ciąży zaśniadowej, ektopowej lub po porodzie w terminie, mogą świadczyć o przetrwałej chorobie trofoblastycznej. 64 64

Kryteria rozpoznania przetrwałej choroby trofoblastycznej, Brak spadku stężenia (plateau) hCG przez 3 tygodnie (dzień1, 7, 14, 21), Wzrost stężenia hCG o 10% w dwóch kolejnych oznaczeniach w ciągu 2 tygodni (dzień 1, 7, 14), Utrzymujące się podwyższone stężenie hCG ponad 6 miesięcy od ewakuacji zaśniadu, Histopatologicznie Choriocarcinoma. 65 65

Czynniki ryzyka pojawienia się przetrwałej choroby trofoblastycznej  Stężenie β - hCG przed ewakuacją zaśniadu przekraczające 100 000 mlU/ml  Nadmierne powiększenie macicy w stosunku do czasu trwania ciąży  Obecność torbieli tekaluteinowych o średnicy > 6 cm  Powikłania w ciąży z zaśniadem groniastym (stan przedrzucawkowy, objawy nadczynności tarczycy)  Wiek chorej poniżej 20 lub powyżej 40 lat  Przebyta uprzednio ciąża zaśniadowa 66 66

Badanie pacjentki z przetrwałą chorobą trofoblastyczną Ocena stopnia zaawansowania Badanie podmiotowe i przedmiotowe, hCG, Morfologia krwi, Testy wątrobowe, USG narządów płciowych RTG płuc, U 40 % pacjentek z prawidłowym wynikiem badania rtg płuc przerzuty są widoczne w KT. 67 67

OBSERWACJA PO LECZENIU CIĄŻY ZAŚNIADOWEJ HCG NIE OBNIŻA SIĘ W 2 KOLEJNYCH OZNACZENIACH HCG WZRASTA PONOWNIE WZRASTA PO NORMIE PODWYŻSZONY POZIOM DŁUŻEJ NIŻ 4 MIESIĄCE STWIERDZENIE PRZERZUTÓW 68 68

OBSERWACJA PO LECZENIU CIĄŻY ZAŚNIADOWEJ ROZPOZNAJEMY PRZETRWAŁĄ CIĄŻOWĄ CHOROBĘ TROFOBLASTYCZNĄ I ROZPOCZYNAMY LECZENIE PRZY CHORIOCARCINOMA LECZENIE ROZPOCZYNAMY BEZPOŚREDNIO PO OPRÓŻNIENIU MACICY 69 69

Leczenie choroby zaśniadu groniastego ewakuacja (odessanie) chemioterapia MTX EMA-Co (etopozyd, metotreksat, aktynomycyna D, etopozyd, cisplatyna)

Obserwacja chorych po leczeniu  oznaczanie β - hCG co 7 dni przez 4 tygodnie  oznaczanie β - hCG co 4 tygodni przez 6 miesięcy  następnie co 8 tygodni przez 6 miesięcy  antykoncepcja przez 2 lata (!!!!) 71 71

Rak kosmówki - obraz mikroskopowy 72 72

Rak kosmówki może wystąpić poza ciążą Rak kosmówki może wystąpić poza ciążą. Sytuacje takie są ekstremalnie rzadkie. Często występuje jako jeden ze składników guzów germinalnych o mieszanym utkaniu. Pierwotny rak kosmówki występujący w jajniku bardzo szybko daje przerzuty, jest chemiooporny i bardzo źle rokuje. 73 73

 Krwawienie z narządów płciowych lub do jamy brzusznej, Rak kosmówki - objawy  Krwawienie z narządów płciowych lub do jamy brzusznej,  Przerzuty do płuc - duszność, kaszel,  Przerzuty do mózgu - objawy ogniskowe, padaczka, psychozy, 74 74

Rak kosmówki - rozpoznanie  Oznaczenie -hCG,  Badanie ultrasonograficzne miednicy mniejszej,  Rtg klatki piersiowej,  TK głowy, klatki piersiowej i jamy brzusznej, 75 75

Najczęstsze lokalizacje przerzutów raka kosmówki  Płuca 80 %,  Pochwa 30 %,  Miednica mniejsza 20 %,  Mózg 10 %,  Wątroba 10 %, 76 76

Guz miejsca łożyskowego (PSTT)  Rzadki guz składający się z komórek pośrednich trofoblastu (brak cyto i synsycjotrofoblastu), lokalnie inwazyjny, w 10 % rozsiane przerzuty,  Jedna trzecia pacjentek ma zatrzymanie miesiączki, pozytywny test β-hCG i powiększony trzon macicy  Oznaczanie β-hCG jest niemiarodajne, należy oznaczyć HPL,  Leczenie - abrazja, jeżeli nie wystarczy, należy wykonać hysterektomię (guz jest oporny na chemioterapię), 77 77