Akademia Medyczna w Gdańsku Leczenie choroby wieńcowej serca I Klinika Chorób Serca Akademia Medyczna w Gdańsku Leczenie choroby wieńcowej serca Marcin Gruchała

Choroba wieńcowa Zespół objawów wynikających z niedostatecznej podaży tlenu i substratów energetycznych względem aktualnego zapotrzebowania mięśnia sercowego zapotrzebowanie O2 substraty energetyczne niedokrwienie (dławica)

Chory 55 letni z wysiłkową dławicą od ok. miesiąca

HISTORIA NATURALNA CHOROBY WIEŃCOWEJ

CHOROBA WIEŃCOWA W POLSCE 1,5-2 mln chorych 100 000 zawałów serca / rok 40 000 osób umiera z powodu ch. wieńcowej 1/3 hospitalizacji z powodów kardiologicznych 85% chorych pomimo leczenia ma nadal dolegliwości wieńcowe ATP study Rużyłło W. 3 rdPTK Kongres Warszawa 1999 oral presentation, Pająk A.Medipress Kardiologia Supp.5,2000

DŁAWICA PIERSIOWA dławica piersiowa typowa: 1/dyskomfort zamostkowy o charakterystycznych cechach :charakter, umiejscowienie, czas trwania, czynniki wywołujące i pow. ustapienie 2/ który jest wywołany przez wysiłek lub stres emocjonalny 3/ ustępuje w spoczynku lub po przyjęciu nitrogliceryny dławica piersiowa nietypowa (prawdopodobna) obecne 2 z powyższych cech niesercowy ból w klatce piersiowej: obecna co najwyżej 1 cecha typowej dławicy piersiowej

Wstępna prezentacja choroby wieńcowej Nagły zgon 35% Ostry zespół wieńcowy 35% Dławica piersiowa 10% Atypowy ból 25%

GŁÓWNE CZYNNIKI RYZYKA SERCOWO-NACZYNIOWEGO 1. Nadciśnienie tętnicze 2. papierosy 3.  cholesterol Lancet 2002

10-letnie ryzyko śmiertelnego zdarzenia sercowo-naczyniowego

ZESPÓŁ METABOLICZNY standardy ESC wrzesień 2003 Obwód talii mężczyźni > 102 cm Kobiety > 88 cm Triglicerydy > 150 mg/dl HDL-cholesterol mężczyźni < 40 mg/dl Kobiety < 50 mg/dl Ciśnienie tętnicze ≥130/85 mmHg Glikemia na czczo ≥110 mg/dl ≥ 3

DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA U CHOREGO Z BÓLEM W KLATCE PIERSIOWEJ: ch sercowo-naczyniowe (rozwarstwienie aorty, zap. osierdzia) choroby płuc ch ukł pokarmowego ch ściany klatki piersiowej choroby psychiczne

BADANIA NIEINWAZYJNE: EKG spoczynkowe (prawidłowy nie wyklucza ciężkiej choroby wieńcowej) EKG wysiłkowe ECHO spoczynkowe (w czasie bólu lub 30 min po , szmer) wysiłkowa scyntygrafia perfuzyjna m. Sercowego lub ECHO wysiłkowe (gdy EKG nieprawidłowe, po rewaskularyzacji) BADANIA INWAZYJNE koronarografia

Cele leczenia choroby wieńcowej Redukcja śmiertelności 2. Prewencja pierwotna lub wtórna zawału serca 3. Poprawa tolerancji wysiłku 4. Zapobieganie i doraźne likwidowanie bólów dławicowych

Terapia choroby wieńcowej Prewencja Farmakoterapia Terapia inwazyjna zakaz palenia leki p.płytkowe PCI normalizacja wagi beta-blokery CABG normalizacja RR Ca-blokery dieta hipolipemiczna nitraty aktywność fizyczna statyny leki metaboliczne ACEI

Rewaskularyzacja (PCI,CABG) Ostre zespoły wieńcowe NSTEMI STEMI Wysokie ryzyko Niskie ryzyko Określenie ryzyka reperfuzja tromboliza lub PCI Rewaskularyzacja (PCI,CABG) Leczenie farmakologiczne

Inwazyjne leczenie choroby wieńcowej

Farmakoterapia choroby wieńcowej Rodzaj, intensywność leczenia zależy od 1. Nasilenia i rodzaju objawów 2. Chorób współistniejących cukrzyca nadciśnienie tętnicze hiperlipidemia

Grupy leków stosowane w chorobie wieńcowej Leki o działaniu objawowym - azotany - beta-blokery - antagoniści wapnia 2. Leki zmniejszające agregację płytek 3. Leki hipolipemizujace 4. Leki o działaniu metabolicznym 5. Inhibitory konwertazy angiotensyny

Azotany Bardzo skuteczne w redukcji obajawów dławicowych Nie zmniejszają śmiertelności Mechanizm związany z dostarczeniem EDRF (NO) O2 substraty energetyczne zapotrzebowanie Rozszerzenie naczyń żylnych (preload) Rozszerzenie tętnic (afterload) Rozszerzenie tętnic wieńcowych Nasierdziowe Drobne naczynia oporowe

Azotany Szybkie zniesienie dławicy, zapobiegawczo tuż przed wykonywanym wysiłkiem podjęzykowo (tabletki, areozol) nitrogliceryna, dwuazotan izosorbitolu 2. Zapobieganie nawrotom dławicy preparaty długodziałające (tabletki, plastry, maści) izosorbitol-5-monoazotanu, dwuazotan izosorbitolu

Azotany 1. Przeciwskazane w : 2. Oporność na działanie nitratów zawale prawej komory, hiowolemii, wstrząsie kardiogennym, hipotonii, zaciskającym zapaleniu osierdzia, tamponadzie serca, ciasnym zwężeniu zastawki aortalnej, kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu, jaskrze z wąskim kątem przesączania, łącznym stosowaniu z sildenafilem, nadwrażliwości na azotany. 2. Oporność na działanie nitratów 3. Tolerancja na działanie nitratów (grupy sulfhydrylowe)

Zasady dawkowania azotanów Stosować najmniejszą skuteczną dawkę 2. Stosować najmniejsza liczbę dawek redukującą objawy 3. Wprowadzić 10-16 godzin przerwy w ciagu doby w przyjmowaniu nitratu im wyższa dawka, tym dłuższa przerwa

Beta-blokery Działanie sercowe - zwolnienie czestości akcji serca - zmniejszenie kurczliwości 2. Działanie pozasercowe - skurcz oskrzeli - zwiększenie perystaltyki jelit - hamowanie lipolizy i glikogenolizy - hamowanie agreagacji płytek - zwiększenie PGI2 w ścianie tetnic - zwiększenie stężenia HDL zapotrzebowanie

Beta-blokery Szczególnie skuteczne w leczeniu dławicy indukowanej wysiłkiem - hamowanie powysiłkowej tachykardii - redukcja powysiłkowego wzrostu ciśnienia tętniczego Szczególnie korzystne u chorych z - przebytym zawałem mięśnia sercowego - skurczową niewydolnoscia lewokomorową - nadciśnieniem tętniczym - zaburzeniami rytmu serca (klasa II wg. V-W)

Indywidualizacja doboru beta-blokera nieselektywne ISA (-) Nadolol, Propranolol ISA (+) Oksprenolol, Pindolol kardioselektywne ISA (-) krótkodział. Atenolol, Metoprolol, Esmolol, długodział. Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol CR/XL ISA (+) krótkodział. Acebutolol, Praktolol długodział. Acebutolol SR, Celiprolol O działaniu złożonym Karwedilol Nebiwolol Sotalol

Przeciwwskazania do stosowania beta-blokerów Wstrząs 2. Hipotonia 3. Znaczna bradykardia 4. Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia 5. Choroba węzła zatokowego 6. Ciężka zdekompensowana niewydolność lewokomorowa 7. Astma, stany skurczowe oskrzeli 8. Ciężka depresja 9. Choroby tętnic obwodowych

Sposób stosowania beta-blokerów 1. Reaktywność na beta-blokery jest oceniana na podstawie częstości akcji serca Docelowa spoczynkowa częstość akcji serca 50-55/min 2. Stopniowe zwiększanie dawek 3. Unikanie nagłego odostawienia leku 4. Korzystne połączenie z azotanami i Ca-blokerami dihydropirydynowymi

Najczęstsze działania niepożądane Bradykardia 2. Zmęczenie, ograniczenie zdolności wykonania wysiłków 3. Senność lub bezsenność, koszmary senne 4. Nasilenie chromania przestankowego 5. Impotencja

Antagoniści kanałów wapniowych Wiążą się z kanałami wapniowymi: - komórek mięśniowych serca - komórek mięsni gładkich naczyń wieńcowych i obwodowych O2 substraty energetyczne zapotrzebowanie Rozszerzenie tętnic (afterload) Zwolnienie akcji serca Obniżenie kurczliwości Rozszerzenie tętnic wieńcowych Nasierdziowe Drobne naczynia oporowe

Właściwości antagoniści kanałów wapniowych Działanie Pochodne dihydropirydyny Diltiazem Werapamil Częstość akcji serca Przewodzenie A-V Kurczliwość mięśnia sercowego Rozszerzenie naczyń obwodowych

Działania uboczne Ca-blokerów Obrzęki obwodowe 2. Zaparcia 3. Bóle głowy, zawroty głowy 4. Zaczerwienienie skóry 5. Bradykardia 6. Blok A-V Zwiększone ryzyko zgonu po podaniu krótkodziałajacych pochodnych dihydropirydyny

Konsekwencje uszkodzenia blaszki miażdżycowej Płytki Skrzep Blaszka miażdżycowa Generacja trombiny Pęknięcie blaszki Skrzep Ostry zespół wieńcowy Agregacja płytek

Leki przeciwpłytkowe (-) ASA Kwas acetylosalicylowy (ASA) 75-150 mg / dobę zalecany we wszystkich postaciach choroby wieńcowej przy braku przeciwskazań płytkowa cyklooksygenaza-1 (COX-1) tromboxan A2 agregacja płytek skurcz naczyń (-) ASA

Pochodne tienopirydyny Hamują aktywacje receptora płytkowego GPIIb/IIIa zależną od dwufosforanu adenozyny (ADP) Tiklopidyna 2 x 250mg na dobę pełne działanie po 3-5 dniach stosowania nudności, biegunki, objawy skórne, zaburzenia funkcji szpiku (leukopenia, trombocytopenia, neutropenia) 2. Klopidogrel 300-600mg > 1 x 75mg na dobę znacznie mniej działań niepożądanych

% pacjentów z nawrotowym incydentem niedokrwiennym* CURE – redukcja liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów, udarów mózgu 14 20% RRR p=0,00009 n=12,562 Terapia standardowa‡ 12 10 8 % pacjentów z nawrotowym incydentem niedokrwiennym* Clopidogrel + terapia standardowa‡ 6 4 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 miesiące obserwacji ‡ obejmująca ASA The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001

Ale niektórzy mieli nadal wątpliwości: “Leki, które obniżają cholesterol często mogą przynosić groźne, a nawet śmiertelne efekty niepożądane … Co ważniejsze, nadal nie mamy dowodów na to, że obniżanie stężenia cholesterolu całkowitego przedłuża życie …” Thomas Moore. The Atlantic Monthly. September, 1989

Should there be a moratorium on the use of cholesterol lowering drugs? Davey Smith G, Pekkanen J. BMJ. 1992 Feb 15;304(6824):431-4.

Śmiertelność z powodu CAD w zależności od cholesterolu całkowitego 30 12 lat obserwacji 350 977 mężczyzn 21 499 zgonów 20 Śmiertelność na 10 000 osobo-lat 10 7.5 4 5 6 7 Cholesterol całkowity w surowicy mmol/l Neaton JD. Arch Intern Med. 1992;152:56

Względne ryzyko CAD a LDL-C 30mg% LDL-C 30% względne ryzyko CAD Ryzyko wzgledne CAD skala Log National Cholesterol Education Program, ATP III, Circullation 2004

Leki hipolipemizujace inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA) STATYNY Grupa ryzyka Docelowe stężenie cholesterolu LDL Obecność choroby wieńcowej lub jej równoważnika* < 100 mg/dl (70 mg/dl) Brak choroby wieńcowej > 2 czynniki ryzyka < 130 mg/dl <2 czynniki ryzyka < 160 mg/dl * - Miażdżyca tętnic kończyn dolnych, miażdżyca tętnic szyjnych (TIA, udar mózgu, potwierdzone zwężenie >50%), tętniak aorty brzusznej, cukrzyca wg. ATPIII, JAMA 2001;285:2486

Pozalipidowe działania statyn Skutecznie zapobiegają zdarzeniom sercowo-naczyniowym również u chorych z prawidłowymi a nawet niskimi stężeniami lipidów! - stabilizacja blaszki miażdżycowej - normalizacja czynności śródbłonka - działanie przeciwzakrzepowe i profibrynolityczne

Przeciwwskazania do stosowania statyn - czynna lub przewlekła choroba wątroby - ciąża i okres karmienia - utrwalony podwyższony poziom transaminaz (Alat, Aspat) bez jasnej etiologii - miopatia - jednoczesne stosowanie cyklosporyny, makrolidów, leków przeciwgrzybicznych oraz inhibitorów cytochromu P-450

Leki o działaniu metabolicznym - Kompensacja komórkowych konsekwencji niedokrwienia - Wzmocnienie endogennych procesów ochrony przed niedokrwieniem - Przywrócenie prawidłowego metabolizmu - Brak działań hemodynamicznych - Brak działania na układ bodzco-przewodzący

Mechanizm działania Trimetazydyny Niedokrwienie Niedokrwienie + Trimetazydyna

Trimetazydyna W niedokrwionych kardiomiocytach: - Hamuje beta-oksydację kwasów tłuszczowych - Nasila utlenianie glukozy - Zmniejsza zużycie O2 dla syntezy ATP - Redukuje uwalnianie CPK, kwasicę wewnątrzkomórkową - Ogranicza gromadzenie Na i Ca w komórce - Stabilizuje błony komórkowe (zmniejsza wytwarzanie wolnych rodników) Poprawia tolerancję wysiłku, zmniejsza liczbę bólów dławicowych oraz ilość zużywanej nitrogliceryny

Inhibitory konwertazy angiotensyny Nadciśnienie tętnicze 2. Niewydolność serca 3. Skurczowa dysfunkcja lewej komory serca 4. Stabilna choroba wieńcowa 5. Prewencja pierwotna choroby wieńcowej?

Podwójnie ślepa próba kontrolowana przez placebo CEL BADANIA Wpływ peryndoprylu na śmiertelność sercowo naczyniową, zawały serca niezakończone zgonem i zatrzymania krążenia z skuteczną reanimacją u chorych z stabilną chorobą niedokrwienną serca bez klinicznych objawów niewydolności serca Podwójnie ślepa próba kontrolowana przez placebo EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna oral presentation,.EUROPA Investigators Lancet 2003;362:782-788

PERYNDOPRYL ZMNIEJSZA ŁĄCZNE RYZYKO Zgonów sercowo-naczyniowych Zawałów serca niezakończonych zgonem Zatrzymań krążenia ze skuteczną akcją reanimacyjną -20% (%) Placebo 12 10 8 Peryndopryl Skumulowana częstość zdarzeń (%) 6 4 p = 0,0003 2 1 2 3 4 5 Czas obserwacji -lata Peryndopryl w dawce docelowej 8mg EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna oral presentation,.EUROPA Investigators Lancet 2003;362:782-788

15.2 12.7 8.1 6.2 6.2 5.2 NISKIE ŚREDNIE WYSOKIE KORZYŚCI OBSERWOWANE WE WSZYSTKICH GRUPACH CHORYCH BEZ WZGLĘDU NA STOPIEŃ RYZYKA SERCOWO NACZYNIOWEGO 15.2 PERYNDOPRYL w dawce docelowej 8mg 12.7 placebo 8.1 6.2 6.2 5.2 NISKIE ŚREDNIE WYSOKIE % incydentów łącznie: zgon z przyczyn sercowo naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, zawał serca z skuteczną reanimacją EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna oral presentation,.EUROPA Investigators Lancet 2003;362:782-788

PERYNDOPRYL ZMNIEJSZA RYZYKO ZAWAŁÓW SERCA Placebo -24% Zawały serca nie zakończone zgonem Zawały serca zakończone zgonem 8 6 Peryndopryl Skumulowana częstość zdarzeń (%) 4 p = 0,001 2 1 2 3 4 5 Czas obserwacji -lata Peryndopryl w dawce docelowej 8mg EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna Hot Line Session oral presentation,.

PERYNDOPRYL ZMNIEJSZA RYZYKO HOSPITALIZACJI Z POWODU NIEWYDOLNOŚCI SERCA 2.0 (%) -39% placebo 1.5 1.0 Peryndopryl w dawce docelowej 8mg 0.5 p = 0.002 0.0 5 1 2 3 4 lata EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna oral presentation,.EUROPA Investigators Lancet 2003;362:782-788

Wpływ peryndoprylu na RR w trakcie badania 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 wizyty 110 120 130 140 150 160 SBP (mmHg) SBP <120 120  SBP < 140 SBP  140 Remme W.J. Kongres ESC, 2004 Monachium, prezentacja ustna

Wszystkie incydenty wieńcowe 10,0 atenolol / tiazyd 8,0 6,0 % amlodypina / peryndopryl 4,0 RRR = 14% p = 0,0048 2,0 0,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 Lata

Model: stained human coronary artery bypass graft Peryndopryl podwyższa poziom ekspresji ecNOS u pacjentów z ChNS Model: stained human coronary artery bypass graft Zhuo JL et al. Hypertension 2002;39[part 2]:634-638

Rozkurcz tętnicy ramieniowej zależny od śródbłonka Pacjent z nadciśnieniem tętniczym Pacjent normotensyjny Poprawa podawano PERYNDOPRYL 2 do 4 mg p < 0,01 podawano: AMLODYPINA 5-10 mg/dobę NEBIVOLOL 5-10 mg/dobę TELMISARTAN 80-160 mg/dobę NIFEDYPINA GITS 30-60 mg/dobę ATENOLOL 50-100 mg/dobę Brak poprawy NS Ghiadoni L. et al. Hypertension. 2003; 41: 1281-1286.

MECHANIZM DZIAŁANIA TKANKOWEGO ACEI Kontrola RR + Apoptoza Działanie p.zapalne + Insulino- oporność Dysfunkcja śródbłonka + Aktywacja neurohormonalna ACEI Miażdżyca + Agregacja płytek Zaburzenia Hemodynamiczne + Krzepnięcie/ Fibrynoliza + Remodeling sercowo-naczyniowy +

Podsumowanie Leczenie choroby wieńcowej należy rozpocząć od oceny czynników ryzyka i ich modyfikacji Celem farmakoterapii jest przede wszystkim redukcja śmiertelności oraz liczby ostrych incydentów wieńcowych ASA, statyny, beta-blokery, inhibitory konwertazy angiotensyny leki te powinni otrzymywać wszyscy chorzy bez przeciwskazań ! Lekami zmniejszającymi dolegliwości dławicowe są: azotany, beta-blokery, antagoniści wapnia oraz trimetazydyna

I Klinika Chorób Serca AMG