Grupa zmian morfologicznych błony śluzowej trzonu macicy, wraz ze zwiększeniem objętości tkanki gruczołowej w stosunku do podścieliska i morfologii komórek. Spowodowane jest to nadmierną i długotrwałą stymulacją błony śluzowej macicy estrogenami endogennymi i egzogennymi.

Jest to jedna z najczęstszych przyczyn krwawień z dróg rodnych. Nieleczone mogą doprowadzić do powstania raka trzonu macicy (w 5–10%) Ryzyko progresji rozrostu prostego bez atypii do raka wynosi 1–5%, natomiast dla rozrostu złożonego atypowego 29–54%, dlatego tak ważne jest wczesne i właściwe rozpoznawanie rodzaju rozrostu oraz wybór optymalnego sposobu postępowania terapeutycznego.

Różnorodność form rozrostu, zmienne nasilenie zmian zarówno tkankowych, jak i komórkowych oraz brak jednoznacznych kryteriów rozpoznawania powodują, że klasyfikacja tych zmian stanowi odwieczny problem. Niejednoznaczne rozpoznanie typu rozrostu pociąga za sobą nieprawidłowe leczenie – niedoleczenie zmian wysokiego ryzyka (ang. undertreatment) lub nadmierne leczenie zmian łagodnych (ang. overtreatment)

1900- Cullen Opisał pojęcie rozrostu błony śluzowej trzonu macicy i możliwość powstawania raka na jego podłożu Hipoteza potwierdzona przez Taylor’a i wsp.(1932) oraz Novak’a wraz z wsp.(1936) 1947 Gusberg Wprowadzenie terminu hiperplasia adenomatosa dla przednowotworowych zmian cytologicznych i architektonicznych w endometrium

1948 Novak i Rutledge Wprowadzenie pojęcia rozrostu atypowego (nie dotyczy ono jednak atypii komórkowej, ale określa endometrium proliferacyjne ze zwiększonym stosunkiem gruczoły/ podścielisko) 1949 Hertig i Sommers Podział rozrostów błony śluzowej trzonu macicy na torbielowaty, gruczolakowaty, niezróżnicowany oraz kategoria carcinoma in situ.

1963 Gusberg Podział hyperplasii na typ słaby, umiarkowany i ciężki, jako przyczyna wskazany został hiperestrogenizm. Rozrost gruczolakowaty znacznego stopnia jest traktowany jako stopień 0 gruczolakoraka endometrium 1963 Beutler i Dockerty Podział rozrostu podział rozrostu gruczołowego na rozrost z atypią gruczołową i rozrost z atypią komórkową

1972 Vellios Wprowadzenie terminu anaplazji zamiast pojęcia rozrostu atypowego, pozostaje kategoria rozrostu torbielowatego i gruczołowego 1974 Vellios Zastąpienie pojęcia rozrostu terminem dysplazja (analogicznie do zmian w szyjce macicy) 1975 WHO System klasyfikacji rozrostów endometrium uwzględniający różnice w budowie komórek oraz architektonice cew gruczołowych, czyli podział na rozrost: torbielowaty, gruczolakowaty, atypowy

1977 Welch i Scully Propozycja zastąpienia rozpoznania „rozrost gruczolakowaty” terminem „rozrost atypowy” z jednoczesnym podkreśleniem istnienia zarówno atypii komórkowej jak i tkankowej. 1985 Kurman i Norris Podział oparty na dwóch kryteriach: zaburzeniu architektury gruczołów oraz obecności bądź braku atypii komórkowej.

1988 Szamborski Podział rozrostów na : prosty, gruczołowy bez atypii, złożony z atypią nieznacznego, miernego, znacznego stopnia, rozrost gruczolakowaty bez atypii, z atypią nieznacznego, miernego, znacznego stopnia, rozrost ze szczególnie nasiloną atypią. Do roku 1994 nomenklatura zmian błony śluzowej macicy była nieuporządkowana, mało porównywalna

1994 Scully, Kurman i Norris Podział WHO: Rozrost prosty bez atypii Rozrost złożony bez atypii Rozrost prosty atypowy Rozrost złożony atypowy

Rozrost prosty bez atypii Rozrost złożony bez atypii 1994 Scully, Kurman i Norris Podział WHO: Rozrost prosty bez atypii Rozrost złożony bez atypii Rozrost prosty atypowy Rozrost złożony atypowy Rozrost prosty obejmuje równomiernie gruczoły i podścielisko i jest on fizjologiczną odpowiedzią prawidłowej błony śluzowej macicy na nadmierny bodziec estrogenowy. Charakteryzuje się proliferacją gruczołów i podścieliska, przy niewielkim przesunięciu stosunku objętości gruczołów do podścieliska na korzyść tych pierwszych. W porównaniu do prawidłowego endometrium w rozroście prostym cewy gruczołowe układają się w sposób bardziej przypadkowy i są torbielowato rozdęte.

1994 Scully, Kurman i Norris Podział WHO: Rozrost prosty bez atypii Rozrost złożony bez atypii Rozrost prosty atypowy Rozrost złożony atypowy W rozroście złożonym stwierdza się większe zaburzenia w architektonice błony śluzowej: gruczoły są stłoczone, a podścielisko skąpe.

1994 Scully, Kurman i Norris Podział WHO: Rozrost prosty bez atypii Rozrost złożony bez atypii Rozrost prosty atypowy Rozrost złożony atypowy W rozroście złożonym stwierdza się większe zaburzenia w architektonice błony śluzowej: gruczoły są stłoczone, a podścielisko skąpe.

1994 Scully, Kurman i Norris Podział WHO: Rozrost prosty bez atypii Rozrost złożony bez atypii Rozrost prosty atypowy Rozrost złożony atypowy W rozroście złożonym stwierdza się większe zaburzenia w architektonice błony śluzowej: gruczoły są stłoczone, a podścielisko skąpe.

1994 Scully, Kurman i Norris Podział WHO: Rozrost prosty bez atypii Rozrost złożony bez atypii Rozrost prosty atypowy Rozrost złożony atypowy Określenie atypowy odnosi się do zaburzeń struktury komórek i może oznaczać: • powiększenie jądra komórkowego, • jego wzmożoną barwliwość, • nieregularny kształt, • różnorodność wielkości i kształtu komórek, • liczne figury mitotyczne.

1994 Scully, Kurman i Norris Podział WHO: Rozrost prosty bez atypii Rozrost złożony bez atypii Rozrost prosty atypowy Rozrost złożony atypowy Określenie atypowy odnosi się do zaburzeń struktury komórek i może oznaczać: • powiększenie jądra komórkowego, • jego wzmożoną barwliwość, • nieregularny kształt, • różnorodność wielkości i kształtu komórek, • liczne figury mitotyczne.

1994 Scully, Kurman i Norris Podział WHO: Rozrost prosty bez atypii Rozrost złożony bez atypii Rozrost prosty atypowy Rozrost złożony atypowy Określenie atypowy odnosi się do zaburzeń struktury komórek i może oznaczać: • powiększenie jądra komórkowego, • jego wzmożoną barwliwość, • nieregularny kształt, • różnorodność wielkości i kształtu komórek, • liczne figury mitotyczne.

1994 Scully, Kurman i Norris Podział WHO: Rozrost prosty bez atypii Rozrost złożony bez atypii Rozrost prosty atypowy Rozrost złożony atypowy Określenie atypowy odnosi się do zaburzeń struktury komórek i może oznaczać: • powiększenie jądra komórkowego, • jego wzmożoną barwliwość, • nieregularny kształt, • różnorodność wielkości i kształtu komórek, • liczne figury mitotyczne.

1994 Scully, Kurman i Norris Podział WHO Wady: Trudności diagnostyczne w różnicowaniu przetrwałych zmian proliferacyjnych i rozrostu prostego bez atypii Trudna do określenia różnica między rozrostem złożonym i atypowym oraz rozrostem atypowym a dobrze zróżnicowanym rakiem endometrium Niejednolite kryteria rozpoznania atypii komórkowej w rutynowej diagnostyce rozrostu atypowego stąd w kategorii złożonego rozrostu atypowego uzyskuje się najmniejszy odsetek zgodnych rozpoznań.

Wszystkie te wady przemawiały za koniecznością uproszczenia histologicznej klasyfikacji rozrostów. 1999 Bergeron Połączenie atypical hyperplasia i well- differentiated adenocarcinoma w kategorię endomoetriod neoplasia, a grupę rozrostów prostych i złożonych bez atypii w endometrial hyperplasia 2000 Mutter Podział na: łagodny rozrost błony śluzowej macicy endometrialną śródnabłonkową neoplazję (EIN) raka endometrium

Endometrialna śródnabłonkowa neoplazja (EIN) jest klonalną proliferacją architektonicznie i cytologicznie zmienionych gruczołów, mających skłonność do przemiany złośliwej w raka trzonu macicy typu endometrialnego, jest to nieinwazyjny, genetycznie zmieniony nowotwór, który rozwija się ogniskowo i przy współistnieniu dodatkowych uszkodzeń DNA może rozwinąć złośliwy fenotyp. Termin EIN rezerwuje dla rzeczywistych stanów przedrakowych. Rozrost prosty nie powinien być traktowany jako stan przedrakowy, lecz jako morfologiczna reakcja błony śluzowej macicy na wzmożone działanie estrogenów i brak owulacji.

2003 WHO (alternatywa dla podziału z 1994) Nowy podział rozrostów wg EIN, oparty na wskaźniku morfometrycznym D-score, mający wartość prognostyczną: • łagodny rozrost (ang. endometrial hyperplasia – EH), • endometrialna śródnabłonkowa neoplazja (ang. endometrial intraepithelial neoplasia – EIN), • rak endometrialny (ang. endometrial cancer – EC).

Najważniejsze cechy D-score: • ocena architektury (objętość podścieliska/gęstość gruczołów na powierzchni zewnętrznej), • ocena atypii jąder (odchylenie standardowe najkrótszej osi jąder). Zależność między ryzykiem zachorowania na raka endometrium a EIN Z książkiCrum: Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology, 2nd ed. CHAPTER 17 – Preinvasive Endometrial Neoplasia George L. Mutter, Linda R. Duska, Christopher P. Crum

Najważniejsze cechy D-score: • ocena architektury (objętość podścieliska/gęstość gruczołów na powierzchni zewnętrznej), • ocena atypii jąder (odchylenie standardowe najkrótszej osi jąder). Alternatywą dla wskaźnika D-score może być prosta ocena zawartości procentowej podścieliska w badanej zmianie. Zmiany zawierające <55% podścieliska, spełniające inne kryteria, kwalifikowane są jako EIN.

stosując kryteria EIN do zmian wcześniej sklasyfikowanych wg kryteriów WHO tylko 79% rozrostów atypowych, aż 44% rozrostów złożonych bez atypii i aż 5% rozrostów prostych bez atypii można zakwalifikować jako endometrialną śródnabłonkową neoplazję Z książkiCrum: Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology, 2nd ed. CHAPTER 17 – Preinvasive Endometrial Neoplasia George L. Mutter, Linda R. Duska, Christopher P. Crum

Ważne jest, by wyraźnie oddzielić zmiany spowodowane przez niezrównoważone działanie estrogenów od raka i zmian typu EIN Z książkiCrum: Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology, 2nd ed. CHAPTER 17 – Preinvasive Endometrial Neoplasia George L. Mutter, Linda R. Duska, Christopher P. Crum

Ocena subiektywna (jakościowa) – zmiana może być rozpoznana jako EIN po spełnieniu wszystkich pięciu wymaganych kryteriów diagnostycznych; wymaga doświadczonego, odpowiednio przeszkolonego histopatologa, nie wymaga wysokospecjalistycznej aparatury. Ocena obiektywna – polega na wyliczeniu wskaźnika D-score w oparciu o komputerową analizę morfometryczną podejrzanej zmiany.

Ocena subiektywna (jakościowa) Architektura Podstawową cechą architektoniczną zmian przednowotworowych błony śluzowej macicy jest stłoczenie gruczołów. Objętość podścieliska (ang. volume percentage stroma – VPS) lub wartość wskaźnika przepełnienia gruczołowego powinny być niższe niż 55% całej badanej próbki tkanki. Demarkacja cytologiczna Komórki wyściełające zatłoczone cewy gruczołowe ognisk EIN różnią się od komórek otaczającej błony śluzowej macicy.

Demarkacja cytologiczna Zakres zmian w morfologii komórek może obejmować: • zmiany kształtu i wielkości jąder komórkowych, • zagęszczenie i ziarnistość struktury chromatyny jąderkowej, • zmianę stosunku jądro/cytoplazma na korzyść jądra, • nieprawidłowy wygląd jąderek, • różnego rodzaju zmiany w cytoplazmie komórek nabłonka. Ze względu na naturalną dużą plastyczność morfologiczną komórek gruczołowych błony śluzowej macicy, zależną od obecnego stanu hormonalnego trudno jest wypracować stałe i standardowe kryteria zmian cytologicznych w EIN.

Rozmiar zmiany Wymagania wiarygodności oceny EIN: ocena architektoniki gruczołów zmiany w komórkach gruczołowych. Minimalny wymiar zmiany w jej najszerszym miejscu powinien wynosić nie mniej niż 1 mm, a badany fragment powinien obejmować przynajmniej 5–10 gruczołów.

Do obiektywnych metod służących rozpoznawaniu zmian typu EIN należy komputerowa analiza morfometryczna oparta na wyliczeniu wskaźnika D-score: D-score = 0,6229 + 0,0439 × VPS (objętość podścieliska) – 3,9934 × Ln SDSNA (standardowe odchylenie najkrótszej osi jądra komórkowego) – 0,1592 × OUTSD (gęstość gruczołów zewnętrznej powierzchni).

Formuła D-score obejmuje dwie cechy ilościowe dotyczące architektoniki gruczołów: • objętość podścieliska VPS/gęstość gruczołów zewnętrznej powierzchni oraz • jedną cechę jakościową, dotyczącą różnic w wielkości jądra komórkowego (odchylenie standardowe najkrótszej osi jądra komórkowego). Kombinacja właśnie tych cech histologicznych i cytologicznych ma najwyższą wartość w przewidywaniu progresji do raka. 33

• wyższa czułość i specyficzność niż klasyfikacja WHO, • lepsza korelacja z genetyczną klonalnością zmian przednowotworowych, • krótki czas diagnozy – 15–30 min u jednej pacjentki, • mała liczba niepewnych wyników

Jednoznaczne rozpoznanie EIN w endometrium czynnościowym (trzon), wymaga wykluczenia: • zmian reaktywnych spowodowanych przez infekcje, wyczerpanie fizyczne, przebytą ciążę albo zabiegi przebyte ostatnio w obrębie jamy macicy, • artefaktów powstałych wskutek mechanicznego rozerwania lub zgniecenia tkanki (pozorne zagęszczenie zrębu, ściśnięcie gruczołów) • endometrium proliferacyjnego (długotrwała ekspozycja na estrogeny niezrównoważone gestagenami (cykle bezowulacyjne, estrogenoterapia), • endometrium w późnej fazie wydzielniczej, • polipów endometrialnych.

Jednoznaczne rozpoznanie EIN w endometrium czynnościowym (trzon), wymaga wykluczenia: terapii hormonalnej, zwłaszcza zawierającej (gestageny egzogenne). Pobranie wyskrobin 2–4 tyg. po zaprzestaniu przyjmowania hormonów, po zakończeniu krwawienia z odstawienia.

Zmiany przednowotworowe błony śluzowej macicy charakteryzują się inaktywacją genu PTEN (gen supresji guza), poprzedza ona zmiany widoczne w mikroskopie świetlnym. Utratę funkcji PTEN stwierdza się w ok. 50% przypadków raka błony śluzowej macicy typu endometrialnego oraz w ok. 83% zmian typu EIN.

Crum: Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology, 2nd ed. CHAPTER 17 – Preinvasive Endometrial NeoplasiaGeorge L. Mutter,Linda R. Duska,Christopher P. Crum Porównanie klasyfikacji zmian rozrostowych błony śluzowej trzonu macicy – wg Światowej Organizacji Zdrowia i EIN (Endometrial Intraepithelial Neoplasia)-Anna Sobczuk, Marcin Wrona (Przegląd Menopauzalny 2007; 4: 199–203) Nowe poglądy na temat klasyfikacji rozrostów błony śluzowej trzonu macicy – endometrialna sródnabłonkowa neoplazja (EIN)-Anna Sobczuk , Marcin Wrona , Tomasz Pertyński  (Ginekologia Polska 2007; 78(12):986-989 ) Atlas histopatologiczny zmian rozrostowych endometrium- Józef Szamborski, Witold Sieliński, Jerzy Teter 1988