LEKI BIOLOGICZNE- świadomy wybór

Wpływają na pierwszo-, drugo- i trzeciorzędową strukturę białka CO TO SĄ I JAK DZIAŁAJĄ LEKI BIOLOGICZNE? Duże cząsteczki Wytwarzane w złożonych procesach biotechnologicznych, najczęściej przez żywe organizmy

POCHODZENIE LEKÓW BIOLOGICZNYCH Leki biologiczne to produkty uzyskiwane z żywych organizmów. Są to najstarsze produkty lecznicze, jakie istniały na świecie – naturalne wyciągi z roślin, tkanek zwierzęcych, w końcu z tkanek ludzkich, ale też metodą rekombinacji DNA

LEK BIOLOGICZNY – BIOFARMACEUTYK To lek najnowszej generacji otrzymywany drogą „inżynierii genetycznej” z komórek, o bardzo dużym stopniu skomplikowania struktury, której nie da się odtworzyć drogą syntezy chemicznej

LEKI BIOLOGICZNE - DEFINICJA Przy obecnym stanie techniki wytwarzane tylko przez żywe komórki Substancje czynne to organiczne polimery lub agregaty makromolekularne o MW > Da Podawane parenteralnie (iniekcyjnie) Działają na organizm za pośrednictwem procesów rozpoznawania molekularnego

CO WPŁYWA NA KOŃCOWĄ STRUKTURĘ SUBSTANCJI CZYNNEJ? linia zastosowanych komórek warunki podczas procesu wytwarzania proces oczyszczenia NALEŻY PAMIĘTAĆ, ŻE LEKI BIOLOGICZNE SĄ WYTWARZANE JAKO HETEROGENICZNA MIESZANINA RÓŻNYCH FORM CZĄSTECZEK I SĄ NIEPOWTARZALNE DLA KAŻDEGO PROCESU PRODUKCYJNEGO

LEKI BIOPODOBNE Termin też powstał w celu odróżnienia leków generycznych od leków biopodobnych. Leki biopodobne wytwarzane są w niezależnie opracowanym i odmiennym procesie wytwarzania. Różnice obejmują najczęściej: zmianę komórek gospodarza zmiany wytwarzania hodowli komórek zmiany surowców zmiany w badaniach trwałości oraz rozszerzonych testach charakteryzujących ( Kramer I. J. Endocrinol Invest 2008)

ZŁOŻONOŚĆ PRODUKTÓW BIOLOGICZNYCH: Przykład kilku modyfikacji (9,600) 2 ≈ 10 8 liczba potencjalnych wariantów K piro-E G D O D G O D Piro-Glu (2) K C-koniec w Lys (2) D D D Dezamidacja (3 x 2) O O Utlenianie metioniny (2 x 2) G G Glikacja (2 x 2) Sjalizacja (5) 2 x 6 x 4 x 4 x 5 x 5 x 2 = 9600 Na podstawie pracy Stevena Kozlowskiego z FDA

LEKI BIOPODOBNE – wymagania rejestracyjne Substancja czynna leku biopodobnego musi być podobna według kryteriów molekularnych i biologicznych, do substancji aktywnej z leku referncyjnego Postać, dawka i droga podania leku biopodobnego muszą być identyczne w stosunku do leku referencyjnego Jeżeli występują różnice należy dostarczyć dodatkowe dowody na porównywalność obydwu leków

PRODUKTY BIOPODOBNE WYTWARZANE W ODMIENNYCH PROCESACH POWINNY BYĆ OCENIANE: W porównawczych testach jakości produktu W badaniach nie klinicznych W badaniach klinicznych

BADANIA FARMAKOKINETYCZNE LEKÓW BIOPODOBNYCH Jaki przyjąć model badania - jedna dawka, ustalenie plateau odpowiedzi FK, badania ustalające parametry FK Badania typu „cross-over” nie są preferowane dla białek o długim okresie półtrwania (przeciwciała, białka pegylowane) oraz białek dla których prawdopodobne jest tworzenie przeciwciał

NIE ZALECA SIĘ AUTOMATYCZNEGO ZASTĘPOWANIA LEKÓW BIOLOGICZNYCH LEKAMI BIOPODOBNYMI, PONIEWAŻ: Leki biopodobne nie są identyczne Zamiana leków biologicznych na biopodobne może powodować immunogenność i utratę skuteczności Zamiana leku biologicznego na biopodobny jest decyzją merytoryczną i wymaga uwzględnienia wszystkich czynników wpływających Zarówno na skuteczność jak i bezpieczeństwo terapii druki informacyjne leków biopodobnych powinny wskazywać, które informacje o skuteczności i bezpieczeństwie uzyskano dla leku biopodobnego ( Kozlowski S. NEJM 2011, Aug 4)

DLACZEGO LEKI BIOPODOBNE MOGĄ INDUKOWAĆ IMMUNOGENNOŚĆ Różny rozmiar cząstek Różna rozpuszczalność Mikroheterogeniczność Różne substancje pomocnicze ( Zuniga L. Pharmacoepidemiol and Drug Safety 2010;19: )

LEKI BIOPODOBNE Nie są identyczne a jedynie zbliżone do oryginalnych leków biologicznych dlatego też mają odmienny profil bezpieczeństwa od oryginałów ( Schellekens, EJHP Practice 2006)

PROFIL BEZPIECZENSTWA LEKÓW BIOLOGICZNYCH ZALEZY OD: Swoistego mechanizmu działania Immunogenności- ryzyko powstawania przeciwciał unieczynniających lek, lub zwiększających działanie leku- żadne obecnie wykorzystywane metody nie pozwalają na skuteczne przewidywanie wystąpienia reakcji immunologicznych jakie mogą wystąpić podczas stosowania leków biologicznych Parametrów farmakokinetycznych ( Thorpe R, EJHP Practice 2006)

PROBLEM IMMUNOGENNOŚCI LEKÓW BIOLOGICZNYCH Wykrycie zjawiska immunogenności może trwać wiele lat od wprowadzenia leku do lecznictwa

BADANIE IMMUNOGENNOŚCI LEKÓW BIOPODOBNYCH Ocena immunogenności powinna być elementem badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo terapii; Metodyka badań klinicznych – wykazanie biorównoważności w aspekcie immunogenności produktu referencyjnego i badanego; Badania należy przeprowadzić na wystarczająco licznych grupach pacjentów.

CO TO SĄ PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE? Przeciwciała monoklonalne nie różnią się budową od przeciwciał zwykłych. Ich cechą charakterystyczną jest to, że powstają w nieróżnicujących się komórkach stanowiących jeden klon, co powoduje, że są identyczne. Anna Dmoszyńska, Olsztyn, r.

MECHANIZMY DZIAŁANIA PM PM nie są odpowiedzialne za bezpośrednie zabicie komórek nowotworowych. Ich czynność polega na wyznakowaniu komórek (cel) i umożliwieniu rozpoznania przez inne komórki (efektorowe) lub składowe dopełniacza. Anna Dmoszyńska, Olsztyn, r.

PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE (mAb) WYMAGAJĄ SZCZEGÓLNEJ UWAGI Rodzaje mAb MysieWyłącznie mysie aminokwasy „o” = mysz, np. muromonab ChimeryczneStałe regiony ludzkie (C) i zmienne regiony mysie (V) „ksy” [„xi”]= chimeryczne np. rytuksymab [rituximab] HumanizowaneMysie regiony determinujące dopasowanie (CDR) „zu” – humanizowane np. alemtuzumab LudzkieWyłącznie ludzkie aminokwasy „u” – ludzkie np. adalimumab VLVL CLCL VHVH CH1CH1 Region zawiasowy CH2CH2 CH3CH3 Wiązanie Fc Regiony ramowe Wiązanie antygenu Regiony CDR Region Fab a Region Fc

PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE: Cząsteczki wielofunkcyjne Regiony CDR Wybierane pod kątem działań za pośrednictwem celu (zmienne domeny wiążące łańcuch lekki i łańcuch ciężki). Region Fc Różne izotypy o różnych funkcjach efektorowych. Zawiera 2 miejsca glikozylacji (po jednym w każdym z 2 łańcuchów).

PRZECIWCIAŁA MAJĄ ODMIENNE SPOSOBY DZIAŁANIA Liza komórki TGN1412 Alemtuzumab Rytuksymab Alemtuzumab Rytuksymab Infliksymab Omalizumab Natalizumab Daklizumab CDC = cytotoksyczność zależna od dopełniacza ADCC = cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał Antagonizm IgG4 IgG3 Sygnalizacja IgG4 CDC IgG1 IgG3 IgM ADCC IgG1 IgG3 Receptor L igand Dopełniacz Cząsteczka CD Receptor Fcg Limfocyt T

MAŁA ZMIANA MOŻE WYWOŁYWAĆ DUŻE RÓŹNICE Przykład: cząsteczka przeciwciała jako efektor odpowiedzi immunologicznej Obecność lub brak jednej reszty cukrowej (fukozy) może wpływać na aktywność biologiczną (zabijanie komórek docelowych) Zmiany w funkcji efektora odpowiedzi immunologicznej mogą wpływać na moc, ale także na bezpieczeństwo leku

LEKI BIOPODOBNE Leki biologiczne, których substancję czynną stanowią substancje biologiczne otrzymane z żywych komórek Leki podobne do już zarejestrowanego biologicznego produktu leczniczego – leku referencyjnego Stosowane w tej samej dawce i do leczenia tej samej choroby co leki referencyjne, ale nie identyczne i zazwyczaj nie stosowane zamiennie (decyzję o leczeniu danym preparatem podejmuje lekarz, nie mogą one być zamieniane automatycznie przez farmaceutę)

DLACZEGO BIOLOGICZNYCH LEKÓW REFERENCYJNYCH NIE MOŻNA ZASTĄPIĆ LEKAMI BIOPODOBNYMI NA TEJ SAMEJ ZASADZIE, CO LEKU ORYGINALNEGO LEKIEM GENERYCZNYM? Właściwości leku biopodobnego są związane z procesem produkcji oraz z biologicznymi i klinicznymi cechami białek, nie da się więc precyzyjnie odtworzyć preparatu innowacyjnego – można jedynie wyprodukować cząsteczkę podobną, ale nie identyczną z oryginałem Różnice we właściwościach cząsteczkowych pomiędzy lekami biologicznymi mogą wpływać na ich aktywność biologiczną i potencjał immunogenny – wszystkie te leki mogą wywołać odpowiedź układu immunologicznego, czasem może to prowadzić do poważnych konsekwencji i zagrożenia życia Zależność między farmakodynamiką leków biologicznych a ich efektem klinicznym nie jest do końca określona, a metody analityczne umożliwiające przewidywanie właściwości biologicznych, klinicznych i immunologicznych są często niewystarczające

LEKI BIOPODOBNE A „ZWYKŁE” LEKI GENERYCZNE złożone są z dużych, niestabilnych kompleksów są produkowane przez żywe komórki mają złożone działanie, trudno przewidzieć jego pełny mechanizm ich właściwości wiążą się z procesem wytwarzania – jest on niepowtarzalny i nie można go odtworzyć są wrażliwe na zmiany w procesie produkcji oraz na zróżnicowanie żywych komórek i organizmów używanych przy ich wytwarzaniu badania biorównoważności nie wystarczą, należy przeprowadzić badania porównania jakości i zgodności produktu leczniczego i procesu produkcyjnego zawierają małe, proste i stabilne cząsteczki powstają w wyniku procesów chemicznych wpływają na jeden lub kilka procesów w organizmie proces wytwarzania nie wpływa na ich właściwości dlatego nie różnią się od leków referencyjnych aby wprowadzić je na rynek należy udowodnić że skład chemiczny jest taki sam jak leku oryginalnego I przeprowadzić badania biorównoważności GenerykiLeki biopodobne

EKSTRAPOLACJA WSKAZAŃ CZY ZAWSZE BEZPIECZNA ? Ekstrapolacja wskazań może być związana ze wzrostem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych czyli obniżeniem bezpieczeństwa leczenia Wszystkie leki wywołują działania niepożądane. Decyzja o zastosowaniu leków w tym biologicznych jest oparta na ocenie stosunku korzyść/ryzyko. Każdy lek posiada unikalną charakterystykę zawartą w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Nie wiadomo czy identyczne informacje zebrano dla chorych, u których stosuje się lek poza wskazaniami lub wskazania ekstrapolowano.

GRUPY TERAPEUTYCZNE DLA KTÓRYCH DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA MA SZCZEGÓLNE ZNACZENIE, ZAŚ JEJ ZMIANY MOGĄ WPŁYWAĆ NA EFEKTY KLINICZNE Leki antyarytmiczne Leki przeciwcukrzycowe Leki przeciwzakrzepowe Leki przeciwpadaczkowe Neuroleptyki Chemioterapeutyki Hormony Leki immunosupresyjne (Gleiter, J. Clin. Pharmacol, 1998, 38, 904)

Warto pamiętać Stosowanie leków biologicznych wymaga szczegółowej wiedzy dotyczącej skuteczności oraz bezpieczeństwa ich stosowania Podstawą racjonalnego stosowania leków biologicznych jest indywidualizacja terapii Nie zaleca się automatycznego zastępowania leków biologicznych lekami biopodobnymi, decyzja taka musi być podjęta w każdym przypadku indywidualnie w oparciu o znajomość zarówno specyfiki jak i przebieg choroby a także występujące czynniki ryzyka zwiększające możliwość wystąpienia działań niepożądanych