Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Szpiczak mnogi – (nie) spełnione nadzieje? Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Marek Hus.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Szpiczak mnogi – (nie) spełnione nadzieje? Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Marek Hus."— Zapis prezentacji:

1 Szpiczak mnogi – (nie) spełnione nadzieje? Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Marek Hus

2 Szpiczak mnogi (multiple myeloma, MM) Szpiczak mnogi (multiple myeloma, MM) jest nieuleczalną chorobą rozrostową układu krwiotwórczego

3 złamania obu kości udowych oraz prawej kości ramieniowej destrukcja kości mostka w przebiegu szpiczaka mnogiego destrukcja kości udowych w wyniku patologicznych nacieków nowotworowych Przypadek 39-letniej chorej na szpiczaka Sary Newbury opisany w roku 1844 przez dr Solly Szpiczak mnogi

4 Szpiczak mnogi (epidemiologia) MM stanowi około 1% wszystkich nowotworów złośliwych i 10-14% nowotworów hematologicznych Szpiczak jest drugą, najczęściej występującą chorobą układu krwiotwórczego - w UE w dowolnym punkcie w czasie leczeniu szpiczaka mnogiego jest poddawanych ~ pacjentów Szpiczak zabija więcej ludzi niż rak wątroby i rak szyjki macicy (jest odpowiedzialny za 2% wszystkich zgonów z powodu nowotworów) Świadomość społeczna choroby jest bardzo niska. Tylko 1 na 50 osób wie o istnieniu choroby (badania z Wielkiej Brytanii)

5 Szpiczak mnogi (epidemiologia) Zachorowalność na szpiczaka wzrasta z wiekiem Średnia wieku, w którym choroba jest diagnozowana wynosi lat 2% pacjentów ma w momencie rozpoznania choroby mniej niż 40 lat Zachorowalność na MM zdecydowanie wzrasta, ponadto szpiczak coraz częściej spotykany jest u osób poniżej 55 r.ż.

6 Zarejestrowane zachorowania na szpiczaka mnogiego w Polsce w latach Dane z rejestru nowotworów – Centrum Onkologii Szpiczak mnogi (epidemiologia)

7 Szpiczak mnogi - patogeneza klonalny rozrost komórek plazmatycznych w szpiku rzadziej w obrębie innych narządów i tkanek miękkich Czynniki genetyczne Przewlekła stymulacja antygenowa: zakażenia, przewlekłe stany zapalne Czynniki środowiskowe: ekspozycja na promienie jonizujące, przemysłowe i rolnicze środki toksyczne

8 Szpiczak mnogi - patogeneza Białko monoklonalne (M) we krwi i moczu osteolityczne zmiany w kościach hiperkalcemia wyparcie prawidłowego utkania szpiku (niedokrwistość małopłytkowość) Proliferacja komórek plazmatycznych: stężenie białka całkowitego nadmierna lepkość krwi stężenie prawidłowych immunoglobulin uszkodzenie nerek

9 Szpiczak mnogi - zmiany osteolityczne

10 rozsiane ogniskowe zmiany w kończynach dolnych oraz górnej części ciała w obrazie PET (pozytonowa tomografia emisyjna) Szpiczak mnogi - rozsiane zmiany w obrazie PET

11 Szpiczak mnogi – wiodące objawy kliniczne N=197 10% - 30% przebieg bezobjawowy

12 białko monoklonalne w surowicy krwi Szpiczak mnogi - objawy laboratoryjne

13 wysokie OB (trzycyfrowe) zmiany w proteinogramie białkomocz hiperkalcemia niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość cechy niewydolności nerek zaburzenia krzepnięcia

14 Szpiczak mnogi – diagnostyka Białko monklonalne w surowicy/moczu Plazmocyty w szpiku kostnym Calcium levels increased– zwiększone stężenie wapnia Renal insufficiency - niewydolność nerek Anemia - niedokrwistość Bone lesions - zmiany kostne Szpiczak objawowy: Wskazanie do leczenia - Szpiczak objawowy: przynajmniej jeden z poniższych objawów uszkodzenia narządów w skrócie CRAB:

15 Szpiczak mnogi – przebieg kliniczny Bezobjawowa Oporność na leczenie Nawrót MGUS* szpiczak tlący Czynny szpiczak Plateau Remisja Objawowa Nawrót Leczenie Białko M (g/l) Leczenie Czas * Gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu. Zaadaptowano z pracy: International Myeloma Foundation. Concise review of the disease and treatment options

16 Szpiczak mnogi – postęp w leczeniu 1950–60 Rtg-terapia Steroidy Melfalan Cyklofosfamid Deksametazon (wysokie dawki) VAD Wysokodawkowa CHT+autoSCT Bisfosfoniany Talidomid (1999) Bortezomib (2003) Lenalidomid (2005) 1970– Nowe leki: Bendamustyna Karfilzomib Pomalidomid Tocilizumab, i wiele innych VAD – winkystyna, adriamycycna, deksametazon; CHT - chemioterapia; SCT- transplatacja komórek macierzystych Paliacja Choroba przewlekła coraz dłuższy czas przeżycia Wyleczenie?

17 Nowe leki w MM – mechanizm działania Działanie ukierunkowane zarówno na komórki szpiczaka, jak i na mikrośrodowisko szpiku –Leki immunomodulacyjne (talidomid, lenalidomid) –Inhibitory proteasomów (bortezomib)

18 Leki immunomodulujące – mechanizm działania Bezpośrednie hamowanie proliferacji Komórki szpiczaka Hamowanie prozapalnych cytokin IL-1ß TNF-α IL-6 Hamowanie adhezji do komórek podścieliska szpiku IL-2 IFN- Komórki podścieliska szpiku Komórki CD8+ i komórki NK Hamowanie angiogenezy VEGF/ bFGF Monocyty i limfocyty Aktywacja odpowiedzi immunologicznej

19 Leczenie MM – leki immunomodulujące Wprowadzony przełomie lat 50. i 60. jako lek jako lek przeciwwymiotny i uspakajający wycofany z lecznictwa z powodu działania teratogennego (> dzieci urodzonych z wadami rozwojowymi) Talidomid (TAL, Talizer) obecnie Od ponad 10 lat stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego

20 Leczenie MM – schemat melfalan, prednizon, talidomid Palumbo et al. Lancet 2006;367: Czas do progresji choroby Całkowity czas przeżycia

21 Leczenie MM – leki immunomodulujące Lek doustny, niski koszt terapii Znaczna toksyczność, konieczność profilaktyki (środki antykoncepcyjne, przeciwzakrzepowe) Talidomid

22 Leczenie MM – leki immunomodulujące Lenalidomid (LEN, Revlimid)Lenalidomid (LEN, Revlimid) Pochodna talidomidu opracowana w celu poprawienia skuteczności talidomidu o znacznie zmniejszonej toksyczności Znacznie silniej stymuluje limfocyty T komórki NK Limfocyty T Angogeneza Komórki podścielska szpiku Komórki szpiczaka Cytotoksyczność komórek NK

23 Leczenie MM – leki immunomodulujące LenalidomidLenalidomid Lek w postaci doustnej Skuteczny w przypadku oporności na TAL Nie ma działania teratogennego, nie wywołuje polineuropatii wysoki koszt terapii

24 Leczenie MM – inhibitory proteasomu powstał dzięki wykorzystaniu naukowego odkrycia nagrodzonego w 2004 roku nagrodą Nobla w dziedzinie chemii hamuje aktywność proteasomu czyli kompleksu enzymów znajdującym się w cytoplazmie komórki, który degraduje białka naznaczone do usunięcia. bortezomib (Velcade)

25 Inhibitory proteasomu blokują działanie proteasomu Powodując zmiany sygnałów regulatorowych Komórki nowotworowe nie odtwarzają sprzecznych sygnałów regulatorowych Prawidłowe komórki są mniej wrażliwe na proapoptotyczne wpływ hamowania proteasomu Komórki nowotworowe ulegają apoptozie W komórkach prawidłowych następuje naprawa skutków zahamowania proteasomu Leczenie MM – inhibitory proteasomu

26 Zalety połączenia bortezomibu i lenalidomidu synergizm działania w leczeniu pierwszej linii 100% odpowiedzi w tym 71% całkowitej remisji /bardzo dobrej częściowej remisji u chorych opornych na bortezomib lub lenalidomid kombinacja obu leków pozwala uzyskać 58% odpowiedzi

27 Kumar i wsp. abstr 3594 Całkowite przeżycie > miesięcy Nawrót po auto-transplantacji szpiku n = 387 De novo MM ( ) n = 2981 Całkowite przeżycie > 1996 od 30 do 45 miesięcy Nowe leki (thalidomide, bortezomib i lenalidomide) znacząco wydłużają przeżycie u chorych ze szpiczakiem mnogim Wydłużenie czasu przeżycia chorych na szpiczaka dzięki wprowadzeniu nowych leków

28 Wydłużenie czasu przeżycia chorych na szpiczaka dzięki wprowadzeniu nowych leków Zaadoptowane z Kumar SK et al. Blood 2008;111:2516– –1976 Całkowity czas przeżycia 1977– – – – –2006 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Czas od rozpoznania (miesiące)

29 Wskaźniki odpowiedzi przy stosowaniu nowych leków w terapii indukcyjnej VADTDTADLD BzDBzTD BzLD VRD BzLCD VRDC Indukcja Odpowiedż w procentach Całkowita odpowiedź Całkowita remisja BzCD VCD 1. Kumar ASH 2008 ( Blood 112, 91a) 2. Stewart EHA 2008 (Abstr 205) 3. Richardson ASCO 2008 (Abstr 8520) 4. Kumar ASH 2008 (Blood 112, 93a). 1. Kumar ASH 2008 ( Blood 112, 91a) 2. Stewart EHA 2008 (Abstr 205) 3. Richardson ASCO 2008 (Abstr 8520) 4. Kumar ASH 2008 (Blood 112, 93a).

30 Młodsi chorzy: do 65 – 70 roku życia Starsi chorzy > 70 roku życia Leczenie chorych na MM w zależności od wieku

31 <65-70 lat - brak ciężkich schorzeń internistycznych Cel: maksymalne wydłużenie życia (>10-20 lat) z dobrą jego jakością, a być może całkowite wyleczenie w wybranych przypadkach… <65-70 lat - brak ciężkich schorzeń internistycznych Cel: maksymalne wydłużenie życia (>10-20 lat) z dobrą jego jakością, a być może całkowite wyleczenie w wybranych przypadkach… Jak aktualnie leczyć nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM) w młodszym wieku?

32 Chorzy < r.ż: Leczenie przed auto-PBSCT: dotychczasowy standard Chorzy < r.ż: Leczenie przed auto-PBSCT: dotychczasowy standard Leczenie indukcyjne (VAD lub CTD) Transplantacja (ASCT) Mel 200 Leczenie podtrzymujące (IFN +/- Predn lub Thalidomide)

33 Chorzy < r.ż: standardowe leczenie od 2010 roku Leczenie indukcyjne (VEL-Len-Dx +/-Cy) (VRDC) Transplantacja (ASCT) Mel 200 +Bortezomib CR Leczenie podtrzymujące ( LEN) Konsolidacja ( VEL-Len-Dx ) No CR VRDC.....

34 Chorzy na MM > 65 r.ż. Schemat VMP (bortezomib/melphalan/prednisone) Chorzy na MM > 65 r.ż. Schemat VMP (bortezomib/melphalan/prednisone) VMP: 24.0 months (83 events) MP: 16.6 months (146 events) HR=0.483, P< Time, months Percentage of Patients Without Event VMP MP Percentage of Subjects Without Event Time, months Średnia obserwacja 25.9 miesiecy VMP: 3-year OS rate = 72% MP: 3-year OS rate = 59% HR = 0.644, P =.0032 VMP MP 52% redukcja ryzyka progresji ~36% redukcja ryzyka śmierci San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008;359(9): BADANIE VISTA

35 Czy nowe leki wydłużają życie chorych na szpiczaka mnogiego?.

36 Wyniki 682 chorych zrandomizowanych od grudnia 2004 do września 2006 IDMC zalecił zakończenie badania we wrześniu 2007 –VMP znamiennie lepszy we wszystkich punktach końcowych dotyczących skuteczności –Mediana okresu obserwacji – 16.3 miesiąca *Iloraz szans San Miguel et al. N Engl J Med 2008; 359:

37 Odpowiedź na leczenie wg kryteriów EBMT ND – nie ustalono San Miguel et al. N Engl J Med 2008; 359:

38 VMP MP TTP - czas do progresji Wydłużenie TTP w ramieniu VMP (mediana 24 miesiące vs miesięcy, p<0.001). VMP: 52% redukcja ryzyka progresji VMP: 24 months MP: 16.6 months HR = 0.48, p < San Miguel et al. N Engl J Med 2008; 359:

39 Potwierdzenie wydłużenia OS w ramieniu VMP 35% redukcja ryzyka zgonu Mateos, M. V. et al. J Clin Oncol; 28: % chorych z ramienia MP, którzy otrzymali kolejne leczenie, otrzymało bortezomib po progresji Mediana okresu obserwacji 36.7 miesięcy

40 Mateos, M. V. et al. J Clin Oncol; 28: Analiza podgrup

41 Wysoce skuteczne leki w pierwszej linii Czy na pewno korzystne? Niekorzystny wpływ na skuteczność leczenia kolejnych linii?? –Selekcja klonów opornych –Indukcja lekooporności Niekorzystny wpływ na tolerancję leczenia kolejnych linii?? –Pozostawienie nieodwracalnych uszkodzeń: Antracykliny – serce Leki alkilujące – szpik Bortezomib – mechanizm działania nie polega na uszkadzaniu materiału genetycznego

42 Leczenie kolejnych linii

43 Najlepsza odpowiedź na kolejne linie leczenia wg oceny badaczy Mateos, M. V. et al. J Clin Oncol; 28: Chorzy mogli otrzymywać więcej niż jeden lek, zarówno jednoczasowo jak i sekwencyjnie

44 Przeżycie (OS) od początku kolejnego leczenia Mateos, M. V. et al. J Clin Oncol; 28: Mediana OS od początku leczenia kolejnej linii wynosiła w ramieniu VMP 30.2 vs.21.9 w ramieniu MP (p=0.21) Przeżycie od początku kolejnego leczenia było podobne w obu ramionach wśród chorych, którzy otrzymali jakikolwiek nowy lek w kolejnej linii (wykres 2D w publikacji)

45 Podsumowanie badania VISTA Potwierdzenie wpływu bortezomibu na czas przeżycia przy dłuższej obserwacji Bortezomib w pierwszej linii nie upośledza skuteczności kolejnych linii leczenia (odpowiedź na leczenie, OS) niezależnie od jego składu Ponowne leczenie z użyciem bortezomibu było skuteczne – osiągnięto odpowiedź (ORR) 47% Potwierdzenie znanego faktu, że bortezomib redukuje znaczenie niektórych negatywnych czynników rokowniczych (niewydolność nerek, cytogenetyka) Mateos, M. V. et al. J Clin Oncol; 28:

46 Harousseau et al. 2010: Analiza podgrup z badań III fazy MM-009/MM-010 Harousseau i wsp. przeprowadzili retrospektywną analizę łącznych danych dotyczących pacjentów leczonych LenDex z badań III fazy Wyniki kliniczne pacjentów, którzy uzyskali CR lub VGPR były porównywane z wynikami uzyskanymi przy PR jako najlepszymi jakościowo odpowiedziami mierzonymi w 2 punktach czasowych a –12 miesięcy –mediana obserwacji 48 miesięcy 46 a Odpowiedzi CR/VGPR traktowano jako lepsze jakościowo w stosunku do PR. CR – odpowiedź całkowita; Dex - deksametazon; DoR – czas trwania odpowiedzi; Len, - lenalidomid; OS – przeżycie ogółem; PR – odpowiedź częściowa; TTP – czas do progresji; VGPR – bardzo dobra odpowiedź częściowa. Harousseau J-L, et al. Haematologica. 2010; Epub ahead of print.

47 Stężenia białka M w surowicy zmniejszały się z każdym cyklem u pacjentów, którzy osiągnęli przynajmniej odpowiedź częściową Redukcja stężeń białka M w czasie leczenia u wszystkich pacjentów, którzy odpowiedzieli jest pierwszym wczesnym dowodem zareagowania na leczenie już od pierszego cyklu leczenia Stały wzrost ilości pacjentów, którzy osiągnęli większy spadek stężenia białka M w czasie leczenia wskazuje na głębszą odpowiedź 47 Zmiany w skumulowanym maksymalnym stężeniu białka M Pierwsze dane dotyczące odpowiedzi; spadek 25% (n = 214) spadek 50% (n = 214) spadek 75% (n = 190) spadek 90% (n = 150) spadek 100% (n = 124) M - monoklonalne.. Harousseau J-L, et al. Haematologica. 2010; Epub ahead of print. Pacje nci (%) Cykl leczenia Zaadoptowano z Harousseau J-L, et al.

48 Jakość odpowiedzi poprawia się w miarę kolejnych cykli leczenia 82.0% pacjentów, którzy otrzymali leczenie LenDex i osiągnęli CR/VGPR, wcześniej osiągnęli PR 50.5% pacjentów, którzy początkowo osiągnęli PR, ostatecznie osiągnęli CR/VGPR 48 a Liczba powyżej słupków reprezentuje odsetek i liczbę pacjentów (n), którzy osiągnęli po raz pierwszy najlepszą odpowiedź w czasie obecnego cyklu. CR – odpowiedź całkowita; Dex - deksametazon; Len - lenalidomid; PR – odpowiedź częściowa; VGPR – bardzo dobra odpowiedź częściowa. Cykl leczenia 2.6 (3) a 34.2 (39) 20.2 (23) 8.8 (10) 7.0 (8) 3.5 (4) 5.3 (6) 4.4 (5) 7.0 (8) Pacjenci z CR/VGPR, % (n) (n = 114) Najlepsza odpowiedź osiągnięta w czasie dotychczasowych cykli Najlepsza odpowiedź osiągnięta w aktualnym cyklu Harousseau J-L, et al. Haematologica. 2010; Epub ahead of print. Zaadoptowano z Harousseau J-L, et al.

49 Pacjenci (%) miesiące do progresji Lepsza jakościowo odpowiedź (CR/VGPR) wiązała się ze znacząco wydłużoną remisją w porównaniu z PR jako najlepszą odpowiedzią: mediana obserwacji 48 miesięcy Mediana TTP była znacząco dłuższa dla CR/VGPR niż dla PR jako najlepszej odpowiedzi (P < 0.001) Korzyść w postaci wydłużonego TTP, jeśli osiągnięto CR/VGPR, była niezależna od tego kiedy doszło do osiągnięcia CR/VGPR 49 CR – odpowiedź całkowita; PR – odpowiedź częściowa; TTP – czas do progresji; VGPR – bardzo dobra odpowiedź częściowa. Harousseau J-L, et al. Haematologica. 2010; Epub ahead of print. Mediana obserwacji po 48 miesiącach Odpowiedźn TTP, miesiące Wartość P osiągnięta CR/VGPR < osiągnieta PR Zaadoptowano z Harousseau J-L, et al.

50 Przeżycie (%) miesiące Lepsza jakościowo odpowiedź (CR/VGPR) prowadziła do znaczącego wydłużenia przeżycia ogółem (OS) w porównaniu z PR jako najlepszą odpowiedzią: mediana obserwacji 48 miesięcy Mediana OS dla pacjentów, którzy osiągnęli CR/VGPR była znacząco dłuższa niż dla pacjentów, którzy osiągnęli PR jako najlepszą odpowiedź (P = 0.021) 50 CR – odpowiedź całkowita; NR – nie osiągnięta; OS – przeżycie ogółem; PR – odpowiedź częściowa; VGPR – bardzo dobra odpowiedź częściowa. mediana obserwacji 48 miesięcy Zaadoptowano z Harousseau J-L, et al. Odpowiedźn Mediana OS, miesiące Wartość P Osiągnięta CR/VGPR 114NR Osiągnieta PR Harousseau J-L, et al. Haematologica. 2010; Epub ahead of print.

51 Nowe leki wydłużają życie – dane z rejestrów 387 chorych z Mayo Clinic z nawrotem po ASCT Kumar SK et al., Blood 2008 (111):

52 Rejestr stanu British Columbia Kanada Uznawany za najbardziej obiektywny Obejmuje +/- wszystkich chorych onkohematologicznych w całym stanie –Brak selekcji chorych Prowadzony systematycznie od wielu lat Wyniki regularnie publikowane –Bywają uznawane za bardziej wiarygodne niż wyniki badań klinicznych –Bywają jedynym źródłem danych o wydłużeniu przeżycia i podstawą do refundacji Sunitynib w raku nerki

53 Publikacja z rejestru BC Nowe leki wydłużają życie chorych z nawrotem szpiczaka po ASCT 306 chorych z nawrotem po ASCT Od 1999 roku dostęp do talidomidu, od 2004 do bortezomibu, od 2005 do lenalidomidu Wprowadzenie talidomidu nie wpłynęło na wydłużenie przeżycia PRS – post relapse survival Venner et al., Leukemia & Lymphoma 2010, early online

54 Publikacja z rejestru BC Wydłużenie przeżycia (PRS) Venner et al., Leukemia & Lymphoma 2010, early online

55 Wniosek do dyskusji W celu osiągnięcia maksymalnych korzyści większość chorych na szpiczaka mnogiego w ciągu wielu lat życia z chorobą powinna otrzymać większość wysoce skutecznych metod leczenia (przeszczep, nowe leki) w pewnej sekwencji dyktowanej aktualną wiedzą i możliwościami refundacji Wówczas każda z metod będzie miała swój skromny udział w wydłużeniu życia

56 mSMART : KLASYFIKACJA aktywnego szpiczaka mnogiego Inne: Hyperdiploidia t(11;14) t(6;14 ) Wysokie ryzyko (25%) Standardowe ryzyko (75%)* * Pacjenci z t(4;14), b2M<4 mg/l i Hb 10g/dl może być ryzyko pośrednie FISH Del 17p t(4;14)* t(14;16) lub t(14:20) Del. 13 w bad. cytogenet. Hipodiploidia PCLI >3% Dispenzieri i wsp. Mayo Clin Proc 2007;82: ; v4 Revised and updated: Dec 2009 Kumar et al, Mayo Clin Proc 2009; 84:1096

57 mSMART – CHORZY PONIŻEJ ROKU ŻYCIA Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007;82: ; v5 Revised and updated: Dec 2009 Kumar et al, Mayo Clin Proc 2009; 84:1096 * Bortezomib jest preferowany u chorych z niewydolnością nerek celem szybkiej odpowiedzi Kolekcja komórek macierzystych WYSOKIE RYZYKO STANDARDOWE RYZYKO Jeśli brak CR, rozważyć auto- transplantację k. macierzystych (ASCT) Wszyscy pacjenci otrzymują Rd do progresji Auto- transplantacja k. macierzystych Jeśli brak CR/VGPR po 1 ASCT, rozważyć konsolidację (np., drugi ASCT or IMiD) 4-6 cykli schematu z bortezomibem (np.: CBD, VRd, VTD) 4 cykle Rd* lub zawierające bortezomib Kolekcja komórek macierzystych** Kontynuacja Rd jest opcją leczenia dla dobrze odpowiadających z niską toksycznością; Dex jest zazwyczaj zatrzymywany po roku terapii lub Kontynuacja Rd (**Jeśli wiek >65 lub > 4 cykli Rd rozważyć należy G- CSF plus CTX lub plerixafor )

58 mSMART – chorzy powyżej roku życia ** U chorych, u których terapia thalidomidem lub bortezomibem jest przeciwwskazana, należy rozważyć MP lub Rd Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007;82: ; v5 Revised and updated: Dec 2009 OBSERWACJA WYSOKIE RYZYKOSTANDARDOWE RYZYKO* MP + Bortezomib** OBSERWACJA MP + Thalidomide** lub Rd Kontynuacja Rd jest opcją leczenia dla dobrze odpowiadających pacjentów, gdzie obserwujemy niewiele efektów ubocznych; Dex jest zazwyczaj odstawiany po roku terapii * Bortezomib jest preferowany u chorych z niewydolnością nerek celem uzyskania szybkiej odpowiedzi

59 BENDAMUSTYNA -Levact

60 Struktura chemiczna Levact CH 3 N N CH 2 H2CH2C COOH NH2CH2C CH 2 Cl Cyklofosfamid Melfalan Chlorambucyl Iperyt azotowy: Domena alkilująca DNA Iperyt azotowy: Domena alkilująca DNA Grupa kwasu masłowego Pierścień benzimidazolowy

61 Rozległe uszkodzenia DNA Hamowanie nadzoru punktów kontrolnych, P53, NOXA, Bax, kaspazy Ape-1, Rad2, MSH6 PLK-1, kinaza Auroro- podobna Levact Teoretyczny mechanizm działania Levact Nieskuteczna naprawa DNA Aktywacja tradycyjnej apoptozy Katastrofa mitotyczna oraz nie apoptotyczna droga obumierania komórek Zmniejszenie guza Pętla amplifikacyjna Reprodukowano za pozwoleniem LM Leoni

62 50 M, Levact Levact jest silnym aktywatorem genów proapoptotycznych NOXAp Kontrola 50 M, metabolit cyklofosfamidu 4 M, chlorambucyl Geny Względny poziom RNA Leoni LM et al. Clin Cancer Res 2008;14:309–17

63 Levact w leczeniu MM Levact jest wskazana do: Leczenia pierwszego rzutu szpiczaka mnogiego (stadium II z progresją lub stadium III wg Durie- Salmona) w skojarzeniu z prednizonem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych i u których w momencie rozpoznania występuje neuropatia kliniczna, wykluczająca zastosowanie leku zawierającego talidomid lub bortezomib. ®

64 Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: cechy pacjentów Zaadoptowane z Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12 BP - Levact + prednizon; MP - melfalan + prednizon.

65 Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: wskaźniki odpowiedzi BP - Levact + prednizon; MP - melfalan + prednizon. * p=0,007 dla różnicy pomiędzy BP i MP. Okres obserwacji ogółem: 47 miesięcy. Zaadoptowane z Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12

66 Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia Zaadoptowane z Pönisch W, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12 Czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia funkcja dystrybucji ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, Czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia (miesiące) Levact + prednizon (BP) (n=68) Melfalan + prednizon (MP) (n=63) Obserwacje ocenzurowane Test log rank p<0,02 0,9 0,7 0,5 0,2 0, Czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia: 14 miesięcy w przypadku BP; 10 miesięcy w przypadku MP.

67 Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: przeżycie wolne od progresji choroby Punkt końcowy: progresja, zgon Mundipharma International Ltd, dane w dokumentacji UK/BEN Przeżycie wolne od progresji choroby (%) Miesiące 4836 Test log rank: p=0, Levact + prednizon (BP) (n=68) Melfalan + prednizon (MP) (n=63) Przeżycie wolne od progresji choroby: 15 miesięcy w przypadku BP; 12 miesięcy w przypadku MP. Model regresji Coxa p=0,0566; model log-rank p=0,0206.

68 Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: całkowity czas przeżycia Całkowity czas przeżycia w przypadku BP: 32 miesiące, 95% CI (24–53), w przypadku MP: 33 miesiące, 95% CI (4–48) Zaadoptowane z Pönisch W, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12 Miesiące Całkowity czas przeżycia (%) Levact + prednizon (BP) (n=68) Melfalan + prednizon (MP) (n=63) Obserwacje ocenzurowane Test log rank: p=0,

69 Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: toksyczności BP - Levact + prednizon; MP - melfalan + prednizon. * p<0,05 dla różnicy pomiędzy BP a MP. Zaadoptowane z Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12

70 Podsumowanie (1) Levact + prednizon (BP) stanowi lepszą alternatywę niż melfalan + prednizon (MP) u chorych na nieleczonego wcześniej szpiczaka mnogiego pod względem: –Wskaźnika całkowitej odpowiedzi 1 –Czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia 1 –Przeżycia wolnego od progresji choroby 2 –Okresu leczenia koniecznego do uzyskania całkowitej odpowiedzi 1 –Jakości życia 1 1. Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12

71 Zarówno BP, jak i MP, by ł y dobrze tolerowane 1 : –Zahamowanie czynności szpiku było podobne w obu grupach terapeutycznych –Zapalenie śluzówki oraz nudności i wymioty występowały częściej w grupie chorych leczonych BP –Żadne toksyczności związane z leczeniem nie skutkowały przerwaniem leczenia. –Z terapią Levact nie skojarzono żadnych przypadków DVT ani neuropatii obwodowej Właściwo ś ci farmakokinetyczne i toksyczność Levact nie ulegały zmianie u chorych z zaburzeniami czynności nerek (zmniejszenie dawki nie jest konieczne) 2,3 ®

72 Jaka jest przyszłość leczenia w szpiczaku mnogim? 180 leków zarejestrowana w badaniach przedklinicznych ~ w badaniach klinicznych możliwość dalszej poprawy wyników klinicznych

73 Nowe leki w terapii szpiczaka w Polsce Programy terapeutyczne: - ograniczona (zbyt mała) liczba chorych (bortezomib) - brak (lenalidomid, levact) - Jedynie talidomid może być stosowany jako leczenie indukcyjne u chorych przed autologiczną tansplantacją

74 Nowe leki w terapii szpiczaka w Polsce rejestracja w I linii leczenia w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem u chorych w wieku > 65 lat lub pacjentów niekwalifikujących się do wysokodawkowanej chemioterapii leczenie jest finansowanie przez NFZ w ramach katalogu chemioterapii Talidomid

75 Nowe leki w terapii szpiczaka w Polsce w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem u chorych w 1. linii leczenia, którzy nie kwalifikują się do wysokodawkowej chemioterapii w połączeniu z autoPBSCT w monoterapii, w opornej lub nawrotowej postaci szpiczaka plazmocytowego bez konieczności kwalifikacji do transplantacji szpiku Liczba chorych ograniczona (zbyt mała) Bortezomib – program terapeutyczny NFZ

76 Rzeczywista dostępność do bortezomibu w Polsce Zachorowalność na szpiczaka około 1200/rok Roczna sprzedaż leku wystarcza na pełne leczenie około 280 chorych –Bez badań klinicznych. Za przeciętne leczenie przyjęto 5 cykli, 4 dawki 2 mg na cykl Wniosek: tylko 20-25% wszystkich chorych na szpiczaka ma szansę otrzymania leczenia bortezomibem w ciągu swojego życia

77 Nowe leki w terapii szpiczaka w Polsce rejestracja w skojarzeniu z deksametazonem dla chorych po co najmniej 1. linii leczenia Brak programu terapeutycznego (w planach od stycznia 2011?) Lenalidomid

78 Podsumowanie Dzięki nowym metodom leczenia m ediana czasu przeżycia chorych na MM wydłużyła się w ciągu ostatnich dziesięciu lat z 3–4 lat do około 5–7 lat Liczne nowe preparaty oraz nowe schematy leczenia skojarzonego stanowią nadzieję na możliwość uzyskania w przyszłości trwałej remisji całkowitej u większości chorych

79 Podsumowanie Pomimo ogromnego postępu w terapii, szpiczak mnogi pozostaje chorobą nieuleczalną Dostęp do nowych metod leczenia! - badania kliniczne - programy terapeutyczne

80 Dziękuję za uwagę


Pobierz ppt "Szpiczak mnogi – (nie) spełnione nadzieje? Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Marek Hus."

Podobne prezentacje


Reklamy Google