Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

YOUR LOGO HERE Department of Haematology, Collegium Medicum Jagiellonian University, Kraków, Poland Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "YOUR LOGO HERE Department of Haematology, Collegium Medicum Jagiellonian University, Kraków, Poland Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego."— Zapis prezentacji:

1 YOUR LOGO HERE Department of Haematology, Collegium Medicum Jagiellonian University, Kraków, Poland Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki

2

3 DR Henry Bence Jones. [Snapper, I. & Kahn, A. (1971) Myelomatosis: Fundamentals and Clinical Features. University Park Press, Baltimore. Dom dr Henry Bence Jonesa mieszczący się w Londynie przy ulicy Brook Street 84. [Kyle, R.A. (1996) History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood (ed. by P.W. Wiernik, G.P. Canellos, J.P. Dutcher & R.A. Kyle), 3rd edn, 411– 422. Churchill Livingstone, New York. ]

4 1873 r. Rustizky wprowadził pojecie szpiczak mnogi celem nazwania obecności w kościach licznych zmian patologicznych złożonych z komórek plazmatycznych r. Otto Kahler opublikował szczegółowy opis kliniczny szpiczaka mnogiego, nazywanego później chorobą Kahlera r. Raymon Cayal dostarczył pierwszego dokładnego mikroskopowego opisu komórek plazmatycznych.

5 r. Wright odkrył, iż komórki szpiczaka mnogiego to komórki plazmatyczne r. Weber zauważył, iż choroba szpiczakową kości (osteolizę) można uwidocznić na zdjęciu rentgenowskim r. Weber zasugerował, że komórki plazmatyczne obecne w szpiku kostnym w istocie powodują zniszczenie kości.

6 Otto Kahler – zdjęcie dzięki uprzejmości prof. Heinza Ludwiga z Wiednia Komórki plazmatyczne drewniany ryt wykonany przez Dalrymple w 1846 roku.

7 Polskie Archiwum Nauk Biologicznych i Lekarskich,1906, 3,

8 Prof. Antoni Gluziński,

9 ,

10 Polska: piśmiennictwo o białaczce plazmocytowej 1.Antoni Gluziński, Maurycy Reichenstein Myeloma i leukaemia plasmocellularis Myeloma i leukaemia plasmocellularis Polskie Archiwum Narodowe Biol. i Lek , Polskie Archiwum Narodowe Biol. i Lek , Wien. Klin. Wschr, 1906, 19, Wien. Klin. Wschr, 1906, 19, Romuald Wiesław Gutt, Andrzej Niemkiewicz Przypadek siatkowicy plazmokomórkowej Przypadek siatkowicy plazmokomórkowej Przeg.Lek, 1954, 10, Przeg.Lek, 1954, 10, Zygmunt Hanicki Przypadek białaczki plazmokomórkowej Przypadek białaczki plazmokomórkowej Przeg. Lek. 1954, 10, Przeg. Lek. 1954, 10, Maria Kraj i zespół Białaczka plazmocytowa – opis 13 przyp. Białaczka plazmocytowa – opis 13 przyp. Nowotwory, 1982, 32, Nowotwory, 1982, 32, Ryszard Pogłód i zespół Plasma cell leukemia – analysis at 30 cases Plasma cell leukemia – analysis at 30 cases Materia Medica Polonia, 1998, 31, 3-20 Materia Medica Polonia, 1998, 31, 3-20

11 1956 r. Korngold i Lipari zauważyli, że białka Bencea-Jonesa (BJ) w moczu są pokrewne nieprawidłowym białkom surowicy. Na ich cześć białka Bencea-Jonesa nazwano Kappa(κ) i Lambda (λ) r.Odkrycie sarkolizyny w dzisiejszej Rosji, ówczesnym Związku Socjalistycznych Republik Radzieckich; to z tej substancji wywodzi się lek o nazwie melfalan (Alkeran). Po raz pierwszy możliwe stało się prawdziwe leczenie szpiczaka mnogiego.

12 Szpiczak mnogi Klinika Hematologii Klinika Ortopedii Klinika Radioterapii Klinika Onkologii Klinika Nefrologii MM Klinika OkulistykiKlinika Neurologii

13 Klasyfikacja WHO chłoniaków złośliwych Nowotwory z kom. B (85–90%) Kom. prekursorowa: B-LBL/ALL B-LBL/ALL Postacie obwodowe: B-CLL/PLL B-CLL/PLL Chłoniak limfoplazmacytoidalny Chłoniak limfoplazmacytoidalny Chłoniak kom płaszcza Chłoniak kom płaszcza Chłoniak folikularny Chłoniak folikularny Chłoniak strefy brzeżnej Chłoniak strefy brzeżnej Białaczka włochatokomórkowa Białaczka włochatokomórkowa Szpiczak mnogi Szpiczak mnogi Rozlany chłoniak olbrzymiokomórkowy Rozlany chłoniak olbrzymiokomórkowy Chłoniak Burkitta Chłoniak Burkitta Chłoniak Hodgkina: Klasyczny chłoniak Hodgkina Klasyczny chłoniak Hodgkina Nodular paragranuloma Nodular paragranuloma Nowotwory z kom. T (10–15%) Kom. prekursorowa: T-LBL/ALL T-LBL/ALL Postacie obwodowe: T-PLL T-PLL Białaczka z duzych granulocytów Białaczka z duzych granulocytów Postać skórna chłoniak, Zes. Sezaryego MF/Sezary Postać skórna chłoniak, Zes. Sezaryego MF/Sezary Nieokreślony chłoniak obwodowy typu T Nieokreślony chłoniak obwodowy typu T Chłoniak angioimmunoblastyczny Chłoniak angioimmunoblastyczny Chłoniak angiocentryczny Chłoniak angiocentryczny Postać jelitowa chłoniaka typu T Postać jelitowa chłoniaka typu T Postać podskórna - panniculitis-like Postać podskórna - panniculitis-like Chłoniak typu T Gamma-delta Chłoniak typu T Gamma-delta Białaczka/chłoniak typu T osób dorosłych Białaczka/chłoniak typu T osób dorosłych Anaplastyczny chłoniak olbrzymiokomórkowy Anaplastyczny chłoniak olbrzymiokomórkowy

14 Typowe objawy szpiczaka Typowe objawy szpiczaka Szpiczak mnogi stanowi 1 - 2% wszystkich nowotworów złośliwych i około % nowotworów hematologicznych

15 Typowe zmiany osteolityczne w MM

16 NAZWADEFINICJA MGUS (Monoclonal Gammapathy of Unknown Significance - Gammapatia monoklonalna o nieznanym znaczeniu) – bez zmian klinicznych białko monoklonalne (+) białko monoklonalne (+) stabilne stężenie białka monoklonalnego (+) stabilne stężenie białka monoklonalnego (+) brak objawów klinicznych (-) brak objawów klinicznych (-) SZPICZAK BEZOBJAWOWY (Smoldering Myeloma – tlący się) - łagodne objawy kliniczne, białko monoklonalne (+) białko monoklonalne (+) wzrost stężenia białka monoklonalnego i/lub wzrost stężenia białka monoklonalnego i/lub wczesna bezobjawowa choroba kości (+) wczesna bezobjawowa choroba kości (+) SZPICZAK MNOGI (Multiple Myeloma) - pełnoobjawowy kliniczne narastające stężenie białka monoklonalnego (+) narastające stężenie białka monoklonalnego (+) jedna lub więcej dysfunkcji narządowych x (+) jedna lub więcej dysfunkcji narządowych x (+) (X) Dysfunkcja narządowa klasyfikowana jako CRAB C – podniesione stężenia wapnia w surowicy > 10 mg/dl C – podniesione stężenia wapnia w surowicy > 10 mg/dl R – dysfunkcja nerek – kreatynina > 2 mg/dl R – dysfunkcja nerek – kreatynina > 2 mg/dl A – niedokrwistość – Hb < 10 g/dl A – niedokrwistość – Hb < 10 g/dl B – choroba kości – osteoliza lub osteoporoza B – choroba kości – osteoliza lub osteoporoza * British J. Haemat. 2003; 121: Nowe kliniczne kryteria w MM*

17 Niekorzystne czynniki rokownicze w szpiczaku mnogim Ogólne: Wiek> 65 rż III stadium kliniczne Zły stan ogólny przed leczeniem Niewydolność nerek Klasa IgA łańcucha ciężkiego Łańcuch lekki lambda Genetyczne: delecja 13q delecja 17p hipodiploidia DNA zwiększona ekspresja onkogenu H-ras mutacja onkogenu N/K-ras Histologiczne: Plazmoblastyczny i niedojrzały typ rozrostu Zajęcie szpiku kostnego w postaci litego nacieku Biochemiczne: beta2 – mikroglobulina > 5,5 mg/dl zwiększona aktywność LDH w surowicy podwyższone stężenie IL-6 w surowicy podwyższone stężenie CRP w surowicy podwyższone stężenie rozpuszczalnej formy CD56 w surowicy (sCD56) podwyższone stężenie rozpuszczalnej formy syndecanu-1 w surowicy Immunologiczne: mała ekspresja CD49e(VLA-5), CD11a(LFA-1) na powierzchni plazmocytów duża ekspresja CD40 i CD28 na powierzchni plazmocytów ekspresja CD20 na powierzchni plazmocytów (?)

18 Kryteria diagnostyczne Kryteria duże Kryteria małe 1.Obecność plazmocytów w biopsji tkankowej 2.Plazmocyty w szpiku >20% 3.Białko monoklonalne: IgG w surowicy >3500 mg/dl IgA w surowicy >2000 mg/dl Łańcuchy lekkie w moczu >1000 mg/24h 1.Plazmocyty w szpiku 10-30% 2.Białko w surowicy w mniejszym stężeniu 3.Ogniska osteolityczne w kościach 4.IgG <600 mg/dl, IgA <100 mg/dl, IgM <50 mg/dl Rozpoznanie - 1 kryterium duże + 1 kryterium małe - 3 kryteria małe, w tym 1+2

19 Komórka szpiczaka Długożyjąca komórka plazmatyczna (komórka pamięci B) Krótkożyjąca komórka plazmatyczna (niskie powinowactwo do IgM) Organiczny prekursor limfoidalny μ IgM IgD Komórka pro-B Komórka pre-B Niedojrzała komórka B Komórka nieuwrażliwiona B Stymulacja antygenowa Środek pęcherzyka węzła chłonnego Plazmoblast

20 IL-6 Bone marrow blood vessels ICAM-1 VCAM-1 VEGF FGF TNF VEGF Plasma cells Osteoclast Adhesion Molecules and Growth Factors in Multiple Myeloma

21 Disease Phases Asymptomatic Symptomatic MGUS or Smouldering Myeloma Active Myeloma Relapse Refractory relapse Plateau remission Therapy IIII IIII IIII M Protein g/dL

22

23 Klasyfikacja Cytogenetyczna MM CytogenetykaCzęstośćdel13PrognozaOdpowiedź ThalBortezomib hyperdiploidia45%-Bardzo dobra +++ t(11;14) t(6;14) 20%-Dobra+++ t(14;16) t(14;20) 10%++Zła+++ t(4;14)15%+++Zła++++

24 Zmieniające się opcje terapeutyczne u chorych z de novo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim 1950–601970– Nowe leki : HDAC inhibitors (Tubacin, Vorinostat), hsp-90 inhibitors, VEGF inhibitors, p38 MAPK inhibitors, Akt inhibitor (Perifostine), mTOR inhibitor (Rapamycin) oraz inne VELCADE = Bortezomib Revlimid = Lenalidomide BISPH = Bisfosfoniany THAL = Thalidomide SCT = Stem cell transplantation HDC = High-dose chemo VAD = Vincristine, doxorubicin, dexamethasone RAD = Radioterapia MP = Melphalan + prednisone Paliacja Choroba przewlekła coraz dłuższe przeżycia Wyleczenie? ? Nowe leki MP RAD sterydy MP RAD sterydy MP RAD sterydy MP RAD sterydy VAD HDC SCT MP RAD sterydy VAD HDC SCT BISPH THAL allo Mini- allo BISPH THAL SCT BISPH THAL VAD HDC Mini- allo BISPH THAL Revlimid VELCADE VAD HDC Mini- allo BISPH THAL Revlimid VELCADE SCT

25 Terapia szpiczaka mnogiego MP 1962 r. VAD 1984 r. VMBCP oraz wiele innych schematów terapeutycznych auto-PBSCT – randomizowne badanie grupy francuskiej (IFM) wykazujące wyższość wysoko-dozowanej chemioterapii nad standardową terapią

26 OPCJE TERAPEUTYCZNE Chemioterapia + sterydy Wysokie dawki dexametazonu VAD, peg. liposomal doxorubicin Thalidomide, lenalidomide Bortezomib ASCT AlloSCT

27 Terapia szpiczaka mnogiego Thalidomide (thalidomide) Velcade (bortezomib) Revlimid (lenalidomide) ODPOWIEDŹ PO ZASTOSOWANIU POWYŻSZYCH LEKÓW up front WYNOSI 85% Przeżycie długoletnie nie wiadomo ile lat ???

28 Potencjalne cele w terapii anty-szpiczakowej: komórka MM oraz stroma

29 mSMART : Klasyfikacja aktywnego MM Wszystkie inne, włączając: Hyperdiploidia t(11;14) t(6;14) Wysokie ryzyko (25%) Standardowe ryzyko (75%)** **Niskie ryzyko gdy -2 microglobulina > 5.5 (bez niewydolności nerek) lub LDH > powyżej normy i może to być też wysokie ryzyko. FISH Del 17p- t(4;14) t(14;16) del 13 Hypodiploidia PCLI >3%

30 Rekomendacje mSMART wg Mayo Clinic zaproponowane podczas ASH w XII 2006 r. Gdy jest możliowość przeszczepu Lenalidomide - Niskie dawki Dex 4 cykle* Wysokie ryzykoStandardowe ryzyko Cykle zawierające bortezomib (np., MPV, VTD, etc) celem maksymalnej odpowiedzi** Jeśli brak CR, rozważyć Thal-Pred celem max. odpowiedzi Transplantacja *** (Drugi przeszczep, jeśli brak CR lub VGPR po pierwszym) Obserwacja Kolekcja komórek macierzystych **Potencjelnie jest możliwość wykonania allo-PBSCT u wyselekcjonowanej grupy chorych ***Jeśli przeszczep odroczony należy kontynuować leczenie indukujące celem max. odpowiedzi *Jeśli brak odpowiedzi po 2 cyklach rozważyć schematy zawierające bortezomib.

31 Rekomendacje mSMART wg Mayo Clinic zaproponowane podczas ASH w XII 2006 r. Brak możliwości przeszczepu Wysokie ryzyko MPT x 1 rok; lub rozważyć bortezomib Celem osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi Jeśli brak CR rozważyć Thal-Pred celem maksymalnej odpowiedzi Standardowe ryzyko MPT x 1 rok Obserwacja

32 Aaron Ciechanover a Avram Hershko Technion, Israel Institute of Technology, Haifa, Nobel prize - biochemistry … for ubiquitin mediated protein degradation. Irwin Rose University ofCalifornia, Irvine,

33 NAGRODA NOBLA w dziedzinie chemii 2004 rok USA: Irwin Rose Izrael: Aaron Ciechanover, Avram Hershko 3 badania i odkrycie inhibitorów proteasomu 3 poznanie mechanizmu degradacji białek w komórkach 3 zrozumienie mechanizmu działania proteasomu 3 wpływ na opracowanie skutecznego selektywnego inhibitora proteasomu

34 Summary: Mechanism of Action of Bortezomib (VELCADE ) The 26S proteasome is a large protein complex that degrades tagged proteins Bortezomib is a reversible inhibitor of the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome Inhibition of the 26S proteasome prevents proteolysis of tagged proteins which can affect multiple signaling cascades with the cell Nonclinical studies showed bortezomib to be cytotoxic to a variety of cancer cell types Millennium Pharmaceuticals, Inc., Adams J. Drug Discov Today. 2003;8:

35 Czynnik transkrypcyjny NF- B (Nuclear Factor B) NF- B W warunkach prawidłowych NF- B zlokalizowany jest w cytoplazmie B i pozostaje nieaktywny dzięki działaniu inhibitora I B Podczas stresu komórkowego B 1. Fosforylacja białka I B Dysocjacja ufosforylowanego inhibitora Dysocjacja ufosforylowanego inhibitora 2. Degradacja B w proteasomie 2. Degradacja I B w proteasomie 3. NF- B 3. Uwolniony NF- B wniknięcie do jądra komórkowego i przyłączenie do promotorów inicjacja transkrypcji genów kodujących: enzymy odpowiedzialne za stres komórkowy molekuły adhezyjne cytokiny prozapalne (w tym Il-6) białka antyapoptotyczne bcl-2, cAIP1, cIAP2 przeżycie komórki

36 Schemat hamowania funkcji proteasomu przez Velcade (PS-341, Bortezomib) I B proteasom NF- B Bcl2 proliferacji adhezji apoptozy chemiooporności proliferacji adhezji chemiooporności apoptozy p53

37 Velcade in first-line therapy of MM pts ORR Velc45% Velc+Dex80% Velc+Thal+Dex (VTD) 89% 89% Velc+Doxor+Dex (PAD) 90% 90%

38 Velcade in first-line therapy of MM pts ORR Velc45% Velc+Dex80% Velc+Thal+Dex (VTD) 89% Velc+Doxor+Dex (PAD) 90%

39 Velcade u chorych z MM I linia lekiORR Dexa40% Velcade40% Dexa + Velcade88% Mayo Clin. Proc marzec 2007

40 Badanie VISTA MP v VMP w I linii u chorych z MM odpowiedźMP N=331 VMP N=336 CR4%30% CR + PR35%71% ASH grudzień 2007

41 Badanie VISTA MP v VMP w I linii u chorych z MM ASH, grudzień 2007 VMP MP VMP MP % CR + PR odpowiedź w %

42 Wyniki leczenia chorych ze szpiczakiem ( 1 linia) 80% 50% 30% 20%

43 Lenalidomide: nowy lek w terapii szpiczaka mnogiego zarejestrowany w USA w 2006 roku Bartlett JB, et al. Nat Rev Cancer. 2004;4:314-22; Marriott JB, et al. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003;3: Rajkumar S, Kumar SV. Eur J Cancer. 2006;42: Richardson P, Anderson K. J Clin Oncol. 2004;22: N O N H O O O ThalidomideLenalidomide N N H O O O NH 2 Anti-angiogenic Sedative Teratogenic Monocyte inhibitory T cell stimulatory Tumor anti-proliferative

44

45 Aktywność Lenalidomidu w szpiczaku mnogim Cele Lenalidomidu na komórki MM w szpiku kostnym Blokowanie Stymulacja Limfocyty T Lenalidomide Komórki zrębu szpiku kostnego VEGF IL-2 IFN- Naczynia szpiku kostnego Lenalidomide Komórki NK Hideshima T, et al. Blood. 2000;96: Richardson PG, et al. Blood. 2002;100: Apoptoza Lenalidomide Zatrzymanie wzrostu Komórki MM IL-6 VEGF

46 Porównanie Lenalidomidu i Thalidomidu LenalidomideThalidomide Aktywność anty-proliferacyjna przeciwko komórkom nowotworowym Aktywność stymulująca progenitory erytroblastów ++++ Aktywność przeciwzapalna przeciwko monocytom Stymulacja immunologiczna komórek NK i limfocytów T Aktywność anty-angiogenna (model ludzkiej tętnicy łożyskowej) List AF, et al. Semin Oncol. 2005;32 Suppl 5:S31-5. Teo ST, et al. Drug Discovery Today. 2005;10:

47 Rok 2006 – przełom w leczeniu pacjentów z de novo rozpoznanym multiple myeloma

48 Revlimid (Lenalidomide) – wyniki badania klinicznego ogłoszone w 2005 roku podczas spotkań w Atlancie i Sydney

49

50 Thalidomide i lenalidomide w opornym i nawrotowym szpiczaku mnogim

51 Podsumowanie dotychczasowych osiągnięć związanych z wykorzystaniem Lenalidomidu u chorych z nawrotową/oporną formą MM : badania przedkliniczne na zwierzętach i pierwsza faza badań klinicznych u ludzi 2005: druga faza badań klinicznych 2006: trzecia faza badań klinicznych- MM-009 i MM-010 (łącznie 692 chorych) 2006 – rejestracja leku w USA 2007 – rejestracja leku w Europie

52 Schemat procedury przeszczepienia autologicznego szpiku

53 OPCJE LECZENIA W SZPICZAKU MNOGIM (1) CHEMIOTERAPIA MP (M1)- MELFALAN/PREDNIZON CP- CYKLOFOSFAMID/PREDNIZON (SCHEMAT LECZENIA POCZĄTKOWEGO DLA CHORYCH > 70 roku życia i tych, u których nie planujemy ASCT) VAD- VINCRYSTYNA/ADRIAMYCYNA/DEXAMETAZON VMBCP (M2) Vincrystyna+Melfalan+Karmustyna+Cyklofosfamid +Prednisone (lepsza odpowiedź i czas przeżycia niż MP) + TALIDOMID lub Lenalidomide TD lub CTD - C YKLOFOSFAMID/ T ALIDOMID/ D EXAMETAZON) NOWE REKOMENDACJE

54 Wysoko-dozowana chemioterapia z przeszczepieniem komórek macierzystych OPCJE LECZENIA W SZPICZAKU MNOGIM (2) 1. Wstępne leczenia VAD lub TD lub CTD 2. Mobilizacja komórek macierzystych: Cyklofosfamid + G-CSF 3. Kolekcja komórek macierzystych 4. MEL200 – MELFALAN 200mg/m2 5. Przeszczepienie AUTOLOGICZNYCH komórek macierzystych opcja: 1. Powtórne przeszczepienie za 3-6 miesiecy (tandem) 2. rozważenie przeszczepienia ALLOGENICZNEGO

55 Radioterapia OPCJE LECZENIA W SZPICZAKU MNOGIM (3) W przypadku guza zlokalizowanego (plazmocytoma) Leczenie podtrzymujące Interferon alfa, talidomid, lenalidomid? Leczenia wspomagające EPO, bisfosfoniany, antybiotyki, dieta, interwencyjna dializa, plazmafereza lub chirurgia, p/bólowe, czynniki wzrostu, rehabilitacja, aparat ortodontyczny/gorset

56 Leczenie postaci opornych i nawrotowych: OPCJE LECZENIA W SZPICZAKU MNOGIM (4) Schemat VMDT (Bortezomib/Melfalan/Dexametazon/Talidomid) Talidomid + Dexametazon Bortezomid + Talidomid Schemat DT-CE (Dexametazon/Talidomid/Cyklofosfamid/Etopozyd) Schemat DT-PACE (jak DT-CE + Cisplatyna i Doxorubicyna) Navelbina + Dexametazon Schemat EDAP (Etopozyd/Cisplatyna/Deksametazon/Ara-c + GM-CSF) ATO (Trójtlenek arsenu/Wit.C) MAC (Melfalan/Trójtlenek arsenu/Wit.C)

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68 Leczenie wspomagające Erytropoetyna (np. Aranesp, Neorecormon) Bisfosfoniany (np. Zometa, Aredia, Pamifos) Antybiotyki - klarytromycyna Leczenie bólu (plastry Durogesic) Czynniki wzrostu (G-CSF lub GM-CSF) Aparat ortodontyczny/gorset Ćwiczenia fizyczne


Pobierz ppt "YOUR LOGO HERE Department of Haematology, Collegium Medicum Jagiellonian University, Kraków, Poland Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego."

Podobne prezentacje


Reklamy Google