Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Szpiczak plazmocytowy – intensywna terapia z zastosowaniem krwiotwórczych komórek macierzystych Sławomira Kyrcz-Krzemień Klinika Hematologii i Transplantacji.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Szpiczak plazmocytowy – intensywna terapia z zastosowaniem krwiotwórczych komórek macierzystych Sławomira Kyrcz-Krzemień Klinika Hematologii i Transplantacji."— Zapis prezentacji:

1 Szpiczak plazmocytowy – intensywna terapia z zastosowaniem krwiotwórczych komórek macierzystych Sławomira Kyrcz-Krzemień Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

2 1.Chemioterapia chorych ze szpiczakiem plazmocytowym – wytyczne postępowania, przegląd piśmiennictwa, nowe leki 2.Autologiczne i allogeniczne przeszczepianie krwiotwórczych komórek macierzystych w terapii szpiczaka plazmocytowego – przegląd badań 3.Przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach Plan prezentacji

3 Nadal standard postępowania u chorych poniżej lat Uzyskanie maksymalnej odpowiedzi po leczeniu indukującym ma istotny wpływ na wydłużenie czasu przeżycia chorych Talidomid i bortezomib stosowane w skojarzeniu (CTD, VTD, PAD) w leczeniu indukującym znacznie poprawiły odsetek całkowitych remisji (CR) W leczeniu indukującym można stosować też schematy czterolekowe (np.: VCTD) Leczenie wysokodawkow ą chemioterapi ą z następczym autologiczny m przeszczepieniem komórek macierzystych

4 Grupa chorych powyżej lat, z istotnymi chorobami towarzyszącymi Udowodniono wyższość schematu MPT > MP w zakresie uzyskania CR i prawdopodobnie OS VMP poprawia odsetek CR oraz wydłuża całkowity czas przeżycia pacjentów Schematy z lenalidomidem: MPR – dwuletni czas przeżycia sięgający 90%, ograniczeniem jest toksyczność hematologiczna, RD – podobny odsetek dwuletnich przeżyć Leczenie chorych nie kwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych

5 Wybór schematu chemioterapii zależy od wieku pacjenta, stanu klinicznego, chorób towarzyszących, wcześniej stosowanych leków i czasu odpowiedzi na leczenie, toksyczności uprzednio stosowanego leczenia Bortezomib skuteczny w pozaszpikowych postaciach choroby Leczenie postaci opornych i nawrotowych

6 Karfilzomib – nowy nieodwracalny inhibitor proteasomu Pomalidomid – trzecia generacja leków immunomodulujących Bendamustyna – o budowie podobnej zarówno do leków alkilujących, jak i do analogów puryn Vorinostat, panobinostat – inhibitory deacetylazy histonowej Nowe leki w terapii szpiczaka plazmocytowego

7 Rodzaje przeszczepień komórek macierzystych Autologiczne Allogeniczne od rodzeństwa identycznego w HLA Allogeniczne od dawcy alternatywnego: rodzeństwa nie w pełni zgodnego w HLA lub dawcy niespokrewnionego

8 Wysokodawkowa chemioterapia z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych jest standardowym postępowaniem terapeutycznym w przypadkach nowo rozpoznanych Jedyną metodą doprowadzającą do wyleczenia jest alloprzeszczepienie, ale ze względu na ciągle wysoką śmiertelność zalecane jest w kontrolowanych badaniach klinicznych, alloprzeszczepienia szpiku są z reguły wykonywane 55 roku życia Wskazania do przeszczepienia komórek krwiotwórczych w szpiczaku wg EBMT 2008/2010 wg EBMT 2008/2010

9 Po zastosowaniu około 4 cykli terapii i uzyskaniu odpowiedzi na leczenie należy przeprowadzić separację komórek krwiotwórczych. Następnie należy rozważyć dwie opcje terapeutyczne: podanie wysokiej dawki melfalanu (mel 200/m 2 tzw. złoty standard) z przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych dalsze leczenie (np. lenalidomid z deksametazonem), a wykonanie AHSCT w przypadku progresji choroby U chorych poddawanych AHSCT należy rozważyć drugie przeszczepienie, jeżeli po pierwszym nie uzyskano przynajmniej bardzo dobrej częściowej odpowiedzi (VGPR) Zalecane postępowanie w szpiczaku plazmocytowym 2010 (1) prof. Robert A. Kyle z Rochester, Mayo Clinic, USA

10 Alternatywny sposób postępowania po pierwszej procedurze AHCT stanowi leczenie podtrzymujące z zastosowaniem talidomidu W przypadku odstąpienia od AHCT leczenie konsolidujące może być stosowane do wystąpienia progresji choroby lub przez z góry określony czas, zwykle jest to miesięcy Zalecane postępowanie w szpiczaku plazmocytowym 2010 (2) prof. Robert A. Kyle z Rochester, Mayo Clinic, USA

11 U chorych z wysokim ryzykiem (około 25% pacjentów) zaleca się leczenie według schematu zawierającego bortezomib w pierwszej linii Po podaniu 6 cykli leczenia należy przeprowadzić kolekcjonowanie komórek macierzystych, a następnie - w przypadku braku całkowitej odpowiedzi (CR) - procedurę AHCT Wszyscy chorzy powinni otrzymywać leczenie podtrzymujące lenalidomidem i deksametazonem aż do wystąpienia progresji choroby Zalecane postępowanie w szpiczaku plazmocytowym 2010 (3) prof. Robert A. Kyle z Rochester, Mayo Clinic, USA

12 33 doniesienia na temat szpiczaka I.G. Gahrton przedstawił wyniki odległe badania NMAM2000 (tandem auto/RIC allo vs auto) II.L. Rosinol i wsp. w imieniu PETHEMA/GEM Spanish Myeloma Group przedstawił wyniki leczenia indukującego (TD vs VTD vs VBMCP) przed AHCT III.F. Cavallo (A.Palumbo) przedstawił analizę pośrednią trwającego wieloośrodkowego badania oceniającego leczenie MPR (lenalidomid, melfalan, prednizon vs. tandem MEL 200 (po indukcji lenalidomidem) IV.C. Fabre w imieniu francuskiej grupy badawczej SFGM-TC przedstawiła retrospektywną analizę wyników tandemowego przeszczepienia auto/allogenicznego Przeszczepienia szpiku w szpiczaku – kongres EBMT 2010

13 RIC zmniejsza NRM przy utrzymanym efekcie przeszczep przeciwko szpiczakowi (ang. graft versus myeloma - GVM) analiza EBMT: 320 RIC vs. 196 mieloablacyjne kondycjonowanie pacjenci RIC: starsi, częściej choroba progresywna, u większej liczby chorych wcześniej wykonywano autoprzeszczepienie – w porównaniu z grupą leczoną schematem mieloablacyjnym kondycjonowanie mieloablacyjne – wyższa NRM, ale niższe ryzyko nawrotu choroby Deplecja limfocytów T i zastosowanie antyCD52: wyższe ryzyko nawrotu u chorych przygotowywanych z zastosowaniem RIC Śmiertelność niezwiązana z nawrotem po 1 roku: 15-26% wskaźnik CR: 57-73% Tandemowe AUTO/RIC-ALLO RIC – reduced intensity c o nditioning Gharton G et al, Br J Haematol 2001

14 Badaniem prospektywnym objęto 358 chorych ( ) z 26 ośrodków EBMT 109 chorych, którzy mieli rodzinnego dawcę – AUTO/RIC allo 249 chorych tylko autoprzeszczepienie: u 145 – pojedynczy przeszczep u 104 chorych przeszczepienie tandemowe Kondycjonowanie przed AUTO: MEL200mg/m2 Kondycjonowanie przed ALLO: Fludarabina 30mg/m2x3+TBI 2Gy Tandemowe AUTO/ RIC ALLO vs. AUTO Gahrton G i wsp, EBMT 2010, abstr 085

15 24 miesiące po przeszczepieniu 60 miesięcy po przeszczepieniu ASCT/RIC allo12%16% ASCT (1x lub tandemowy) 3%4% Tandemowe AUTO/ RIC ALLO vs. AUTO Śmiertelność nie związana z nawrotem (NRM) Gahrton G i wsp, EBMT 2010, abstr 085 p<.0001

16 60 miesięcy po transplantacji CRNawroty/ progresje Przeżycie całkowite (OS) Przeżycie wolne od progresji (PFS) AUTO/RIC ALLO52%49%65 % (60 % po 84 mies.) 35% AUTO (1x lub tandem) 41%78%58 % (22 % po 84mies.) 18% Tandemowe AUTO/ RIC ALLO vs. AUTO Gahrton G i wsp, EBMT 2010, abstr 085 p=.0048 p=.0014 p=.0012 p=.0009

17 Ryzyko nawrotu szpiczaka po alloprzeszczepieniu jest mniejsze niż po autoprzeszczepieniu (jeden przeszczep autologiczny lub tandemowe przeszczepienie) W przeszczepach allogenicznych wyższa jest śmiertelność nie związana z nawrotem choroby, jednak równoważy ją wyższe przeżycie całkowite i przeżycie wolne od nawrotu Wnioski z badania Tandemowe AUTO/ RIC ALLO vs. AUTO Gahrton G i wsp, EBMT 2010, abstr 085

18 prospektywne randomizowane badanie III fazy N=402, indukcja Rd: 4 cykle LEN 25mg (1-21) i deksametazon 40mg (1,8,15,22), następnie mobilizacja komórek macierzystych (Ctx +G-CSF) i randomizacja pacjentów do dwóch ramion badania: konsolidacja z AHC T vs 3x MPR Cel: ocena PFS Po 12 miesiącach obserwacji PFS wynosi dla MPR 91% i dla MEL % (p=.77) Przeżycie całkowite po 12 mies. 97% i 98% odpowiednio (p=.27) Badanie jest kontynuowane MPR vs. autoHSCT (MEL 200) Gimema, IT, Izrael, Palumbo i wsp, EBMT, streszczenie O 139

19 402 chorych z de novo rozpoznanym szpiczakiem Indukcja Rd Lenalidomid +dexametazon CTX 4,0/m2 +GCSF, mobilizacja RANDOMIZACJARANDOMIZACJA N=202 MPR X 3 cykle (lenalidomid 1-21d +melfalan 0,18/kg +prednizon 2mg/kg w dn.1-4) N=200 Tandem MEL 200mg/m2 + AHCT Gimema, IT, Izrael, Palumbo i wsp, EBMT, streszczenie O 139 PR 83% VGPR 34% CR 6% Po 3 cyklach VGPR 56% CR 14% Po 1-szym MEL 200 VGPR 52% CR 25%

20 Retrospektywna analiza: , 20 ośrodków przeszczepowych we Francji 152 chorych, mediana wieku 51 lat (21-67) AHSCT (HD MEL) u 97% pacjentów 57% po ratunkowym tandemowym przeszczepieniu Alloprzeszczepienia od dawcy rodzinnego - 77% Alloprzeszczepienia od dawcy niespokrewnionego – 23% 15% pacjentów tandemowe AUTO/ALLO (mieloablacyjne), 85% AUTO/RIC ALLO: W dobie +100: 36% CR, 13% VGPR, 20% PR U wszystkich chorych z wyjątkiem jednego uzyskano wszczep dawcy 1 linia leczenia przed ALLO – lepszy 3-letni EFS (p=.02) Rozległa cGVHD, del13 – bez wpływu na EFS TRM 10% do +100 doby Tandemowe AUTO/ALLO C. Fabre i wsp. EBMT, 2010, streszcz. O140

21 AUTO/ALLOHCT od dawcy rodzinnego (n=102) mediana czasu obserwacji: 6,3 lat HD melfalan (200mg/m2)>AHCT>TBI (2Gy)+/-fludarabinaA>ALLOHCT immunosupresja: CsA lub takrolimus + MMF ostra GVHD (II-IV st.): 42% chorych; przewlekła GVHD: 74% śmiertelność niezwiązana z nawrotem po 5 latach: 18% OS i PFS po 5 latach: 64% i 36% odpowiednio Tandemowe AUTO/RIC ALLO Rotta M et al, Blood, 2009

22 Ostra i przewlekła GVHD po AUTO/ALLO Przewlekła GVHD Ostra GVHD

23 OS i PFS po AUTO/ALLO B2M>3.5 ug/ml przy dgn. oraz auto/allo >10 m-cy od początku leczenia: krótszy OS i PFS Karnofsky <90% w momencie allo: krótszy PFS (Rotta M, Blood, 2009)

24 AUTO/ALLOHCT od dawcy rodzinnego (n=100) indukcja: VAD HD melfalan (200mg/m2)+AHCT+TBI (2Gy) ALLO sibling HCT immunosupresja: CsA + MMF ostra GVHD: 38% chorych; przewlekła GVHD: 50% chorych Śmiertelność niezwiązana z nawrotem po 5 latach: 11% CR 53% Tandemowe AUTO/RIC ALLO Bruno B et al, Blood, 2009

25 Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi i śmiertelność okołoprzeszczepowa po auto/allo OSTRA GVHD 2-4: 38% GVHD 4: 3% TRM:11% DISEASE-RELATED MORTALITY: 20% AT 5 YEARS

26 Bruno B et al., Blood 2009 OS i EFS w zależności od obecności del13 bez del 13 del 13 OS EFS del 13 bez del 13

27 OS i EFS w zależności od obecności del17 Schilling G. et al, Leukemia, 2008

28 OS i EFS w zależności obecności del13 Schilling G. et al., Leukemia 2008

29 OS i EFS w zależności od obecności t(4,14) Schilling G., Leukemia, 2008

30 Single versus double AHCT- doświadczenia skandynawskie Bjorkstadt B. et al., Haematology Reviews 2009

31 Single versus double AHCT- doświadczenia skandynawskie Bjorkstadt B. et al., Haematology Reviews 2009

32 PROPOZYCJA POSTĘPOWANIA U CHORYCH Z NOWO ROZPOZNANYM SZPICZAKIEM Palumbo A, Anderson K. N Engl J Med 2011;364: Palumbo A. NEJM, 20 11

33 Wskazania do autoprzeszczepienia szpiku Choroby nowotworowe układu krwiotwórczego i nowotwory układu chłonnego: Białaczki ostre Chłoniaki nieziarnicze Szpiczak plazmocytowy Chłoniak Hodgkina Rzadziej i przy szczegółowo określonych wskazaniach: Amyloidoza Choroby autoimmunologiczne Nowotwory płuc, piersi, jajnika, jądra

34 Wskazania do autoprzeszczepienia szpiku dane ogólne Wskazania do autoprzeszczepienia komórek krwiotwórczych szpiku są ściśle określone i weryfikowane U dorosłych górna granica wieku trudna do jednoznacznego określenia – przekracza 70 rż. Czynniki o istotnym znaczeniu: choroby towarzyszące stan kliniczny, wiek (wiek biologiczny)

35 Wiek jako główne kryterium wyboru strategii leczenia szpiczaka plazmocytowego Leczenie indukujące remisję Leczenie dostosowane do możliwości chorego z opcją wydłużenia przeżycia Gromadzenie komórek krwiotwórczych do autoprzeszczepienia Autoprzeszczepienie Alloprzeszczepienie szpiku od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego obserwacja Leczenie podtrzymujące Drugie autoprzeszczepienie (tzw. przeszczep tandemowy)

36 Autotransplantacja komórek krwiotwórczych kwalifikacja do AHCT chemioterapia przed mobilizacją komórek krwiotwórczych Do AHCT G-CSF gromadzenie komórek - separator ocena liczby CD 34+ Krioprezerwacja (mrożenie) i przechowywanie w banku tkanek komórek do AHCT FACS Wystarczy na 2 AHCT ? a może nie potrzeba aż tyle bo mam brata? +/lub tylko lub G-CSF + plerixafor

37 Przygotowanie chorego do autoprzeszczepienia szpiku Kwalifikacja do przyjęcia na oddział przeszczepowy: -brak infekcji -zgromadzone komórki macierzyste szpiku -podpisana zgoda na wykonanie zabiegu Pobyt na oddziale przeszczepowym: badania przed rozpoczęciem procedury, izolacja chorego – warunki zmniejszające narażenie na infekcje, nawiewy powietrza przez filtry bakteryjne

38 Pobyt na oddziale przeszczepowym Procedury przygotowawcze: Kontrola wydolności narządów – badania krwi, szpiku, badania obrazowe Założenie centralnej linii infuzyjnej Chemioterapia (leczenie kondycjonujące) Autoprzeszczepienie komórek macierzystych szpiku/krwi obwodowej Okres regeneracji szpiku: przetoczenia krwi, płytek, antybiotyki i inne leki przeciwinfekcyjne

39 Autoprzeszczepienie komórek macierzystych szpiku/ krwi obwodowej Pacjenci w trakcie przeszczepienia komórek macierzystych szpiku/krwi obwodowej

40 Zasady postępowania z chorym po autoprzeszczepieniu szpiku Opieka w oddziale przeszczepowym Opieka po wypisie ze szpitala, wizyty kontrolne w przyklinicznej Poradni Transplantacji Szpiku

41 Nawrót choroby po przeszczepie Przebycie autoprzeszczepu nie zamyka drogi do ponownego leczenia choroby standardowymi metodami Autoprzeszczepienie szpiku może być wielokrotnie powtarzane Należy rozważyć możliwość wykonania przeszczepu od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego

42 Opieka nad chorymi po przeszczepie szpiku Wizyty kontrolne w Poradni Transplantacji Szpiku Powrót do ośrodka macierzystego, który leczył chorego przed zabiegiem przeszczepienia szpiku Współpraca z lekarzami innych specjalności: ginekolog, okulista, pulmonolog, hepatolog, neurolog itd. w zależności od wskazań

43 Wyniki autoprzeszczepień szpiku Przeszczepienia szpiku zgłaszane są do odpowiednich rejestrów – krajowego, europejskiego i ogólnoświatowego a wyniki podlegają bieżącej analizie Rodzaj i częstość powikłań po autoprzeszczepach są porównywalne do innych rodzajów chemioterapii i nie przekraczają 1-2% Analizy przeżycia chorych po AHCT wykazują o ok % lepsze wyniki niż w grupach chorych z tymi samymi schorzeniami i obciążeniami, ale leczonych standardow ą chemioterapią

44 Przeszczepienia szpiku Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach 1991r. do r. RAZEM: 2316

45 Przeszczepienia szpiku Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach 1991r. – r. RAZEM: 2316

46 Przeszczepienia szpiku u pacjentów ze szpiczakiem Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach 1991r r. RAZEM: 296

47 Przeszczepienia szpiku Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach 1991r r. RAZEM: 2316

48 Przeszczepienia komórek krwiotwórczych w szpiczaku plazmocytowym w KHiTS w Katowicach Łącznie: 296 chorych (od 1993r.) Od 1999r. powyżej 10 chorych/rok, od 2006r. regularnie ok chorych/rok Alloprzeszczepienia u 3 osób: 1 rodzinne – 2000r. 2 niespokrewnione – 2001r. i 2006r. Autoprzeszczepienia u 293 chorych (najstarszy pacjent - 72 lata)

49 Analiza wyników autoprzeszczepienia u chorych ze szpiczakiem i niewydolnością nerek Krawczyk i wsp. EBMT, 2010, streszcz. 571

50 Wyniki AHCT u pacjentów z niewydolnością nerek Krawczyk i wsp. EBMT, 2010, streszcz. 571

51 Szpik lub komórki krwiotwórcze z krwi obwodowej pobierane od dawcy rodzinnego (brat lub siostra) albo przy braku zgodności w układzie HLA od dobranego dawcy niespokrewnionego Przed przeszczepem podawana jest chemioterapia mieloablacyjna (całkowicie niszcząca szpik biorcy) często połączona z napromienianiem całego ciała promieniami jonizującymi (radioterapia całego ciała - TBI) Ostatnio coraz częściej stosowana jest niemieloablacyjna terapia warunkująca możliwość wszczepienia się komórek dawcy (ang. reduced intensity conditioning - RIC) Po przeszczepie pacjent stosuje leki immunosupresyjne (cyklosporyna, metotrexat, sterydy, mykofenolan mofetilu) Alloprzeszczepienia szpiku

52 AlloBCT od rodzinnego dawcy - przypadek 1 Kobieta ur. 1953r., transplantacja od siostry w 2000r., w 46 mies. od rozpoznania w PR 2, przebyty Auto-PBSCT (Mel 200) Leczenie kondycjonujące niemieloablacyjne (fludarabina+Ctx+ATG), G-CSF po przeszczepieniu, aGVHD 0st., 100% chimeryzm dawcy, cGVHD - nie CR po Allo-BCT – 2 lata Progresja – leczona talidomid + Dx wysokie dawki, po 3 mies. VG PR DLI niemożliwe z powodu choroby dawcy, kontynuacja leczenia talidomidem do roku, następnie tylko bifosfoniany (osteoliza, białko monoklonalne +, IgG 14,7g/dl) Czas przeżycia od rozpoznania: 14 lat (żyje nadal) Czas przeżycia od Allo-BCT: 11 lat

53 Kobieta ur. 1982r., rozpoznanie w wieku 23 lat, wysokie ryzyko genetyczne, dializoterapia, przeszczep od niespokrewnionego dawcy, 15 mies. leczenia, VGPR Przeszczep ze szpiku: 1530ml, WBC 4,74x10 8 /kg, CD34+ 1,86x10 6 /kg, CD3+32x10 6 /kg przygotowanie: MEL 200+ATG (-3 do -1) sumarycznie 1000mg Profilaktyka GVHD: ATG do-1, Cyklosporyna 3mg/kg od -1 doby, od +18doby MMF, MTX 15mg iv +1,+3,+6, aGVHD III o od +11 doby (skóra 3 o, jelita 3 o, wątroba 0), leczenie: MP+ MMF + Entocort Od +16 doby profilatyka CMV, gancyklovir 10mg/kg – 14dni Rekonstytucja: WBC>1,0G/l +14doba, Granulocyty>0,5,0G/l +14 doba, PLT>20G/l +24 doba, PLT>50G/l – nie uzyskano, +31 doba w szpiku plazmocyty 0%, 100% chimeryzm dawcy Zgon w + 50 dobie – powikłania aGVHD AlloBMT od niespokrewnionego dawcy przypadek 2

54 AlloBMT od niespokrewnionego dawcy przypadek 3 Kobieta ur. 1956r., początek choroby w wieku 42 lat, transplantacja w 42 mies. od rozpoznania (2001r.) w stadium VGPR 2, przebyty AutoPBSCT Leczenie kondycjonujące mieloablacyjne (TBI+Ctx) 100% chimeryzm dawcy, a GVHD I st., cGVHD – postać ograniczona CR po URD BMT – 3 lata Progresja – początek jako osteoliza, uzyskano kolejne CR – szybkie progresje bez względu na rodzaj terapii Zmniejszający się chimeryzm – od 100% do 36% Czas przeżycia od rozpoznania: 10 lat 7 mies. Czas przeżycia od URB-BMT: 8 lat.

55 Podsumowanie Utrzymują się wskazania do autoprzeszczepiania komórek krwiotwórczych w szpiczaku Lepsze wyniki odległe, jeżeli zabieg jest wykonany w remisji (niezależnie czy jest w całkowitej remisji - CR czy w bardzo dobrej częściowej remisji - VGPR) Tandemowy przeszczep nie jest zalecany u wszystkich chorych jako rutynowy Jeżeli jest wysokie ryzyko cytogenetyczne i jest dawca rodzinny, to rozważyć auto/allo RIC leczenie podtrzymujące lenalidomidem – brak wyników odległych

56 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach ul. Dąbrowskiego 25, Katowice Sekretariat tel. (32) , (32) Koordynator zy ds. przeszczepów tel. (32) Fax (32)


Pobierz ppt "Szpiczak plazmocytowy – intensywna terapia z zastosowaniem krwiotwórczych komórek macierzystych Sławomira Kyrcz-Krzemień Klinika Hematologii i Transplantacji."

Podobne prezentacje


Reklamy Google