Wykład dla studentów WLI 2015/2016 Nowotworzenie prof. dr hab. Janina Markowska dr n. med. Marcin Mardas Wykład dla studentów WLI 2015/2016

inicjacja promocja progresja Nowotworzenie Rozwój nowotworów jest złożonym, wieloetapowym procesem, nie do końca poznanym. Według trójstopniowej teorii nowotworzenia proces rozwoju nowotworu przebiega trójetapowo: inicjacja promocja progresja

Nowotworzenie rozsiew nowotworzenie komórki zmienione genetycznie czynniki środowiskowe dym tytoniowy dieta alkohol wirusy rozsiew nowotworzenie inaktywacja inicjacja promocja progresja komórki zmienione genetycznie komórki nowotworowe prawidłowe komórki guz wolne rodniki inwazja aldehyd octowy niedobory żywieniowe immunosupresja zaburzenia hormonalne

Nowotworzenie Przedstawiony powyżej proces jest jednak uproszczeniem, ponieważ: Znane są liczne czynniki wpływające na proces karcinogenezy, które oddziałują na siebie nawzajem, a ich sposób działania jest nie do końca poznany. Nie jest pewne, czy wszystkie nowotwory rozwijają się trójetapowo (np. nie wiadomo czy w ten sposób rozwijają się nowotwory związane z zaburzeniami genetycznymi). Nie są znane markery inicjacji, promocji, ani progresji. Dlatego też przedstawione powyżej etapy rozwoju nowotworu mają charakter dydaktyczny.

W takich warunkach dochodzi do zakłócenia cyklu komórkowego. Nowotworzenie - inicjacja Inicjacja karcynogenezy zachodzi w odpowiedzi na nieodwracalne zmiany w genomie komórkowym: Geny znane jako onkogeny, takie jak HER-2/neu. Aktywacja Geny znane jako geny supresji nowotworu (na przykład, p53 lub BRCA1 – ich inaktywacja spowodowana jest mutacją genu). Inaktywacja W takich warunkach dochodzi do zakłócenia cyklu komórkowego.

Nowe komórki nie przechodzą procesu apoptozy. Nowotworzenie – inicjacja Powstają nowe klony komórkowe, mające selektywną, proliferacyjną przewagę nad otaczającymi je komórkami Ciągła proliferacja nowych komórek Nowe komórki nie przechodzą procesu apoptozy.

Czynniki środowiskowe Opisano karcynogeny znane jako czynniki środowiskowe. Mogą one być odpowiedzialne za promocję procesu nowotworzenia na każdym etapie.

Duże zanieczyszczenie wody Ekspozycja środowiskowa Azbest Ekspozycja w przemyśle: płuca, śródbłonki Chrom Ekspozycja w przemyśle: płuca Iperyt Ekspozycja w przemyśle: układ oddechowy Aminy aromatyczne Ekspozycja w przemyśle (farbiarstwo, garbarstwo): pęcherz moczowy Ekspozycja w przemyśle: płuca, skóra, układ pokarmowy, pęcherz moczowy Arsen UV Promieniowanie UV: czerniak złośliwy Liczba bakterii >1000 mcg/L; New Hampshire, USA, jest związana ze zwiększoną zapadalnością na raka, głównie wśród palaczy. Duże zanieczyszczenie wody

Mykotoksyny i aflatoksyny Ekspozycja środowiskowa Nowotwory oskrzeli, krtani, przełyku, pęcherza moczowego, głowy i szyi Dym tytoniowy Nowotwory jamy ustnej, gardła, przełyku, wątroby, gruczołu piersiowego, jelita grubego i odbytnicy Etanol Mykotoksyny i aflatoksyny Nowotwory wątroby

Ekspozycja środowiskowa Ekspozycja wskutek leczenia: szpik kostny (białaczka)‏ Cyklofosfamid Dietylostilbestrol Ekspozycja wskutek leczenia: pochwa Ekspozycja wskutek leczenia: endometrium Difenylohydantoina Skutek leczenia: układ limfatyczny i inne tkanki Immunosupresja

Ekspozycja środowiskowa Pasożyt; rak pęcherza moczowego (zanieczyszczona woda) Schistosoma Haematobium Opistorchis Viverini Pasożyt; przewody żółciowe Clonorchis sinensis Pasożyt; przewody żółciowe Helicobacter pylori Nowotwór żołądka Human Papilloma Virus Wirus brodawczaka ludzkiego, typy 16 i 18: komórki nabłonka szyjki macicy

Azbest Istnieje teoria wiążąca rozwój raka jajnika z ekspozycją na talk lub azbest. Dane epidemiologiczne wskazują na podatność na raka jajnika wśród kobiet stosujących pudry do higieny intymnej oraz wśród kobiet piorących odzież roboczą mężczyzn pracujących z azbestem. Pył zawierający azbest rozprzestrzeniałby się podczas prania, penetrując układ rozrodczy i jajniki kobiet.

Papierosy Redukcja liczby osób palących papierosy jest najskuteczniejszym sposobem zapobiegania nowotworom i innym śmiertelnym chorobom. Obecnie liczba palaczy jest największa w historii. Stosowanie tytoniu odpowiada za 5 milionów zgonów na całym świecie rocznie. W krajach rozwijających się 50% dorosłych mężczyzn pali papierosy. Obecnie tytoń jest stosowany głównie w formie papierosów, aczkolwiek istnieją także inne metody. Stosuje się także tytoń do żucia i tabakę. Około 250 milionów kobiet na świecie pali papierosy. Głównym systemem inaktywującym nikotynę u człowieka jest enzym CYP2A6 cytochromu p450. Dym tytoniowy zawiera ponadto dużą liczbę innych substancji, inaktywowanych innymi drogami.

Alkohol Spożycie alkoholu często łączy się z paleniem papierosów. Prawdopodobieństwo rozwoju nowotworu jamy ustnej i gardła jest trzykrotnie wyższe u osób, które nadużywają alkoholu i palą papierosy, w porównaniu z abstynentami. Liczne badania epidemiologiczne wykazały związek między przewlekłym spożywaniem alkoholu a rozwojem nowotworów złośliwych u człowieka. Nawet małe dawki alkoholu, spożywane codziennie, mogą stymulować karcynogenezę.. W różnych rejonach świata obserwuje się różne wzorce spożywania alkoholu.

Alkohol Trzy badania kohortowe (dwa wśród pracowników browarów i jedno wśród mieszkańców Wysp Hawajskich) wykazały zwiększone ryzyko zachorowania na nowotwory górnego odcinka przewodu pokarmowego i układu oddechowego wśród piwoszy. Niektóre gatunki piwa zawierają aromatyczne związki azotowe o właściwościach karcynogenów. Wiadomo, że spożycie Calvadosu promuje rozwój nowotworu przełyku. Badania kohortowe w Japonii wykazały najwyższą częstość występowania nowotworu przełyku wśród mężczyzn codziennie pijących sake.

Alkohol Etanol sam w sobie nie jest karcynogenem, ale napoje alkoholowe zawierają również wzmacniacze smaku, konserwanty i naturalne związki, takie jak aldehydy, fenole i ketony. Ponadto, w trakcie przemian metabolicznych etanolu powstaje aldehyd octowy, który spowalnia procesy naprawcze strukturalnie uszkodzonego DNA i spowalnia aktywność transferazy metylguaninowej – enzymu odpowiedzialnego za naprawę DNA uszkodzonego, na przykład, przez związki alkilujące. W trakcie procesów metabolicznych powstają wolne rodniki. Na przykład, transformacja dehydrogenazy ksantynowej (metabolizującej aldehyd octowy do kwasu octowego) do oksydazy ksantynowej, prowadzi do powstawania wolnych rodników. Alkohol etylowy działa jak rozpuszczalnik i wspomaga penetrację karcyinoenów do tkanek docelowych.

Estrogeny jako karcynogeny Lacassagne wykazał, że rak trzonu macicy u zwierząt może zostać wyindukowany poprzez podawanie estrogenów. 1936 Gusberg et al. dostarczył dowodów na tę zależność. Wykazano ponadto, że rozwój raka endometrium może być związany z hormonalną terapią zastępczą. 1950 Wydaje się, że nie wszystkie frakcje estrogenów wywierają taki efekt. To działanie przypisuje się estronowi, ale nie estriolowi czy estradiolowi. Po menopauzie, nadnercza produkują androstendion, który jest prekursorem estronu i androgenów (powodujących wzrost owłosienia na twarzy u kobiet w tym wieku).

Human Papilloma Virus (HPV)‏ Włoski lekarz, Domenico Rigoni Stern, opisał w weneckim czasopiśmie (Giornale per serviere ai progressi della patologia e della terapeutica) że Wenecjanki, które zmarły na raka szyjki macicy były najczęściej prostytutkami, podczas gdy nowotwór nie dotykał zakonnic. 1842 W latach 80. Gerard Orth w Paryżu i Stefania Jabłonska w Warszawie, zidentyfikowali typy HPV. Obecnie znamy ich ponad 100. Wykazano, że typy 16 i 18 są wysoce karcinogenne i indukują raka szyjki macicy. 1980 Wprowadzono system klasyfikacyjny Bethesda do oceny wymazów z szyjki macicy, aczkolwiek ciągle jeszcze jest stosowany starszy system Papanicolau. Możliwe jest wykrycie koilocytów – nieprawidłowych komórek charakterystycznych dla infekcji HPV. 1989

Human Papilloma Virus (HPV)‏ Efekt onkogenny HPV jest skutkiem interakcji produktów genów wirusowych, E6 and E7, z białkami kontrolującymi cykl komórkowy (p53 and Rb). Białko E6 wiąże się z białkiem p53 i tworzy kompleks, który następnie podlega degradacji za pośrednictwem ubikwityny, co skutkuje pozbawieniem komórki białka p53. Białko E7 oddziałuje z białkiem Rb, co daje efekt analogiczny do mutacji w genie dla Rb: powstaje czynnik E2F, który stymuluje replikację komórkowego DNA. Pod wpływem wirusa HPV, tworzone są wolne rodniki tlenowe, charakteryzujące się obecnością niesparowanych elektronów na orbitach atomu tlenu.

Profesor Jabłońska

Profesor Zur Hausen

Naczyniotworzenie Dzięki angiogenezie – procesowi tworzenia nowych naczyń krwionośnych, guz staje się inwazyjny. Ponadto, wskutek zmian w substancji międzykomórkowej i molekułach adhezyjnych, takich jak kadheryny i integryny, guz zyskuje potencjał przerzutowy.

Normalne naczynia Naczynia nowotworu

Wolne rodniki Wolne rodniki wchodzą w gwałtowne reakcje z komórkowymi lipidami, białkami i kwasami nukleinowymi, zagrażając prawidłowym funkcjom komórki. To negatywne oddziaływanie, znane jako stres oksydacyjny, często prowadzi do uszkodzenia materiału genetycznego komórki. Badania wykazały, że aktywne formy tlenowe (H2O2, OH* and O2* - nadtlenek wodoru, rodniki wodorotlenowe i nadtlenkowe) mogą spowodować nawet do 104 zmian w obrębie zasad azotowych w pojedynczej komórce w ciągu doby. Nasilenie tych zmian jest większe niż zmiany w zasadach azotowych powodowane przez karcynogeny chemiczne.

Do antyoksydantów należą: karotenoidy, tokoferole, kwas askorbinowy. Wolne rodniki Powyższe dane podkreślają wagę układów antyoksydacyjnych, które przeciwdziałają skutkom ekspozycji na aktywne formy tlenu. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, antyoksydanty mogą być podzielone na dwie grupy: Inhibitory fazy inicjacji (enzymy chroniące komórkę, tiol i czynniki chelatujące)‏ Związki reagujące bezpośrednio z wolnymi rodnikami, tworzące nieaktywne związki. Do antyoksydantów należą: karotenoidy, tokoferole, kwas askorbinowy. Te związki wykazują także działanie antyproliferacyjne.

Antyoksydanty Retinol i beta-karoten utrzymują prawidłowe różnicowanie nabłonków i zapobiegają karcinogenezie związanej z apoptozą, jak również oddziałują z koneksyną, indukując ekspresję białek szoku cieplnego (białka HSP-70 i 90 kDa). Retinoidy wykazują działanie antyproliferacyjne względem linii komórkowych zainfekowanych wysoce onkogennymi typami HPV.

Antyoksydanty Witamina E (Tokoferol) zmniejsza częstość uszkodzeń cytogenetycznych. Alfa-tokoferol tworzy kompleksy z białkami receptorowymi, zmniejszając aktywność kinazy C. To z kolei powoduje hamowanie syntezy poliamin, hamując niekontrolowaną proliferację komórek. Substancje antyoksydacyjne są związane z kwasem foliowym, którego niedobór może powodować uszkodzenia DNA i jego upośledzoną naprawę.

Antyoksydanty Witamina C aktywuje pewne białka ochronne, indukuje apoptozę i stymuluje oddziaływania między komórkami. To działanie obserwuje się przy niskich stężeniach witaminy C. Wysokie stężenia witaminy C są szkodliwe i np. nasilają mutagenne działanie promieni gamma.

Herbata W roku 2004, Instytut „Cancer Causes and Control” opublikował wyniki badania dotyczącego antyoksydacyjnego działania zielonej herbaty, które nie były tak optymistyczne, jak oczekiwano. Badanie objęło 72,943 uczestników (34,832 mężczyzn and 38,111 kobiet) i wykazało negatywny związek między spożyciem zielonej herbaty i nowotworami dalszego odcinka przewodu pokarmowego u kobiet.

Pojawia się pytanie, czy jest możliwe zapobieganie rozwojowi nowotworów przez wyeliminowanie niekorzystnych dla zdrowia nawyków życiowych?

Wpływ czynników żywieniowych Spadek ryzyka Wzrost ryzyka Błonnik pokarmowy Wapń pokarmowy Oleje roślinne Warzywa i owoce: -witaminy z grupy B, C, E, A -selen, cynk -likopen (pomidory) soja Flawonoidy Karotenoidy (luteina, zeaksantyna) Kawa ? Czerwone mięso (żelazo hemowe, nitrozaminy) Nasycone kwasy tłuszczowe Alkohol Sól Grilowanie, Wędzenie Spożywanie gorących potraw Aflatoksyny Produkty mleczne ?

Przyszłość 25 lat temu pojawiły się pierwsze gatunki modyfikowanych genetycznie roślin. Kilka lat temu Komisja Europejska zawiesiła zgodę na hodowlę zmodyfikowanej genetycznie kukurydzy zawierającej gen bakterii Bacillus thuringhiensis, odpowiadający za jej toksyczność dla niektórych owadów. Czy taka żywność może być korzystna dla człowieka? Badania epidemiologiczne dadzą na to pytanie odpowiedź.

Dziękuję za uwagę