Skojarzone leczenie nowotworów Jacek Jassem Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdańsku
Metody leczenia onkologicznego miejscowe (chirurgia, radioterapia) ogólnoustrojowe (chemioterapia, hormonoterapia, terapia biologiczna)
Udział poszczególnych metod wśród ogółu wyleczeń w krajach UE chemioterapia (5%) chirurgia (22%) niewyleczeni (55%) radioterapia (18%)
Leczenie skojarzone Chirurgia Radioterapia Chemioterapia
Leczenie skojarzone z udziałem chirurgii jako metody podstawowej
Celem leczenia stosowanego w uzupełnieniu zabiegu operacyjnego jest przedłużenie życia Można to osiągnąć w wyniku: - zniszczenia mikroprzerzutów pod wpływem leczenia systemowego (chemioterapii lub hormonoterapii) - zniszczenie miejscowo-regionalnych mikroognisk choroby pod wpływem radioterapii
Kojarzenie radioterapii i chemioterapii
Cele kojarzenia radioterapii i chemioterapii zwiększenie skuteczności radioterapii zastosowanie leczenia zachowawczego w miejsce okaleczających zabiegów operacyjnych
Teoretyczne przesłanki dla kojarzenia radioterapii i chemioterapii współdziałanie przestrzenne niezależne zabijanie różnych klonów komórek nowotworu promieniouczulające działanie niektórych cytostatyków ochrona zdrowych tkanek przed napromienianiem Peckham i Steel
Strategie kojarzenia radioterapii i chemioterapii
Przykłady równoczesnego stosowania chemioterapii i radioterapii nowotwory głowy i szyi rak płuca rak przełyku rak odbytu rak szyjki macicy
Biologiczne modyfikatory odpowiedzi Lek Przykłady zastosowania Interferony Interleukiny Hematologiczne czynniki wzrostowe Erytropoetyna niektóre białaczki i chłoniaki szpiczak rak nerki czerniak ciężka neutropenia w przebiegu chemioterapii niedokrwistość w przebiegu nowotworów
Przykłady celowanych terapii Hamowanie proliferacji Hamowanie czynności genu BCL-2 (terapia antysensowa) Nasilenie apoptozy (p53) Hamowanie angiogenezy (VEGF) Terapie genowe „Life is a signal transduction” I. Kurie
Część zewnątrzbłonowa Mutacje genu c-kit w mięsaku przewodu pokarmowego (GIST) Część zewnątrzbłonowa Ligand [slide 17] c-kit Gene Mutations in GISTs1-3 Exon 11: mutations in the intracellular juxtamembrane region occur in mast cell tumours and GISTs. Comprise ~70% of all mutations in GIST. Are generally point mutations (missense), in-frame deletions, or duplications. Are associated with constitutive ligand-independent receptor dimerisation and activation of the kinase domain (gain-of-function mutations). Occur more frequently in high-risk GISTs than in low-risk GISTs (and are rarely or never found in leiomyomas or leiomyosarcomas). Predict a poor prognosis: 49% five-year patient survival rate versus 86% five-year survival rate of patients with non-exon 11 mutations. Exon 9: mutations in the extracellular juxtamembrane region involve a similar activation mechanism. Exon 13: mutations in tthe split tyrosine kinase domain also occur in GISTs. Other c-kit mutations have been identified in other diseases: Exon 17 mutations, in the phosphotransferase domain, occur in mast cell and germ cell tumours and result in tyrosine kinase activation that requires no dimerisation. Exon 17 mutations render these tumours resistant to imatinib. Exon 2—a mutation in the proximal extracellular domain has been identified in 2 haematological disorders: myelofibrosis and chronic myeloid leukaemia (CML). References: 1. Taniguchi M, Nishida T, Hirota S, et al. Effect of c-kit mutation on prognosis of gastrointestinal solid tumors. Cancer Res. 1999;59:4297-4300. 2. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science. 1998;279:577-580. 3. Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, et al. Mutations in exon 11 of c-Kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumours and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas. Am J Pathol. 1999;154:53-60.
Mechanizm działania imatinibu Brak imatinibu Imatinib Receptor c-Kit Błona komórkowa Blokowanie wiązania ATP ATP łączy się z kinazową częścią receptora Zahamowanie szlaku Przekazywania sygnału Szlak przekazywania sygnału aktywny Jądro
Efekt leczenia imatinibem (badanie CT) 4 października 2000 27 czerwca 2000 [slide 50] CT Scan Results: Decrease in Tumour Volume1 Transaxial CT scan of the abdomen. Before imatinib therapy (left panel), this large GIST tumour was a protuberant mass in the lower abdomen. After 1 month of treatment with imatinib (right panel), the tumour size decreased considerably. There is a residual mass in the pelvis. Reference: 1. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Antitumor effects of an oral selective tyrosine kinase inhibitor, imatinib mesylate, in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med. 2002. In press. Przed leczeniem Po leczeniu
Rodzina receptorowych kinaz tyrozynowych HER Domena wiążąca ligand Błona komórkowa Domena kinazy tyrozynowej HER-2 HER-3 HER-4 HER-1 Dzięki uprzejmości Dr Anny Zaczek
Trastuzumab: humanizowane przeciwciało anty-HER2 Mysie epitopy HER2 Wiąże się z białkiem HER2 Wysokie powinowactwo i czułość 95% ludzkie, 5% mysie Zmniejsza ryzyko immunogenności Zwiększa możliwość pobudzenia efektorowych mechanizmów immunologicznych Ludzka IgG-1 A mouse MAb, designated 4D5, was identified in 1990 as having high specificity and strong affinity for an extracellular epitope of the HER2 receptor.[Sliwkowski et al, 1999; Baselga, 2000] A major obstacle to clinical development of 4D5 was the need to reduce the potential immunogenicity of a murine MAb during chronic treatment of patients. Strong immune responses to 4D5 by patients could reduce the effectiveness of therapy by directly inactivating antibody molecules or by promoting its systemic clearance. For that reason, 4D5 was humanized, through insertion of the hypervariable complementarity-determining regions specific for HER2 antigen into a consensus human IgG1 molecule. The resulting molecule, Herceptin®, has a 3-fold higher affinity than 4D5 for HER2.[Sliwkowski et al, 1999; Baselga, 2000] As a humanized antibody of class IgG1, Herceptin can promote, through binding characteristics of the Fc domain, complement-mediated cytotoxicity and antibody-dependent cellular cytotoxicity.[Sliwkowski et al, 1999; Baselga, 2000]
Ekspresja i amplifikacja genu HER2 Ekspresja białka 3+ Amplifikacja, >10 kopii genu
w zaawansowanym raku piersi Efekt trastuzumabu w zaawansowanym raku piersi 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 trastuzumab + paklitaksel paklitaksel p<0,05 Czas do progresji 3,0 7,1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Czas (miesiące) Slamon i wsp. NEJM 2001
Efekt trastuzumabu w operacyjnym raku piersi ACTH 87% 85% AC 75% % 67% HR=0,48, 2P=3x10-12 Lata od randomizacji
IMC – C225 (Cetuximab) Przeciwciało przeciw EGFR Receptor Dimeryzacja Błona komórkowa Domeny kinaz tyrozy- nowych Podział komórek guza Wzrost/naprawa Zahamowanie czynności receptora i internalizacja
C225 (cetuximab)
Niekonwencjonalne metody leczenia: źródła „sukcesów” nieodpowiednie narzędzia oceny leczenia równoczesne leczenie konwencjonalne błędne rozpoznanie nowotworu nieuczciwość
Drobnokomórkowy rak płuca: postęp w wynikach leczenia 30% 20% 15% Radioterapia ChT + HFRT 10% Chirurgia ChT + PCI % 20 30 40 50 10 ChT + RT ChT 1 2 3 lata
Współczynniki zgonów na nowotwory złośliwe u kobiet w krajach Unii Europejskiej
Współczynniki zgonów na nowotwory złośliwe u mężczyzn w krajach Unii Europejskiej
Leczenie nowotworów wczoraj... Chirurgia ? Radioterapia 1900 Chemioterapia 1940
...dziś... Chirurgia Radioterapia Chemioterapia
Indywidualizacja leczenia ...i jutro Chirurgia Radioterapia Chemioterapia Indywidualizacja leczenia Terapia celowana