Zastosowanie plazmaferezy w chorobach tkanki łącznej I Krajowe Spotkania Reumatologiczne Łódź, 8 -10 października 2009 Zastosowanie plazmaferezy w chorobach tkanki łącznej Zbigniew Zdrojewski Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Chorób Tkanki Łącznej i Geriatrii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Definicja Plazmafereza lecznicza (TPE) jedna z technik zewnątrzustrojowego oczyszczania krwi polegająca na oddzieleniu i usuwaniu osocza wraz z zawartymi w nim czynnikami patogennymi przy jednoczasowym uzupełnianiu zabranej objętości.

Plazmafereza Sedymentacyjna Filtracyjna Cytofereza Fototerapia zewnątrzustrojowa Klasyczna Kaskadowa Immunoadsorbcja

Schemat plazmaferezy sedymentacyjnej (cytoferezy)

Urządzenie do aferezy metodą wirowania (separator komórkowy)

TPE filtracyjna Błony filtracyjne (plazmafiltry) o wysokim współczynniku przepuszczalności Usuwane są substancje o masie cząsteczkowej do 3x106 kDa

Przepuszczalność błon filtracyjnych

Lecznicza wymiana osocza

Zestaw do plazmaferezy

Parametry zabiegu TPE Dostęp naczyniowy standardowy cewnik dializacyjny przetoka A-V Ciśnienie przezbłonowe < 100 mmHg (zwykle 50-70 mmHg) Przepływ krwi (Qb) < 250 ml/min Wyższe wartości mogą skutkować przechodzeniem erytrocytów przez błonę filtracyjną lub hemolizą

TPE antykoagulacja Cytryniany Heparyna Indywidualne dawkowanie Bolus iv 50IU/kg.mc (70 – 80 IU/kg mc 0,7 – 0,8 mg/kg), wlew 1000IU/godzinę (15 – 29IU/kg (0,15 – 0,2 mg/kg) Monitorowanie aktywowanego czasu krzepnięcia ACT - 1,5 – 2 x N Częsta kontrola (co ½ godziny) Brak zaleceń co do stosowania heparyny drobnocząsteczkowej

(0,065 x masa ciała [kg]) x (1-hematokryt) Parametry zabiegu TPE Uproszczona metoda obliczenia szacunkowej objętości osocza do usunięcia wg Kaplana: Objętość osocza = (0,065 x masa ciała [kg]) x (1-hematokryt)

Parametry zabiegu Wymiana około 40-50 ml osocza/ kg mc Pacjent o wadze 70 kg ~ 2800-3500 ml Czas: 2-3 godziny

Parametry zabiegu Objętość wymienianego osocza Procent usuniętego osocza 0.5 39.3% 1.0 63.2% 1.5 77.7% 2.0 86.5% 2.5 91.8% 3.0 95.0%

Kinetyka usuwania IG Parametry błony filtracyjnej (pory 0.2-0.77 µm) T1/2 immunoglobulin – 21 dni IgG 5 dni IgM 6 dni IgA 19 dni albuminy Wpływ objętości dystrybucji pozanaczyniowej (50 % IgG, 20% IgM, 50% IgA, 60% albuminy) na efektywność usuwania Ig w czasie 1 sesji Badania doswiadczalne: podawano iv znakowane immunoglobuliny dowiedziono, ze immunoglobuliny mają długi okres półtrwania IgG do 21 dni, IgM 5 dni. Okres półtrwania deternminuje szybkość powrotu poziomu przeciwciał w surowicy do wartości wyjściowych. T ½ determinuje szybkość narastania stężenia patogenu do wartości wyjsciowych. Wielkość przestrzeni zewnątrznaczyniowej determinuje szybkość usuwania np.: IgG 50 %, IgM – 20%. Efektywność pojedynczego zabiegu PF w usuwaniu IgM jest większa niż IgG. Hiemstra T.F. i wsp. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2009,23,379

Kinetyka usuwania IG

Planowanie zabiegów Częstość wykonywania zabiegów jest zdeterminowana T1/2 immunoglobulin Częstość i liczba zabiegów zależy od makromolekuly (IgM dłużej) Podczas zabiegu PF dokonuje się wymiany jednej, najwyżej dwóch objętości osocza. Wymiana zazwyczaj codziennie przez 5 dni z zachowaniem 24 godzinnej przerwy

Płyny substytucyjne FFP Albuminy Pozostała objętość 500-600 ml Roztwory koloidowe (Dextran, HAES) i/lub elektrolitowe

Wymogi terapeutyczne Konieczne jednoczesne stosowanie terapii immunosupresyjnej mającej na celu zahamowanie produkcji autoprzeciwciał

TPE - przypuszczalne mechanizmy działania terapeutycznego Usuwanie nieprawidłowych substancji z krążenia Przeciwciała (anty – GBM, myasthenia gravis – przeciwciała przeciw receptorowi acetylocholinowemu, zespół Guillana – Barrego – p/ciała przeciwmielinowe) IgM (zespół nadlepkości) Białko monoklonalne (makroglobulniemia Waldenstroma, białka szpiczaka) Krążące KI (krioglobulinemia, SLE) Alloprzeciwciała (alloimmunizacja Rh w przebiegu ciąży) Czynnik prozakrzepowy (TTP/HUS,) czynnik przepuszczalności (FSGS) Zatrucia: digoksyna, amatoksyna i inne.

TPE - przypuszczalne mechanizmy działania terapeutycznego Uzupełnianie określonych czynników osocza krwi Zakrzepowa plamica małopłytkowa/HUS Inne działania na układ immunologiczny Poprawa funkcjonowania układu siateczkowo – śródbłonkowego Usuwanie z krążenia prozapalnych mediatorów (cytokiny, składowe dopełniacza) Przesuwanie wskaźnika antygen – przeciwciało w kierunku bardziej rozpuszczalnych postaci kompleksów immunologicznych) Stymulowanie klonów limfocytów wywołujące nasilenie ich cytotoksycznego działania

Ponad 150 jednostek chorobowych Wskazania Ponad 150 jednostek chorobowych

Klasyfikacja wskazań do TPE wg AABB i ASA* Kategoria I Akceptowane standardowe leczenie z wyboru w uzasadnionych klinicznie przypadkach Krioglobulinemia Zespół Goodpasture’a Z. Guillaina-Barrego Rodzinna hipercholesterolemia Zespół nadlepkości Myasthemia gravis TTP Kategoria II Generalnie akceptowane i stosowane leczenie wspomagające Choroba zimnych aglutinin Toksyny związane z białkami Z. hemolityczno-mocznicowy RPGN Układowe zapalenie naczyń ONN spowodowana szpiczakiem RZS oporne na leczenie * American Association of Blood Banks i American Society of Apheresis

Kategoria III Nieprzekonywujące dowody na skuteczność PF Przeszczepianie narządów oraz szpiku Inhibitory czynnika koagulującego Samoistna trombocytopenia Stwardnienie rozsiane Uogólniona postępująca miażdżyca Przełom tyreotoksyczny Niedokrwistość hemolityczna w p/ciałami zimnymi Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy Toczeń układowy bez zajęcia nerek Sklerodermia Kategoria IV Brak skuteczności potwierdzonej w badaniach prospektywnych randomizowanych AIDS Przewlekła samoistna plamica małopłytkowa Zapalenie mięśni i mięśniowo-skórne Łuszczyca Odrzucanie nerki przeszczepionej Schizofrenia Toczeń układowy z zajęciem nerek

Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek związane z ANCA (Ziarniniak Wegenera) Rodzaj zabiegu: TPE Płyn reinfuzyjny: albuminy; osocze jeśli DAH Kategoria wskazań II Siła dowodów: typ 1 RCT 8 (296) CT 1 (26) CS 21 (294) Częstotliwość zabiegu: codziennie lub co drugi dzień Największe korzyści odnoszą pacjenci „zależni” od dializy W przypadku postaci gwałtownie postępującej lub krwawienia śródpęcherzykowego (DAH) rozważyć codzienne zabiegi, a następnie co 2-3 dni aż do wykonania 6-9 zabiegów

Zespół Goodpasture’a Rodzaj zabiegu: TPE Płyn reinfuzyjny: albuminy, osocze Kategoria wskazań I Siła dowodów: typ 1 RCT 1 (17) CT 0 CS 17 (430) CR 17 Częstotliwość zabiegu: codziennie lub co drugi dzień TPE stosowano już we wczesnych latach 70 W małym randomizowanym badaniu udowodniono korzystny wpływ TPE na przeżycie jak i poprawę funkcji nerki

Krioglobulinemia Rodzaj zabiegu: TPE Płyn reinfuzyjny: albuminy Kategoria wskazań: I Siła dowodów: typ 2 RCT 0 CT 0 CS 18 (195) CR 47 (57) Częstotliwość zabiegu: co drugi dzień Minimum 5-6 zabiegów w zależności od stanu klinicznego, później możliwe wykonywanie zabiegów 1x w tygodniu/miesiącu aby zapobiec nawrotom objawów TPE stosowana jest najczęściej w przypadkach średniej lub ciężkiej krioglobulinemii; zwłaszcza przebiegającej z zajęciem nerek, układu nerwowego lub z owrzodzeniami Może być stosowana jako jedyna opcja terapeutyczna

Aktualne znaczenie plazmaferezy w zapaleniach naczyń Wskazanie Mechanizm Rekomendacja ANCA (+)-vasculitis Kreatynina>500µmol/l ? Usuwanie ANCA, cytokin, cz.prokoagulacyjnych Wskazana Kreatynina<500µmol/l Może być rozważana Plamica H-S ? Usuwanie IgA, cytokin, cz. prokoagulacyjnych Krioglobulinemia Usuwanie krążących kompleksów, cytokin, cz. prokoagulacyjnych Zalecana w ciężkich przypadkach Zalecana w indukcji leczenia UZN Hiemstra T.F. i wsp. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2009,23,379

Katastroficzny zespół antyfosfolipidowy Rodzaj zabiegu: TPE Płyn reinfuzyjny: osocze Kategoria wskazań III Siła dowodów: typ 3 RCT 0 CT 0 CS #81 CR NA Częstotliwość zabiegu: codziennie Minimum 3-5 wymian osocza, zaprzestanie zabiegów uzależnione od stanu klinicznego, nawet do kilku tygodni Dokładny mechanizm działania TPE nie jest dokładnie znany Usuwanie p/ciał, cytokin, TNF alfa, dopełniacza podawanie FFP dostarcza białko C, S, antytrombinę

Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy CAPS Registry n=280; w tym 129 (46%) CAPS jako pierwsza manifestacja APS Pierwsza mnifestacja CAPS: Płucna 24% Neurologiczna 18% Nerkowa 18% Brzuszna u większości chorych Zgon: 44% chorych Zalecane leczenie skojarzone: Antykoagulanty + kortykosteroidy i/lub CYP + wymiana osocza lub IVIG Przeżycie: Monoterapia vs leczenie skojarzone 54% vs 69% Cervera R. i wsp. Journal of Autoimmunity 2009,32,240

Plazmafereza w CAPS Początek PF w ciągu 12h od pierwszych objawów CAPS Pierwsze 3 dni – codziennie, następnie co drugi dzień aż do ustąpienia objawów, INR 2,5 – 3,5 Płyn reinfuzyjny 4% ludzka albumina Marson P.J. Intern Med. 2008, 264, 201

Reumatoidalne zapalenie stawów Rodzaj zabiegu: immunoabsorbcja (IA) Płyn reinfuzyjny: (-), usunięcie 1200ml osocza Kategoria wskazań: II Siła dowodów: typ 1 RCT 1 (99) CT 2 (26) CS 0 CR 2 (2) Częstotliwość zabiegu: 1x w tygodniu Zazwyczaj przez 12 tygodni, w większości badań kliniczna poprawa była opóźniona do kliku tygodni po ukończeniu terapii Immunoabsorpcja czynnika reumatoidalnego i krążących kompleksów; ich stężenie ulega tylko niewielkiemu obniżeniu. Działanie immunomodulujące?

Sklerodermia Rodzaj zabiegu TPE ECP Kategoria wskazań III IV Siła dowodów RCT CT CS CR 2 3 (75) 6 (60) 16 (17) 1 3 (162) 3 (62) NA Płyn reinfuzyjny albuminy Brak jednolitego schematu leczenia, sugerowane 6 zabiegów w trakcie 2-3 tygodni, co drugi dzień Nie udało się zidentyfikować rozpuszczalnego czynnika odpowiedzialnego za objawy Pojedyncze prace potwierdzają zmniejszenie objawów płucnych, sercowych lub zajęcia przewodu pokarmowego

Układowy toczeń trzewny Rodzaj zabiegu TPE TPE (z zajęciem nerek) Kategoria wskazań III IV Siła dowodów RCT CT CS CR 1 1 (20) 1 (4) 13 (124) 61 (63) 2 (36) 2 (114) 6 (160) 10 (11) Płyn reinfuzyjny Osocze, albuminy Zabiegi co 1-2 dni Sprzeczne dane: W latach 80-tych oceniano skuteczność na 50% Mało badań randomizowanych Im więcej powikłań tym efekty lepsze W nefropatii toczniowej - RCT nie wykazało korzyści ze stosowania plazmaferezy

Toczniowe zapalenie nerek n=38, 5 lat obserwacji, PP (DFPP, IAPP) PP n=9 IVCY n=16 PP-IVCY n=13 Typ IV TZN (%) 68,8 38,5 Typ V TZN (%) 33 6,3 Inne typy (%) 22,2 12,5 Całkowita remisja(%) 55,6 50,0 69,2 Nawrót (%) 33,3 18,8 7,7 Wniosek: Skojarzona terapia PP-IVCY może skuteczniejsza w uzyskaniu remisji TZN i zmniejsza częstość nawrotów oraz toksyczność terapii Yamaji K i wsp. Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008, 12 (4), 298-305

Wskazania do plazmaferezy w SLE Nefropatia toczniowa oporna na konwencjonalne leczenie (P+CY/MMF) Rozlane krwawienie pęcherzykowe (capillaritides) „Neurolupus” i „neuropsychiatric SLE” Toczniowe zapalenie mięśnia sercowego TTP Katastroficzny zespół antyfosfolipidowy Zespół nadlepkości Krioglobulinemia Zapobieganie wrodzonemu całkowitemu blokowi przewodnictwa wewnątrzsercowego (zespół anty Ro (SSA) Zapalenie naczyń w przebiegu SLE Pagnoux Ch. Transfusion and Apheresis Science 2007, 36, 187

Podsumowanie Plazmafereza lecznicza jest uznaną, bezpieczną i efektywną metodą terapeutyczną Znalazła zastosowanie również w reumatologii Zalecana jest w skojarzonym leczeniu indukcyjnym szeregu chorób o podłożu autoimmunologicznym

Dziękuję za uwagę Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Chorób Tkanki Łącznej i Geriatrii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Koszty Zestaw do plasmaferezy Multifiltrat KIT 6 (5038951) 727,60 PLN FFP 1 jednostka 90,0 PLN FFP po karencji 1 jednostka 110 PLN Albumina ludzka 20% 100 ml 219,35 PLN 5.53.01.0000938 Plazmafereza lecznicza 71 pkt x 51 PLN = 3621 PLN