Leki zwiększające siłę skurczu mięsnia sercowego – nowe opcje terapeutyczne Dariusz Onichimowski Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Olsztyn ŁÓDŹ 22.09.2015

Konflikt interesów Wykłady dla : Fresenius Medical Care Edwards Life Sciences MSD Pfizer Glaxo Orion Pharma

OKIT WSS w Olsztynie 17 stanowisk 450 leczonych pacjentów rocznie Oddział o profilu mieszanym; śmiertelność 32%, średni APACHE II 26pkt Uraz wielonarządowy Operacje na aorcie brzusznej i tętnicach obwodowych Ciężka niewydolność krążenia po operacjach kardiochirurgicznych i plastykach wieńcowych Powikłania chirurgii onkologicznej Urazowe i nieurazowe patologie OUN Choroby neurologiczne z ONO Powikłania transplantacjach nerek

Ostra zdekompensowana niewydolność serca

Klasyczne leczenie AHF Leczenie przyczynowe: angioplastka, by-pass, operacje zastawek serca Optymalizacja statusu wolemicznego –diuretyki, CVVH Wazodilatatory, inh.ACE, Ca-blokery Leki inotropowe: katecholaminy PDE III-inhibitory Levosimendan

Niewydolność krążenia - terapia Normalizacja preload Normalizacja afterload Poprawa kurczliwości Redukcja lub brak zmian w zapotrzebowaniu mięśnia sercowego na tlen

Tradycyjne leki inotropowo+ Wzrost cAMP i śródk.stęż.Ca++ β-1 adrenerg.-agonist (dobutamina, epinefryna) - aktywują cyklazę adenylową - wzrost produkcji - cAMP PDE III inh.(milrinon,amrinon)-zapobiegają degradacji cAMP Wzrost komsumpcji tlenu w miokardium i działanie arytmogenne!!

rob

t

Levosimendan należy do grupy leków działających inotropowo dodatnio (ATC C01CX08) posiada unikalny mechanizm działania – zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego poprzez zwiększenie wrażliwości komórek mięśnia sercowego na wapń ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009).

Rejestracja Produkt leczniczy Simdax jest wskazany do krótkotrwałego leczenia ostrej zdekompensowanej ciężkiej niewydolności serca (ADHF od ang. acutely decompensated severe heart failure) w sytuacjach, gdy konwencjonalna terapia nie wystarcza oraz w przypadkach, gdy za odpowiednie uważa się zastosowanie leków o działaniu inotropowym dodatnim. Produkt leczniczy Simdax jest wskazany do stosowania u dorosłych. Simdax jest przeznaczony do użytku wyłącznie w szpitalach.

Wskazania: krótkotrwałe leczenie ostrej zdekompensowanej niewydolności serca (ADHF) Zespół niskiego rzutu (LCOS) Prawokomorowa niewydolność m.sercowego Wstrząs kardiogenny Wstrząs septyczny Zatrucie beta-blokerami i blokerami Ca Kardiomiopatia okołoporodowa Kardimiopatia Takotsubo ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009).

Levosimendan nie powoduje zwiększenia przepływu wapnia do wnętrza komórki 0.35 0.20 Indo-1 ratio % cell shortening 15 Control Levosimendan 0.1 M [Ca2+]i ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009). 500 ms Lancaster and Cook (1997) Eur J Pharmacol 339:97-100 Milrinone, PDE inhibitor zwiększa stężenie wewnątrzkomórkowe wapnia

Levosimendan nie powoduje wzrostu zużycia tlenu Zmiana zużycia tlenu w stosunku do pracy LEVOSIMENDAN MILRINONE 16 12 8 Zmiana VO2 do (P)dt wslaźnik 4 -4 -8 ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009) 0,01 0,03 0,1 0,3 1 3 10 stężenie [µM] Kaheinen et al. (2004) J Cardiovasc Pharmacol 43:555-561 Aktywny transport jonów wapnia powoduje wzrost zużycia energii (ATP) oraz wzrost zużycia tlenu.

Wpływ levosimendanu na wzrost zużycia tlenu przez mięsień sercowy u pacjentów z HF Emisyjna tomografia pozytronowa 0.12 0.1 0.08 0.06 Baseline 0.04 Treatment (2 hrs infusion) 0.02 ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009) Dobutamine Levosimendan Ukkonen et al. (1997) Clin Pharmacol Ther 61:596-607 6 µg/kg/min N = 5 0.3 µg/kg/min N = 6 13

Dawkowanie: Dawka i czas leczenia powinny być dostosowane indywidualnie do stanu klinicznego pacjenta i jego reakcji na lek Podawanie wersja I: powolny wlew iv w dawce 0,05 – 0,2 g/kg/minutę -przez 24 godz. Podawanie wersja II: dawka wysycająca 6 – 12 g/kg w 10 min wlewie następnie 0,1 g/kg/minutę przez 24 godz. ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009).

Działania niepożądane: Najczęściej występujące działania niepożądane: tachykardia, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, niedociśnienie, Hipokaliemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny Bezsenność, bóle głowy, zawroty głowy Zaparcia, biegunki, wymioty ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009).

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z: Niskiem ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym Hipowolemią Z zaburzeniami rytmu Niewydolnością nerek i/lub niewydolnością wątroby (możliwe dłuższe utrzymywanie się i/lub wyższe stężenie aktywnych metabolitów – większy i dłuższy efekt hemodynamiczny) ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009).

Farmakokinetyka: Właściwości farmakokinetyczne lewosimendanu są liniowe w zakresie dawek terapeutycznych (0,05-0,2 mikrogramów/kg/min) Lewosimendan jest prawie całkowicie (94%) sprzęgany z glutationem (nieaktywny) i wydalany z moczem i kałem. Ok. 6% niezmetabilizowanego leku jest redukowane do OR 1855 a następnie acetylowane do OR 1896 w jelicie. Oba metabolity są aktywne farmakodynamicznie. Na proces acetylacji ma wpływ flora jelitowa. ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009).

Farmakokinetyka:

Czas działania (PCWP & CO) 24-h infusion The duration of action of levosimendan has been studied by Lilleberg and his group. The haemodynamics were studied by performing a doppler-echocardiographic evaluation using the so-called Pozzoli equation, which estimates pulmonary capillary wedge pressure. levosimendan was administered as a 24-hour infusion to 11 patients with NYHA III-IV heart failure, and the comparator group of 11 patients received a placebo infusion. You can see that with levosimendan there is a decrease in PCWP during the infusion which is maintained during the following days. The effect of the 24-hour infusion of levosimendan lasts at least until 7 days after stopping the infusion. Lilleberg et al, Eur J Heart Fail 2007 DRAFT

Farmakokinetyka: (0.1 μg/kg/hour over 24 hours without bolus) in 15 ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009).

Tradycyjne postrzeganie levosimendanu w terapii ostrej niewydolności serca (AFH) ACEi/ARB (sartany) b-blokery antagoniści aldosteronu Przewlekła niewydolność serca diuretyki (p.o.) doustne hospitalizacja naparstnica) morfina diuretyki (i.v.) dożylne Ostra Zdekompensowana Niewydolność serca rozszerzające naczynia (i.v.) tańsze tradycyjne leki inotropowe levosimendan wentylacja mechaniczna Wstrząs kardiogenny

Prawidłowe podejście do stosowania levosimendanu w AHF ACEi/ARB (sartany) b-blokery Antagoniści aldosteronu Przewlekła niewydolność serca Diuretyki doustne hospitalizacja Naparstnica Morfina Levosimendan Ostra Zdekompensowana Niewydolność serca i.v. diuretyki dozylne i.v. vasodilators Tanie leki inotropowe Mechaniczna wentylacja Wstrząs kardiogenny

Trzykierunkowy mechanizm działania: wiąże się z troponiną C (cTnC) i zwiększa jej wrażliwości na jony wapnia otwiera zależne od ATP kanały potasowe (KATP) w mięśniach gładkich naczyń otwiera zależne od ATP kanały potasowe (KATP) w mitochondriach mięśnia sercowego ale także wątroby i mózgu ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009).

Definicja wstrząsu Zespół ciężkich zaburzeń czynności organizmu wywołanych: - zaburzeniami perfuzji, - dystrybucji przepływu, - niedotlenieniem tkankowym oraz upośledzeniem eliminacji produktów przemiany materii.

Interakcje: Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych Levosimendan należy stosować ostrożnie z lekami rozszerzającymi naczynia ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia Levosimendan może być stosowany u pacjentów leczonych beta-blokerami bez zmniejszenia działania inotropowego ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009).

Synergiczny efekt działania b-blokerów i levosimendanu CO (l/min) Rzut serca 1.5 p = 0.01 1.0 Levosimendan without b-blockers Levosimendan with b-blockers Dobutamine without b-blockers Dobutamine with b-blockers 0.5 b- b+ b- b+ Levosimendan Dobutamine Ciśnienie zaklinowania (mmHg) b- b+ b- b+ -2 ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009) -4 p = 0.03 -6 LIDO clinical trial -– Follath et al. (2002) Lancet 360:196-202 43

„Data obtained from repolarization analyses and ambulatory ECG did not indicate any possible proarrhythmic effects of the combination.”

ez

Parametry do monitorowania efektu leczenia Cewnik S-G Vigileo, ProACT Termodylucja przezpłucna CI, SVI, PCWP, SVRI, PVRI, LVSWI, RVSWI, RVEF, RVEDVI, PAM, PAS, PAD SvO2 DO2, VO2 CI, SVI, SVRI, SVV, ScvO2 CI, SVI, SVV/PPV, SVRI, GEDI, ITBI, CFI, GEF, dPmx, CPI, ELWI, PVPI, ScvO2

Czas włączania wczesny vs późny

Levosimendan – raz czy wiele razy Levosimendan poprawia sprawność lewej komory i ma korzystny wpływ na markery aktywacji immunologicznej i neurohormonalnej bez pogłębiania uszkodzenia mięśnia sercowego. Pacjenci z przewlekłą zdekompensowaną niewydolnością serca, otrzymywali lewosimendanem co 3 tygodnie 5 razy1 Parissis J.T. et al. Heart 2006;92:1768−72

Raz czy wiele razy

Efekty hemodynamiczne NYHA II-III The invasive haemodynamic effects of levosimendan were for the first time studied in a larger scale study by Professor Nieminen and his group in Helsinki University Central Hospital. In this study, different dose levels of levosimendan were given to parallel groups of NYHA (II-)III patients, and the comparators were placebo and dobutamine. The infusions were 24-hour infusions, and they also included a bolus, which was related to the infusion level. On the left side figure, you can see the effect on cardiac output, presented as the change from baseline. You can see that placebo had virtually no effect, dobutamine had some effect, and that there is a dose-dependant effect with levosimendan on cardiac output. On the right side figure, you can see the effect of levosimendan on pulmonary capillary wedge pressure. Again a change from baseline to 24 hours, and similarly you can see a dose-dependant effect on this variable with levosimendan, and a smaller effect by dobutamine. Again, placebo had no meaningful effect. Nieminen et al, JACC 2000 DRAFT

Fang M, Dong S [Effects of levosimendan on hemodynamics and cardiac function in patients with septic shock]. [English Abstract, Journal Article] Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2014 Oct; 26(10):692-6. 中华危重病急救医学2014 年10 月第26 卷第10 期 Chin Crit Care Med，October 2014，Vol.26，No.10 ·论著· 左西孟旦对脓毒性休克患者血流动力学 及心功能的影响 方明星董士民

Kontrola gospodarki wodnej w oparciu o EVLW znacząco redukuje czas wentylacji mechanicznej oraz czas pobytu w OIT w porównaniu z terapia opartą o pomiary PCWP Ventilation Days Intensive Care days * p ≤ 0,05 n = 101 * p ≤ 0,05 Inclusion of lung water in the therapeutic strategy has a great influence on the patient‘s outcome. In this study, PCWP-guided therapy was compared with EVLW-guided management in a mixed intensive care patient population. The patients in the EVLW group had a significantly shorter ventilation time and length of ICU stay. Besides the improved patient outcome, this also means a high potential for cost savings. 22 days 9 days 15 days 7 days PAC Group EVLW Group PAC Group EVLW Group Mitchell et al, Am Rev Resp Dis 145: 990-998, 1992

Levosimendan and right ventricule -Rieg AD et al.-Levosimendan relaxes Pulmonary Atreries and Veins in Precision-Cut Lung Slices-The role of KATP-Channels, cAMP and cGMP (PLoS One 2013): Levos.might reduce right ventricular afterload by relaxation of pulmonary arteries as well as pulmonary hydrostatic pressure and pulmonary edema by relaxation of pulmonary veins.

Levosimendan and right ventricule - Kerbauld F et al. Effects of levosimendan versus dobutamine on pressure load-induced right ventricular failure*(Crit Care Med. 2006)-n=15-dogs -A transient increase in PA pressure persistently worsens PA hemodynamics, RV contractility, RV-PA coupling, and cardiac output. Levosimendan restores RV-PA coupling better than dobutamine because of similar inotropic effects and additional pulmonary vasodilatory effects.

Levosimendan and right ventricule -Russ MA et al.-Right ventricular function in myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: Improvement with levosimendan*(Crit Care Med. 2009), n=56, PTCA Levos v dobut. and norepi Levosimendan infusion for cardiogenic shock following acute myocardial infarction improved hemodynamic parameters of right ventricular performance(++CI, Right Ventricular Cardiac Power Index/--PVR).

Kardioprotekcja: kardioprotekcja krótkoterminowa: preconditioning (hartowanie mięśnia sercowego) postconditioning (modyfikowana reperfuzja) anti-stunning (zmniejszenie ogłuszenia mięśnia sercowego) długoterminowa kardioprotekcja: działanie przeciw-niedokrwienne działanie przeciw-remodelujące działanie zmniejszające apoptozę działanie przeciwzapalne ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009).

26 pacjentów we wstrząsie septycznym – mitochondria mięśni

Levosimendan we wstrząsie septycznym Sepsa powoduje depresje mięśnia obu komór poprzez osłabioną odpowiedź beta-receptorów na endogenne i egzogenne katecholaminy i poprzez zmniejszoną wrażliwość miofilamentów na wapń. Levosimendan – patofizjologicznie może być bardzo uzyteczny w poprawie funkcji serca we wstrząsie septycznym (Pinto B, et al.-Current Opinion in Anesthesiology 2008;21:168-177)

Oldner A. et al. (Crit Care Med Oldner A. et al.(Crit Care Med. 2001)-first show improved haemodynamics in a preclinical sepsis model (14 pigs received endotoxin E.coli):++ CI,DO2, GDO2/--PAOP, PVRI,MPAP Rehnberg et al.( Crit Care Med 2010)-survival benefit in an 21 ovine s.s. model with levos: AVP/norepi v AVP/norepi/levos v placebo(norepi):++LVSWI, RVSWI, SvO2/--PAOP, SVRI, PVRI Morelli A,et al.-(Intens Care Med 2005)-28 s.s. patients with persisting left ventricular dysfunction -24 –hour infusion of either levos.(0,2mcg/kg/min, n=15) or dobuta.(5mcg/kg/min,n=13):levos. Improved haemodynamics:++CI,LVSWI,LVEF, DO2I, VO2I/--PAOP,MPAP,LVEDV ,RAP ;increased gastric mucosal flow, creatynine clearance, urinary output,decreased lactate levels, without negatively affecting MAP ;PVRI,SVRI-not observed any sign.decrease!

40 septic shock patients either levosimendan 0 40 septic shock patients either levosimendan 0.2 μg·kg-1·min-1 (n = 20) or dobutamine 5 μg·kg-1·min-1; control; n = 20 for 24 hours.

Prewencja niewydolności nerek

Prewencja niewydolności nerek

Levosimendan w kardiomiopatii okołoporodowej Uriarte-Rodriguez A et al.-Levosimendan use in the emergency management of decompensated peripartum cardiomyopathy. J Emerg Trauma Shock 2010 Jan-Mar 3(1) :94 Benlolo S et al.- Successful use of levosimendan in a patient with peripartum cardiomyopathy. Anesth Analg. 2004;98:822–4. Benezet-Mazuecos J, de la Hera J. Peripartum cardiomyopathy: a new successful setting for levosimendan. Int J Cardiol. 2008;123:346–7.

Zalecane stosowanie lewosimendanu w kardiochirurgii Profil pacjenta Niska przedoperacyjna LVEF (np. <30%) Pacjenci wysokiego ryzyka (np, operacje ratujące życie, zdekompensowana niewydolność serca) Brak możliwości wyjścia z krążenia pozaustrojowego Pacjenci ze wskazaniami do (IABP/LVAD) Pooperacyjny zespół niskiego rzutu LCOS Warunki optymalnego zastosowania i bezpieczeństwa Wyrównanie płynów i/lub elektrolitów Krystaloidy/koloidy do osiągnięcia normowolemii K 4 mmol/l Ścisłe monitorowanie ciśnienia tętniczego i osmolarności Noradrenalina, jeśli SBP <90 mmHg w normowolemii Optymalizacja diuretyków Zredukować dawkę lub nie podawać, następnie dostosować dawkę B-blokery – podawać według wskazań Sposób podawaniadolm Zwykle bez podawania w bolusie Rutynowo rozpocząć wlew ciągły Początek 0,05 - 0,1 µg/kg/minute Czas do zadziałania zwykle ok 2 h Dostosować po ok. 2-4 h (0.05-0.2 µg/kg/min) Rozważyć zastosowanie bolusa: Kiedy niezbędne jest uzyskanie szybkiego efektu (śródoperacyjnie) Pacjenci z wysokim ciśnieniem krwi U pacjentów z hiperwolemią

Kiedy myślę o levosimendanie ? Ostra niewydolność serca będąca przyczyną MODS Zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca Indeks sercowy poniżej 2,4l/min/m2 Brak poprawy po klasycznym leczeniu (dobutamina + optymalny status wolemiczny) Wzrost rzutu serca poprzez tachykardię Niewydolność oddechowa spowodowana zastojem w krążeniu płucnym

Levosimendan Levosimendan jest dobrze tolerowany. Nie zaobserwoano poważnych interakcji z innymi lekami stosowanymi w terapi niewydolności serca Posiada bezpieczny i przewidywalny profil działania Nie upośledza czynności rozkurczowej serca Nie rozwija się tolerancja na lek ©Piero Pollesello, Orion Pharma, Finland (2009).

Dziękuję za uwagę