Podstawy rozpoznawania i leczenia raka piersi Krzysztof Rożnowski Klinika Onkologii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

EPIDEMIOLOGIA Świat - rocznie rozpoznaje się raka piersi u ponad miliona kobiet. Nowotwór ten jest najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym u kobiet stanowiąc 18% wszystkich nowotworów. Polska - co 12 kobieta w ciągu swojego całego życia zachoruje na ten nowotwór - ponad 12 000 nowych przypadków rocznie - zachorowalność 38,8 /100 000 - umieralność 15/100 000 Dynamiczny wzrost liczby zachorowań związany jest ze zmianą stylu życia, większym narażaniem na substancje o działaniu mutagennym oraz z wydłużeniem średniej długości życia kobiet w Polsce

Rak piersi – choroba genetyczna? Powstanie nowotworu jest wypadkową predyspozycji genetycznych oraz stopnia narażenia na substancje kancerogenne (egzogenne i endogenne)

Mutacje genów w procesie nowotworzenia Zidentyfikowano około 200 genów, których mutacje mogą doprowadzić do inicjacji, promocji lub progresji procesu nowotworowego

Geny, których uszkodzenie odpowiedzialne jest za proces nowotworzenia Protonkogeny Geny supresorowe Geny mutatorowe

Protoonkogeny Obecne w genomie każdej komórki, odpowiedzialne za prawidłowy przebieg cyklu komórkowego, różnicowania i apoptozy Mutacje protoonkogenów prowadzą do powstania onkogenów a kodowane przez nie produkty pobudzają niekontrolowany podział komórek nowotworowych, wydłużają ich cykl życiowy, zwiększają ich przeżywalność Mutacje protoonkogenów mają charakter dominujący

Protoonkogeny HER2-neu/c-rbB2 ( Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 Gene)- receptor HER2 c-myc (Myelocytomatosis Viral Oncogene)- neoangiogeneza- czynnik wzrostu naczyń krwionośnych podobny do VEGF int2 (Murine Mammary Tumor Virus Integration Site 1 Gene) – czynnik wzrostu fibroblastów

Geny supresorowe W warunkach prawidłowych regulują negatywnie cykl komórkowy i różnicowanie komórek ( antyonkogeny, gatekeepers) Charakter recesywny- kliniczne ujawnienie się mutacji w przypadku uszkodzenia obu alleli genu Często ich uszkodzenie leży u podłoża dziedzicznych zespołów predyspozycji do rozwoju nowotworów

Gen p53 Produkt- czynnik transkrypcyjny, regulacja procesów naprawczych DNA oraz apoptozy Mutacje typu missense Zespół Li-Fraumeni- germinalna mutacja p53 predysponująca do wczesnego występowania nowotworów nabłonkowych i mezenchymalnych

Geny mutatorowe Odpowiedzialne za utrzymanie integralności DNA Udział w procesach naprawczych uszkodzonego DNA Mutacje genów mutatorowych prowadzą do niestabilności genomu, warunkując zwiększoną predyspozycję do nowotworzenia Charakter recesywny mutacji Zespoły niestabilności chromosomalnej: Nijmegen, Bloom i ataxia-teleangiectasia.

Zespół ataxia-teleangiectasia Mutacja genu ATM (11q22) Transkrypt- białko o charakterze kinazy, współdziałające z p53 w przekazywaniu sygnałów mitogennych oraz procesach naprawczych DNA Nadwrażliwość na promieniowanie jonizujące, niedobory immunologiczne, ataksja móżdżkowa, nowotwory głównie układu limfatycznego oraz rak piersi ( heterozygoty ok. 5-7%)

Proces nowotworowy - choroba przewlekła Inicjacja szybka, nieodwracalna, uszkodzenie DNA Promocja od inicjacji do stanu przedrakowego długotrwała, odwracalna Progresja od stanu przedrakowego do raka długotrwała nieodwracalna

Porównanie komórek nowotworowych i normalnych KOMÓRKI RAKA KOMÓRKI NORMALNE częste mitozy zdrowe komórki pojedyńcze mitozy jądro naczynia krwionośne 4. Cancer Biology: Cancer Cells vs Normal Cells Cancer cells can be distinguished from normal cells on a number of morphological, behavioral, and genetic characteristics. Under light microscopy, cancer cells appear heterogeneous and undergo frequent mitoses. The loss of contact inhibition that can be seen in vitro is associated with increased secretion of growth factors, increased expression of oncogenes, and the loss of expression of tumor suppressor genes. In contrast, oncogene expression is rare in normal cells, which demonstrate intermittent or co-coordinated secretion of growth factors in the presence of tumor suppressor genes. Malignant cells also have a high degree of neovascularization. Utrata zdolności hamow. wzrostu Nadmiar czynników wzrostu Wzrost ekspresji onkogenów Utrata genów supresorowych Nasilona angiogeneza Ekspresja onkogenów - rzadko Czynniki wzrostu wydzielane w sposób kontrolowany Geny supresorowe obecne

Heterogenność tkanki nowotworowej Biologia nowotworu Heterogenność tkanki nowotworowej 2. Cancer Biology: Emergence of Tumor Cell Heterogeneity The heterogeneity of tumor-cell populations, including primary neoplasms and metastases, is well recognized. The development of biological diversity within a clonal population derived from a single transformed cell is a reflection of genetic and epigenetic instability in the cell line. Metastases from a primary neoplasm can further drive tumor evolution and progression so that most neoplastic diseases comprise multiple subpopulations of tumor cells by the time of diagnosis. Guz pierwotny Przerzuty TRANSFORMACJA EWOLUCJA I PROGRESJA PRZERZUTY EWOLUCJA I PROGRESJA KOMÓREK KOMÓREK

Stały wzrost zachorowalności na raka piersi w populacji polskiej PROGNOZA Stały wzrost zachorowalności na raka piersi w populacji polskiej Przyczyny: Wzrost liczby ludności Starzenie się społeczeństwa Wąski zakres i niska jakość badań przesiewowych Wzrost narażenia na substancje kancerogenne Utrzymywanie się zachowań sprzyjających rozwojowi raka (np. zachowania prokreacyjne, przewlekłe stosowanie HTZ)

PRZECIWDZIAŁANIE Działania profilaktyczne Wczesne wykrywanie Prawidłowe leczenie Upowszechnianie wiedzy o nowotworach w społeczeństwie Nauczanie onkologii studentów, lekarzy i specjalistów onkologów

PROFILAKTYKA WTÓRNA = wczesne wykrywanie (badania przesiewowe- skryning)

Badanie przesiewowe (skryning) Badana choroba jest problemem społecznym Wczesne wykrycie = wyleczenie Prosty, czuły, swoisty, tani, społecznie akceptowany test Zysk czyli koszty zaoszczędzenia życie mniejsze od nakładów Są dostępne skuteczne metody leczenia

Rozpoznawanie

Badanie lekarskie Badania obrazowe Badania histopatologiczne

Rozpoznawanie – badanie przedmiotowe Zgrubienie lub guzek Nie gojące się owrzodzenie Wyraźna zmiana w obrębie brodawki lub jej otoczki Nieprawidłowa wydzielina lub krwawienie z brodawki Zmiana koloru skóry Zaburzenie symetrii piersi Asymetryczna zmiana spoistości miąższu piersi

uwidacznia tkankę gruczołową, brodawkę sutkową, mięsień piersiowy Technika badania mammograficznego uwidacznia tkankę gruczołową, brodawkę sutkową, mięsień piersiowy

Badanie mikroskopowe Badanie cytologiczne Badanie histopatologiczne Badania immunohistochemiczne Badania immunofluorescencyjne FISH Badania molekularne

Opracowanie preparatu operacyjnego po terapii neoadjuwantowej Doskonalenie raportów histopatologicznych dla potrzeb chemioterapii, radioterapii, hormonoterapii i immunoterapii Poprawa powtarzalności ocen histopatologicznych: typing, grading, staging – systemy kontroli jakości Markery o znaczeniu prognostycznym lub predykcyjnym: ER, PR, HER2, EGFR, VEGF/VEGFR, TopoIIa, P53, bcl2 Opracowanie preparatu operacyjnego po terapii neoadjuwantowej

Podstawy terapii nowotworów Leczenie nowotworów ma charakter interdyscyplinarny i wymaga współpracy radiologa patologa chirurga radioterapeuty chemioterapeuty rehabilitantów, psychologów i pracowników socjalnych

Przesłanki leczenia skojarzonego „Współdziałanie przestrzenne” – leczeniemiejscowe (usunięcie guza) i leczenie systemowe (eliminacja odległych mikroognisk) „Niezależne zabijanie” – zastosowanie dwóch metod o odmiennym mechanizmie działania Promieniouczulenie – zwiększenie skuteczności radioterapii przez promieniouczulające działanie cytostatyków Jassem J, Onkologia 2004,79-80

Metody leczenia raka piersi Leczenie operacyjne Radioterapia Leczenie systemowe

Rodzaje zabiegów chirurgicznych w onkologii Operacje rozpoznawcze=diagnostyczne Operacje radykalne – usunięcie nowotworu zaawansowanego lokalnie lub lokoregionalnie (operacje blokowe) Operacje oszczędzające Operacje paliatywne Operacje odtwórcze

Technika operacji onkologicznych Usuwanie całego narządu w którym rozrasta się nowotwór (pierś, tarczyca=wieloogniskowość) Podwiązywanie naczyń doprowadzających i odprowadzających krew z guza w celu zapobieżenia rozprzestrzenianiu się komórek nowotworowych z prądem krwi w toku operacji Zapewnienie tzw aseptyki onkologicznej poprzez zabezpieczenie brzegów rany, zmianę rękawiczek i narzędzi, przepłukiwanie pola operacyjnego

Główne założenia radioterapii Kontrola dynamiki wzrostu nowotworu przy minimalnych skutkach ubocznych Leczenie radykalne i paliatywne Strategie terapeutyczne: – RT + chirurgia – RT + chemioterapia – RT + chemioterapia+ chirurgia – RT wyłącznie

Mechanizm destrukcji komórek nowotworowych Drogi niszczenia komórek neo 1. Bezpośrednie niszczenie nici DNA 2. Generacja wolnych rodników i niszczenie struktur komórkowych

Leczenie systemowe Leki podawane najczęściej drogą dożylną bądź doustną działają w obrębie całego organizmu docierając do komórek nowotworowych, które mogą znajdować się w każdym narządzie czy tkance Szczególnie ważne jest leczenie uzupełniające zabieg operacyjny- ma ono za zadanie zniszczenie potencjalnie istniejących mikroprzerzutów, które nie leczone dałyby rozsiew choroby nowotworowej

Leczenie systemowe cd Optymalizacja systemowego leczenia uzupełniającego pozwala na zmniejszenie ryzyka nawrotu Powinna ona polegać na zastosowaniu wszystkich rodzajów leków, na które wrażliwa jest komórka nowotworowa u danej pacjentki.

Celem terapii jest guz i jego środowisko 5 1 1 Processes essential to growth and replication of tumor cells and the maintenance of their supportive microenvironment (angiogenesis) are potential targets for cancer therapy. Established chemotherapeutic agents and many novel agents in development are directed toward various aspects of these essential cellular processes. 1 1 2 2 3 Growth factor signaling (EGFR signaling inhibitors) Microtubule dynamics (taxanes and vinca alkaloids) DNA replication, transcription, repair (anthracyclines, camptothecins, platinum compounds, alkylating agents, antimetabolites) Histone acetylation/deacetylation Metastasis (motility) Angiogenesis (anti-VEGF/anti-VEGFR agents) Czynniki wzrostu Uszkodzenie mikrotubuli Acetylacja DNA: replikacja, transkrypcja, naprawa Przerzutowanie 4 4 Komórka nowotworowa Komórka endotelium Wzrost guza Angiogeneza

Leczenie systemowe Chemioterapia Immunoterapia Hormonoterapia Nowe leki tzw. drobne cząsteczki

Wskazania do leczenia systemowego w raku piersi Każda pacjentka z uogólnionym procesem nowotworowym powinna otrzymywać leczenie systemowe Ponad 90% pacjentek po radykalnym leczeniu operacyjnym wymaga terapii systemowej

Czynniki decydujące o formie leczenia systemowego Wiek Stan menopauzalny Wielkość guza Typ histologiczny i stopień złośliwości G Liczba zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych dołu pachowego Ekspresja receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PgR) Ekspresja receptora HER2

Grupy ryzyka nawrotu choroby nowotworowej Wyodrębniono 3 grupy na podstawie analizy wcześniej wymienionych czynników ryzyka - czynników prognostycznych Grupa o niskim ryzyku Grupa o pośrednim ryzyku Grupa o wysokim ryzyku nawrotu raka piersi po radykalnym leczeniu miejscowym

Chemioterapia raka piersi Leczenie przedoperacyjne Leczenie pooperacyjne – uzupełniające Leczenie choroby uogólnionej

Chemioterapia Metoda o dużej skuteczności ale obarczona znaczną toksycznością Ciągłe badania nad nowymi coraz skuteczniejszymi cytostatykami od kilku lat nie przyniosły przełomowych odkryć Konstruowanie leków o wysokiej skuteczności ale o mniejszej toksyczności od dotychczas stosowanych

Chemioterapia cd Nowe formy dotychczas stosowanych leków np. formy liposomalne Leki podawane w postaci nieaktywnej a uaktywniające się dopiero w komórce nowotworowej

Immunoterapia Stosowanie przeciwciał monoklonalnych Jest to terapia biologiczna nie powodująca typowych dla np. cytostatyków objawów ubocznych Blokowanie istotnych dla przeżycia komórki nowotworowej cząsteczek np. receptorów pobudzających jej podziały przeciwciałami monoklonalnymi Powoduje również pobudzenie własnego układu odpornościowego do zwalczania choroby nowotworowej.

Immunoterapia raka piersi Blokowanie przez przeciwciała receptora HER2 Hamowanie wpływu czynników pobudzających inne typy receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu Blokowanie dostępu do komórki nowotworowej czynników pobudzających tworzenie patologicznych naczyń krwionośnych odżywiających nowotwór

Immunoterapia raka piersi cd Korzyść kliniczną odnoszą tylko pacjentki, których komórki nowotworowe wykazują obecność cząsteczek, przeciwko którym mogą być aktywne przeciwciała monoklonalne Immunoterapia w chorobie uogólnionej oraz w leczeniu uzupełniającym

Formy hormonoterapii hormonoterapia addytywna hormonoterapia konkurencyjna hormonoterapia antagonistyczna hormonoterapia ablacyjna

Cel hormonoterapii Wyeliminowanie wpływu estrogenów i progestrenu, które to hormony pobudzają komórkę nowotworową do namnażania

Hormonoterapia raka piersi Skuteczna forma terapii zarówno w leczeniu uzupełniającym jak i w leczeniu choroby uogólnionej Może być stosowana tylko w przypadkach, gdy w komórkach raka obecne są receptory dla estrogenów (ER) i/lub progesteronu (PgR)

Korzyści hormonoterapii w porównaniu z chemioterapią mniejsza toksyczność w przypadku uzyskania odpowiedzi klinicznej- zazwyczaj dłuższy czas jej trwania szansa na odpowiedź w leczeniu kolejnego rzutu korzyść farmakoekonomiczna

Hormonoterapia raka piersi cd Do tej pory złotym standardem w leczeniu uzupełniającym jak i terapii rozsianego raka piersi lekami pierwszego rzutu były antyestrogeny- leki blokujące dostęp estrogenów do ich receptorów zarówno w jadrze jak i błonie komórki nowotworowej.

Hormonoterapia raka piersi cd Inhibitory aromatazy- leki hamujące pozagonadalną przemianę androgenów do estrogenów u kobiet niemiesiączkujących

Inhbitory aromatazy w leczeniu raka piersi cd Są to leki lepiej tolerowane i w większym stopniu zapobiegają nawrotowi choroby w leczeniu uzupełniającym Natomiast w przypadku choroby uogólnionej można uzyskać wyższy odsetek korzystnych odpowiedzi i ich dłuższe utrzymywanie się

Hormonoterapia raka piersi cd Istotne miejsce w leczeniu kobiet w wieku przedmenopauzalnym zajmują analogi LHRH Leki te powodują efekt farmakologicznej, odwracalnej kastracji Stosowanie tych leków w monoterapii jak i łącznie z antyestrogenami w niektórych przypadkach chorych na raka piersi może zastąpić standardową chemioterapię Dogodna dla pacjentki forma podawania leku

Hormonoterapia raka piersi – selektywny antyestrogen Nasila rozpad i silniej zmniejsza ekspresję ER (down-regulation) Zmniejsza ekspresję PgR Nie wykazuje aktywności estrogenowej Nie pobudza rozrostu endometrium Wykazuje działanie na komórki nowotworowe oporne na klasyczne antyestrogeny

„Drobne cząsteczki” Grupa leków blokujących przekazywanie sygnałów pobudzających komórkę nowotworową do namnażania Blokowanie pobudzeń wewnątrz komórki rakowej przebiegających pomiędzy jej błoną komórkową a jądrem głównie hamowanie aktywności kinaz tyrozynowych, treoninowych

Przyszłość terapii systemowej Terapia celowana – leki działające wybiórczo na komórkę nowotworową Precyzyjne określanie grup ryzyka za pomocą oceny stopnia uszkodzenia materiału genetycznego komórki rakowej Precyzyjny dobór leków dzięki wynikom badań genetycznych

Charakterystyka molekularna umożliwi indywidualizację leczenia Typ guza Genotyp guza Radioterapia Leczenie Chemioterapia Xeloda® Terapia hormonalna Terapie biologiczne Herceptin® TarcevaTM AvastinTM OmnitargTM Fenotyp molekularny Stopień zaawansowania choroby