NIZP, Dr n. farm. BEATA M.GRUBER WARSZAWA, 18 PAŹDZIERNIKA 2005 OCENA SUBSTANCJI AKTYWNYCH W PRODUKTACH WITAMINOWYCH W PROCESIE HARMONIZACJI DOKUMENTACJI NIZP, Dr n. farm. BEATA M.GRUBER WARSZAWA, 18 PAŹDZIERNIKA 2005

PREPARATY WITAMINOWE 1. Preparaty witaminowe stosowane w leczeniu pochodne witamin (tretynoina, izotretynoina, metotreksat, benfotiamina); metabolity (kalcyfediol, kalcytriol, kalcypotriol, alfakalcydol); preparaty jednoskładnikowe witamin (dawki terapeutyczne) 2. Preparaty wielowitaminowe stosowane w profilaktyce

Klasyfikacja substancji czynnych wg CHMP/FWP/297/97 Rev.1 corr: nowe substancje czynne, użyte po raz pierwszy w produktach leczniczych zarówno weterynaryjnych, jak i stosowanych u ludzi; istniejące substancje czynne, nie opisane w Farmakopei Europejskiej (Ph.Eur.) lub farmakopeach krajów członkowskich EU; istniejące substancje czynne, opisane w Ph.Eur. lub farmakopeach krajów członkowskich EU.

Sposoby przedstawiania danych wg CHMP/FWP/297/97 Rev.1 corr: Certyfikat Zgodności z Monografią Farmakopei Europejskiej (CEP) Dokument ASMF (Active Substance Master File) Szczegółowa forma opisowa (w przypadku harmonizacji - układ CTD lub NTA)

Przy składaniu Certyfikatu Zgodności (CEP) należy dołączyć: potwierdzenie dotyczące niezmienności procesu wytwarzania substancji od daty uzyskania Certyfikatu (lub weryfikacji); certyfikaty analityczne potwierdzające pełną zgodność z Ph.Eur.; walidację metod farmakopealnych w wymaganym zakresie; opis metod analitycznych dla wszystkich dodatkowych testów; część opisową uzupełniającą (lub ASMF), dotyczącą badań stabilności (przy braku tzw. „retest period”, określonego w CEP).

Dopuszczalne jest składanie wyłącznie CEP dla substancji farmakopealnej, o identycznym poziomie zanieczyszczeń, jak w monografii Ph.Eur. Należy pamiętać o konieczności nowelizowania CEP, stosownie do aktualizacji monografii (CPMP/QWP/1529/04).

Złożenie dokumentu ASMF (układ tekstu zależy od wytwórcy): zawartość dokumentu zgodnie z: CPMP/QWP/227/02 Rev 1 CHPM/FWP/297/97 Rev 1 corr istotna ocena poziomów zanieczyszczeń, warunkująca potrzebę walidacji metod analitycznych z wykazaniem ich równoważności z monografią farmakopealną; określenie czasu ponownego badania (tzw. ”retest period”) należy potwierdzić badaniami stabilności; w miejsce badań stabilności ( warunek: poziom zanieczyszczeń zgodny z monografią farm.): zamieścić odpowiednie dane literaturowe odnośnie produktów degradacji oraz deklaracje badania surowca przed każdym dopuszczeniem do produkcji;

Badania stabilności substancji aktywnej CPMP/QWP/122/02, rev 1 badania stresowe nie są wymagane dla substancji farmakopealnych (warunek: pełna zgodność profilu zanieczyszczeń z farmakopeą); raport z badań długoterminowych i przyspieszonych (2 serie produkcyjne lub 3 serie pilotowe, min. 6 m-cy, w opakowaniach handlowych);

Raport z badań stabilności Wytyczne CPMP proponują określoną częstotliwość analiz w przebiegu badań stabilności – istotny jest raport końcowy i wnioski!

Brak CEP, brak ASMF: dokumentacja opisowa, potwierdzająca identyczność właściwości substancji z cytowaną monografią (ze szczególnym uwzględnieniem poziomów zanieczyszczeń – CPMP/ICH/2737/99 lub Ph.Eur.), z uzupełnieniem dotyczącym ewentualnych dodatkowych testów (metodyka, walidacja, walidacja porównawcza); badania stabilności, jak przy składaniu ASMF (j.w.).

Zagadnienie zanieczyszczeń substancji aktywnych w produktach witaminowych jest punktem krytycznym dokumentacji i procesu technologicznego z uwagi na fakt, że z reguły nie bada się zanieczyszczeń w produkcie gotowym (wysoki stopień komplikacji analitycznych).

Procesy technologiczne niosą za sobą obciążenia niezależnie od substratu reakcji (różne drogi syntezy, różne technologie wytwarzania) Ocena poziomów zanieczyszczeń zgodnie z Ph.Eur. lub CPMP/ICH/2737/99 determinuje konieczność podjęcia dyskusji toksykologicznej

Różni wytwórcy substancji aktywnych = analogiczna ilość opracowań.

ŻYCZĘ PAŃSTWU EFEKTYWNEJ PRACY, A SOBIE OCEN BEZ UWAG !