W. Ekonomii M.W. Biotechnologii W. Zarządzania W. Biologii W. Prawa i Administracji W. Chemii W. Filologiczny W. Mat.,Fizyki i Informatyki W. Oceanografii i Geografii W. Historyczny W. Nauk Społecznych

Rzadkie choroby genetyczne i ich leczenie Grzegorz Węgrzyn

Rzadkie choroby genetyczne i ich leczenie: problem medyczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich leczenie: problem biologiczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich leczenie: problem biotechnologiczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich leczenie: problem chemiczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich leczenie: problem fizyczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich leczenie: problem filologiczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich leczenie: problem historyczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich leczenie: problem geograficzny

Rzadkie choroby genetyczne i ich leczenie: problem społeczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich leczenie: problem prawny

Rzadkie choroby genetyczne i ich leczenie: problem ekonomiczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich leczenie: problem zarządzania

Haploidalny genom człowieka to około 3 mld par zasad BIOLOGIA

Chromosomy człowieka BIOLOGIA

Dziedziczenie BIOLOGIA

Większość chorób genetycznych związana jest z zaburzeniami metabolizmu BIOLOGIA

Liczba i częstość występowania chorób genetycznych Liczba znanych chorób o bezpośrednim podłożu genetycznym – około 11 000 Każda z tych chorób występuje jednak rzadko Najczęstsza choroba genetyczna w Europie to mukowiscydoza, występująca 1 na około 2 000 urodzeń MEDYCYNA

Częstość i skutki występowania chorób genetycznych W krajach wysoko rozwiniętych, do 35% przyjęć dzieci do szpitali wynika z występowania u nich chorób genetycznych Częstość urodzeń dzieci z różnymi nieprawidłowościami rozwojowymi to około 8 na 100, a z chorobami genetycznymi około 4 na 100 żywych urodzeń (dane z Wielkiej Brytanii) Znanych jest ponad 6000 chorób jednogenowych, ogólna ich częstość występowania to około 1 na 200 żywych urodzeń Statystycznie każdy jest nosicielem kilkudziesięciu zmutowanych alleli, które w układzie homozygotycznym powodują poważne choroby genetyczne MEDYCYNA

Gdzie występują choroby genetyczne? Większość jest chorobami panetnicznymi, ale w przypadku niektórych chorób są rejony o znacznie częstszym występowaniu niż gdzie indziej (efekt założyciela, małżeństwa krewniacze) GEOGRAFIA

Henri de Toulouse-Lautrec (1864-1901), francuski malarz i grafik, którego rodzice byli kuzynami, prawdopodobnie cierpiał na chorobę genetyczną z grupy chorób lizosomalnych - pyknodysostozę HISTORIA

Skutki defektów genetycznych Komórki chorych na chorobę Gaucher’a, w wyniku braku lub niedoboru glukocerebrozydazy, nie mogą rozkładać glukocerebrozydów, które gromadzą się w lizosomach komórek. BIOLOGIA

MEDYCYNA

MEDYCYNA

Mukopolisacharydozy (MPS) jako przykładowe choroby genetyczne Nazwa: mucus – śluz (śluzowy) poli – wiele saccharide – cukier Przykłady innych nazw chorób: Ceroidolipofuscynoza Glikosfingolipidozy FILOLOGIA

Gromadzenie się mukopolisacharydów (glikozoaminoglikanów, GAG) w komórkach z niedoborem enzymu degradującego te związki BIOLOGIA

Mukopolisacharydozy są chorobami rzadkimi Dla każdego z typów średnia częstość występowania to około 1 na 100 000 żywych urodzeń MEDYCYNA

HISTORIA HISTORIA 1917 - Hunter (MPS II) 1919 - Hurler (MPS I - obecnie MPS I-H) 1952 - stwierdzenie gromadzenia się GAG w komórkach chorych 1961 - Sanfilippo (MPS III) 1962 - Morquio (MPS IV) 1962 - Scheie (MPS V - obecnie MPS I-S) 1963 - Maroteaux-Lamy (MPS VI) 1964 - MPS są wynikiem defektów pojedynczych genów 1970 - pierwszy biochemiczny test diagnostyczny 1971 - MPS III-A i MPS III-B 1973 - Sly (MPS VII) 1974 - MPS IV-A i MPS IV-B 1978 - MPS III-C 1980 - MPS III-D 1984 - MPS VIII (jednocześnie MPS III-B i MPS IV) 1996 - MPS IX HISTORIA

OGÓLNE OBJAWY MPS - organomegalia (wątroba, śledziona, język) - dysostosis multiplex - zwężenie dróg oddechowych (zatory, bezdech, częste infekcje) - choroby zastawek serca - utrata słuchu i wzroku (zmętnienie rogówki) - sztywnienie stawów, przykurcze - przepukliny, częste biegunki - uwięzienie nerwów, syndrom cieśni nadgarstka - wodogłowie - niekiedy opóźnienie rozwoju umysłowego - Zwykle nie dożywają wieku dojrzałego MEDYCYNA

Przebieg choroby na przykładzie MPS I 2 miesiące MEDYCYNA

5 lat MEDYCYNA

7 lat MEDYCYNA

8 lat MEDYCYNA

Zmętnienie i pogrubienie rogówki – problemy z widzeniem oraz z diagnostyką (np. pomiar ciśnienia w gałce ocznej) Fizyczne ograniczenia ruchomości stawów i związane z tym problemy FIZYKA

Pomiar ciśnienia FIZYKA

Niepełnosprawność i sprzęt dla niepełnosprawnych FIZYKA

Enzymatyczna terapia zastępcza Możliwość leczenia dzięki wprowadzeniu do organizmu enzymu, którego aktywnej formy nie produkują komórki chorego BIOTECHNOLOGIA

Chromosom Gen do klonowania (dzikiego typu) Wektor (np. plazmid, zmieniony genom wirusa) Transformacja lub transfekcja komórek i ich hodowla BIOTECHNOLOGIA

Klonowanie genu Ekspresja genu w hodowlach komórkowych Enzym Receptor ENDOCYTOZA I TRANSPORT DO LIZOSOMÓW BIOTECHNOLOGIA

Efekty leczenia choroby Gaucher’a 1983 2001 BIOTECHNOLOGIA

Obecnie metodą terapii enzymatycznej można leczyć kilka chorób, ale problemem są duże koszta. Leczenie jednego pacjenta kosztuje od kilkuset tysięcy do kilku milionów złotych rocznie, a pacjenci muszą przyjmować lek przez całe życie. EKONOMIA

Wysokie koszty leków wynikają nie tyle z wysokiej ceny ich produkcji co z niewielkiej liczby pacjentów. Producent leku (firma farmaceutyczna) musi zrekompensować sobie wysokie koszta badań i prób klinicznych (sięgające setek milionów dolarów), co przy liczbie kilku tysięcy pacjentów na świecie chorych na daną chorobę skutkuje bardzo wysokimi cenami leku. EKONOMIA

Problem płatnika za usługi medyczne: Czy refundować drogie leczenie? Z jednej strony, za fundusze przeznaczone na leczenie jednego pacjenta z rzadką chorobą genetyczną można by leczyć kilka tysięcy innych pacjentów. Z drugiej strony, leczenie enzymatyczne jest leczeniem ratującym życie. Ponadto odmowa refundacji stosunkowo taniego leczenia nie oznacza absolutnego braku dostępności do niego przez pacjentów (będą w stanie za nie zapłacić), natomiast odmowa refundacji drogiego leczenia oznacza w przypadku chorób genetycznych przedwczesną śmierć pacjenta, gdyż pacjent nie będzie w stanie sam zapłacić za leczenie. ZARZĄDZANIE

Rozporządzenia prawne Ustawa (Regulation No 141/2000) Parlamentu Europejskiego – obowiązująca w Polsce od dnia akcesji do Unii Europejskiej - określa konieczność dążenia w obrębie UE do sytuacji, w której pacjenci dotknięci chorobami rzadkimi winni mieć równy dostęp do terapii, niezależnie od rzadkości danego schorzenia oraz niezależnie od warunków ekonomiczno-społecznych występujących w danym kraju członkowskim. „Żadna osoba nie może być pozbawiona dostępu do efektów postępu medycyny tylko dlatego, że jej choroba dotyczy małej liczby pacjentów.” „Pacjenci z chorobami rzadkimi mają prawo do takiej samej jakości, stopnia bezpieczeństwa oraz efektywności produktów leczniczych jak ci, którzy cierpią na schorzenia występujące częściej.” PRAWO

Problem społeczny „Kto ratuje jedno życie, ten jakby cały Świat ratował” (Talmud Babiloński) Skala problemu rzadkich chorób genetycznych w Europie: bezpośrednio lub pośrednio (np. rodziny, pracodawcy) dotkniętych jest około 25 mln mieszkańców UE (wielkość populacji około 215 mln). NAUKI SPOŁECZNE

Badania ankietowe przeprowadzone we Francji 25% populacji miało bezpośredni lub pośredni kontakt z osobami cierpiącymi na rzadkie choroby genetyczne Badania naukowe nad chorobami rzadkimi zostały ocenione jako ważniejsze niż np. badania nad jakością mięsa i badania nad genetycznie zmodyfikowanymi roślinami oraz równie ważne jak badania nad bezpieczeństwem na drogach oraz nad zdrowotnymi skutkami palenia tytoniu. 85% pytanych zadeklarowało, że skłonni byli by wspierać badania nad chorobami rzadkimi (np. poprzez przeznaczanie na ten cel części podatku). NAUKI SPOŁECZNE

Czy można stworzyć tani lek na rzadkie choroby genetyczne?

4’,5,7-trihydroksy-3-fenylochromen-4-on Genisteina 4’,5,7-trihydroksy-3-fenylochromen-4-on CHEMIA

Genisteina hamuje syntezę mukopolisacharydów (glikozoaminoglikanów) BIO-CHEMIA

BIOLOGIA Kontrola (zdrowa osoba) MPS IIIA – bez genisteiny MPS IIIA + genisteina (10 mM) MPS IIIA + genisteina (30 mM) BIOLOGIA

Redukacja spichrzania GAG u myszy MPS IIIB genisteina (160 mg/kg 8 tygodni) MPS IIIB Bez genisteiny Zdrowa mysz BIOLOGIA

Pilotowe badania kliniczne Choroba Sanfilippo (mukopolisacharydoza typu III, MPS III) Objawy głównie ze strony ośrodkowego układu nerwowego, gdzie podany dożylnie enzym nie dociera, stąd niemożliwa jest skuteczna terapia enzymatyczna. MEDYCYNA

Poziomy HS w przeliczeniu na kreatyninę p = 0.028 BIO-CHEMIA

Pacjentka z MPS IIIA, lat 13, przed próbą kliniczną: całkowicie leżąca (niezdolna nawet przewrócić się na bok w łóżku, podnieść ręki ani wykonać innych prostych ruchów) zdolna do przełykania jedynie płynów przez smoczek całkowity brak kontaktu z dzieckiem

Po dwuletniej terapii

Po dwuletniej terapii

Genisteina jest: substancją występującą naturalnie (bogatych w ten związek jest wiele roślin, m.in. soja), zatem niemożliwą do opatentowania jak związek chemiczny substancją łatwą do pozyskania lub sztucznego syntetyzowania, substancją tanią CHEMIA

Efekt: Mimo pozytywnych wyników badań laboratoryjnych i zachęcających wyników badań klinicznych oraz ochrony patentowej na użycie genisteiny w leczeniu MPS, żadna firma farmaceutyczna (ani polska ani zagraniczna) do tej pory nie zdecydowała się podjąć działań w kierunku przeprowadzenia badań klinicznych (niezbędnych do rejestracji leku), argumentując to wyłącznie względami ekonomicznymi. EKONOMIA

MEDYCYNA EKONOMIA BIOTECHNOLOGIA ZARZĄDZANIE BIOLOGIA Choroby genetyczne PRAWO CHEMIA FILOLOGIA FIZYKA GEOGRAFIA HISTORIA NAUKI SPOŁECZNE

W. Ekonomii M.W. Biotechnologii W. Zarządzania W. Biologii W. Prawa i Administracji W. Chemii W. Filologiczny W. Mat.,Fizyki i Informatyki W. Oceanografii i Geografii W. Historyczny W. Nauk Społecznych