dr hab. n. med. Jacek Kasznicki

Prezentacja na temat: "dr hab. n. med. Jacek Kasznicki"— Zapis prezentacji:

1 dr hab. n. med. Jacek Kasznicki
Wstęp do farmakologii klinicznej: farmakokinetyka, farmakodynamika, farmakogenetyka, farmakoekonomika. Wpływ leków na wyniki badań laboratoryjnych. dr hab. n. med. Jacek Kasznicki Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

2 Przygotowanie merytoryczne seminariów w formie prezentacji przypadków klinicznych w ramach projektu „Operacja - Integracja!" Zintegrowany Program Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (POWR Z065/17) współfinansowany z Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego Priorytet III. Szkolnictwo wyższe dla gospodarki i rozwoju. Działanie 3.5 Kompleksowe programy szkół wyższych

3 FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Nauka zajmująca się badaniem wszystkich zjawisk jakim podlega lek w organizmie, tj. mechanizmu działania, uwalniania z substancji czynnej, wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, zmian przebiegu choroby, objawów korzystnych i szkodliwych oraz ocena uwarunkowanej genetycznie reakcji na lek.

4 FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Zadaniem farmakologii klinicznej jest również ocena działania nowych leków (badania kliniczne) w porównaniu z lekami już stosowanymi. Do zadań farmakologii klinicznej należy również ocena spożycia i nadużywania leków oraz aspekty prawne, ekonomiczne i społeczne farmakoterapii.

5 FARMAKOKINETYKA Nauka o procesach wchłaniania, dystrybucji oraz eliminacji leku z organizmu, która na podstawie zmian stężeń leku oznaczonych we krwi określa matematyczne zależności pomiędzy podaną dawką a tymi stężeniami zajmująca się opisem procesów jakim podlega lek w organizmie i szybkości tych procesów

6 LADME FARMAKOKINETYKA L iberation uwalnianie z substancji czynnej
A bsorption wchłanianie leku D istribution rozmieszczenie leku w kompartmentach organizmu M etabolism biotransformacja leku E xcretion wydalanie leku (w postaci niezmienionej i metabolitów)

7 FARMAKODYNAMIKA Nauka o działaniu i mechanizmach biologicznego działania leków

8 FARMAKOGENETYKA Nauka zajmująca się oceną uwarunkowanej genetycznie
indywidualnej reakcji na lek

9 FARMAKOEKONOMIKA Nauka zajmująca się ekonomiczną oceną farmakoterapii. Podstawowe rodzaje analiz farmakoekonomicznych to analiza efektywności kosztów (cost effectiveness) oraz analiza użyteczności kosztów (cost utility).

10 Farmakologia kliniczna – podstawowe pojęcia UWALNIANIE
Uwalnianie substancji czynnej z preparatu, który został wprowadzony do organizmu, etapy: Rozpad (tabletki, kapsułki) Uwolnienie substancji czynnej z tabletki Rozpuszczenie w płynach ustrojowych Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych

11 WCHŁANIANIE Zespół procesów związanych z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnego. Z procesem tym mamy najczęściej do czynienia po podaniu doustnym.

12 WCHŁANIANIE Pozostałe drogi podania leku: dożylna podskórna
domięśniowa doodbytnicza donosowa podjęzykowa wziewna na skórę do worka spojówkowego

13 WCHŁANIANIE EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA żyła wrotna żyły wątrobowe
TKANKI I NARZĄDY

14 DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA
Parametr charakteryzujący proces wchłaniania Określa ułamek (procent) dawki, jaki dociera do krążenia ogólnego oraz szybkość z jaką ten proces zachodzi Dostępność leku po podaniu dożylnym wynosi 100%, po podaniu pozanaczyniowym może wynosić 0-100%.

15 DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA - bezwzględna
porównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo AUC p.o. x D i.v. F = AUC i.v. x D p.o. D – dawka, AUC - całkowite pole pod krzywą stężenie-czas

16 DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA - względna
porównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej AUC b x D s F = AUC s x D b b – preparat badany s – preparat standardowy

17 CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNĄ
Droga podania (doustna, domięśniowa, dożylna, podskórna, doodbytnicza, naskórna itp.) Właściwości fizykochemiczne leku (rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa) Postać leku (tabletka, kapsułka, roztwór) Efekt „pierwszego przejścia” Interakcje z innymi lekami i spożytymi pokarmami Indywidualne cechy pacjenta (np.. stan przewodu pokarmowego, stan układu krążenia)

18 DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA
Czy lek może bardzo dobrze wchłaniać się z przewodu pokarmowego, a mimo to jego dostępność biologiczna może być mała ?

19 EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA PRZEZ WĄTROBĘ
Metabolizm jakiemu ulegają leki w wątrobie przed osiągnięciem krążenia ogólnego. Występuje po doustnym oraz głębokim doodbytniczym podaniu leków intensywnie metabolizowanych w wątrobie i jest jedną z przyczyn ich małej dostępności biologicznej

20 EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA PRZEZ WĄTROBĘ
Przykłady leków o dużym efekcie pierwszego przejścia: propranolol, metoprolol, acebutolol nifedypina, werapamil nitrogliceryna ASA, paracetamol petydyna, morfina lidokaina

21 DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA
Dlaczego możemy podać podjęzykowo kaptopryl, ale nie enalapryl ?

22 DYSTRYBUCJA Proces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmu,
w tym i w miejscu jego działania Czynniki decydujące o procesie dystrybucji: Szybkość przepływu krwi przez tkanki i narządy Szybkość transportu przez określone błony biologiczne (np. krew-mózg, bariera łożyskowa) Wiązanie leku z białkami krwi

23 DYSTRYBUCJA Objętość dystrybucji (Vd) - parametr charakteryzujący proces dystrybucji A = Vd x C Współczynnik proporcjonalności między ilością leku w organizmie (A), stężeniem leku we krwi (C)

24 OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Co o leku mówi objętość dystrybucji ?

25 OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Objętość dystrybucji 3,5-7,0 litrów
lek nie przenika do obszarów pozanaczyniowych, pozostaje w łożysku naczyniowym Objętość dystrybucji litrów (15-20% masy ciała) przenikanie leku do przestrzeni pozanaczyniowej i rozmieszczenie w płynach pozakomórkowych

26 OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Objętość dystrybucji około 40 litrów (60-70% masy ciała) lek ulega rozmieszczeniu w prawie całej wodzie organizmu Objętość dystrybucji > 100 (np. kilkaset) litrów (> 100% masy ciała) lek silnie kumuluje w tkankach

27 OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI Bezwzględna wyrażana w litrach Względna
wyrażana w litrach/kg masy ciała

28 POLE POD KRZYWĄ STĘŻEŃ AUC – area under curve
Miara ilości leku, jak dociera do krążenia ogólnego. AUC oblicza się metodą trapezów w przedziale czasu od 0 do ∞

29 KOMPARTMENT Hipotetyczna przestrzeń organizmu obejmująca tkanki i narządy, w których lek jest równomiernie rozmieszczony i pod względem kinetycznym zachowuje się podobnie

30 KOMPARTMENTY Kompartment centralny
Krew i narządy dobrze ukrwione (mózg, serce, wątroba, nerki i inne tkanki dobrze ukrwione Kompartment głęboki (tkankowy) Inne tkanki i narządy organizmu (tkanka tłuszczowa, skóra, mięśnie, inne tkanki słabiej ukrwione)

31 WIĄZANIE LEKU Z BIAŁKAMI OSOCZA
Po wchłonięciu do krwi lek ulega wiązaniu z białkami krwi oraz krwinkami (przede wszystkim erytrocytami) Białka wiążące leki: albumina (leki o charakterze kwaśnym), kwaśna alfa1-glikoproteina (leki o charakterze zasadowym), lipoproteina Frakcją działającą leku jest frakcja „wolna” , tzn. frakcja niezwiązana z białkami krwi i krwinkami

32 WIĄZANIE LEKU Z BIAŁKAMI OSOCZA
Frakcja związana (fb) stężenie leku związanego z białkami i krwinkami fb= całkowite stężenie leku

33 CZYNNIKI POWODUJĄCE OBNIŻENIE STĘŻENIA ALBUMIN
Ostre zakażenia Marskość wątroby Nowotwory Poparzenia Nadczynność tarczycy Zaawansowany wiek Choroby nerek

34 CZYNNIKI POWODUJĄCE ZWIĘKSZENIE STĘŻENIA ALBUMIN
Odwodnienie

35 CZYNNIKI POWODUJĄCE OBNIŻENIE STĘŻENIA ALFA1-GLIKOPROTEINY
Zaawansowany wiek Marskość wątroby Ciążą

36 CZYNNIKI POWODUJĄCE ZWIĘKSZENIE STĘŻENIA ALFA1-GLIKOPROTEINY
Zawał mięśnia sercowego Nowotwory Oparzenia Stany zapalne Transplantacja Zabiegi chirurgiczne

37 CZYNNIKI POWODUJĄCE ZMNIEJSZENIE STĘŻENIA LIPOPROTEIN
Nadczynność tarczycy Dieta

38 CZYNNIKI POWODUJĄCE ZWIĘKSZENIE STĘŻENIA LIPOPROTEIN
Alkoholizm Cukrzyca Dieta Niedoczynność tarczycy Choroby wątroby

39 METABOLIZM Szereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacji z organizmu Podstawowe miejsce Pozostałe: - jelita - nerki - śledziona - skóra - płuca - osocze - mięśnie wątroba

40 ELIMINACJA LEKU Główne drogi eliminacji leku
Metabolizm – wątroba, nerki Wydalanie – mocz, żółć, pot, ślina

41 Metabolizm = Biotransformacja
Zespół procesów prowadzących do unieczynnienia leku i ułatwienie jego eliminacji z organizmu

42 METABOLIZM Czy metabolizm zawsze prowadzi do unieczynnienia leku ?

43 METABOLIZM Reakcje I fazy utlenianie, redukcja, hydroliza
Główny szlak przemian - utlenianie przy udziale cytochromu P450 (CYP) obejmującym ponad 30 izoenzymów o aktywności uwarunkowanej genetycznie Pierwsza faza eliminacji może prowadzić do uczynnienia, aktywacji leku (proleku) do czynnej postaci, powstania czynnego farmakologicznie metabolitu

44 METABOLIZM Reakcje II fazy
acetylacja, metylacja, sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, glicyną Produkty przemian II fazy są nieczynne farmakologicznie, łatwe do wydalania z organizmu

45 KLIRENS Objętość osocza całkowicie oczyszczonego z leku w jednostce czasu przez narząd eliminujący ten lek z organizmu. Leki wydalane są z organizmu najczęściej drogą nerek lub przewodu pokarmowego.

46 KLIRENS Całkowity klirens leku (total body clearance)
Całkowity klirens leku jest równy sumie wszystkich klirensów ClT = ClR + ClH + ClX ClT - klirens całkowity leku w mL/min ClR - klirens nerkowy ClH - klirens wątrobowy_ ClX - klirens innych narządów usuwających lek

47 BIOLOGICZNY OKRES PÓŁTRWANIA
jest to czas po upływie którego, stężenie nie zmienionego leku we krwi, po zakończonej dystrybucji zmniejsza się o połowę 0,693 T1/2 = K T1/2 – biologiczny okres półtrwania K – stała eliminacji

48 OKRES PÓŁTRWANIA DZIAŁANIA
Czy biologiczny okres półtrwania jest zawsze równy okresowi półtrwania działania ?

49 STAŁA ELIMINACJI Cl K = -------- Vd
Określa szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania Cl K = Vd K – stała eliminacji Cl - klirens leku Vd – objętość dystrybucji

50 FARMAKOKINETYKA LINIOWA
Opisuje procesy farmakokinetyczne, których szybkości są liniową funkcją stężenia, a wielkości parametrów farmakokinetycznych nie zależą od podanej dawki leku

51 FARMAKOKINETYKA NIELINIOWA
Opisuje procesy farmakokinetyczne, których szybkości nie są liniową funkcją stężenia lecz zmieniają się w sposób opisany przez równanie Michaelisa-Mentena’a. Konsekwencją nieliniowości tych procesów jest zmienność parametrów farmakokinetycznych w zależności od podanej dawki leku.

52 STAŁA MICHAELISA-MENTEN’A
Km – stała Michaelisa - Menten’a Stężenie substratu (leku), przy którym szybkość reakcji enzymatycznej osiąga połowę szybkości maksymalnej

53 STAN STACJONARNY Stan, w którym szybkość wprowadzania leku do organizmu jest równa szybkości jego eliminacji. Stan stacjonarny osiągany jest po okresie równym co najmniej 4-5 okresom biologicznego półtrwania leków.

54 WPŁYW LEKÓW NA WYNIKI BADAŃ LABORATORYJNYCH
Mechanizmy wynikające z farmakologicznych właściwości leków – wynik działania leku na organizm Mechanizmy wynikające z właściwości fizykochemicznych leków – reakcja leku lub jego metabolitu z odczynnikiem, podłożem

55 Pacjent 1 Pacjentka 50 letnia zgłasza się do lekarza POZ z powodu polidypsji, poliurii, utraty masy ciała ok 5 kg w ciągu ostatniego miesiąca. W wywiadzie nadciśnienie tętnicze, utrwalone migotanie przedsionków, astmą oskrzelowa w okresie zaostrzenia. Przewlekle przyjmuje: 1. Isoptin (werapamil) 40 mg – 1 tabletka rano i w wieczorem 2. Pradaxa (dabigatran)150 mg – 1 tabletka rano i wieczorem 3. Valsacor (walsartan) 80 mg – 1 tabletka wieczorem 4. Seretide Dysk (flutykazon, salmeterol) 500 ug/dawkę – 1 inhalacja rano i wieczorem 5. Berodual N (fenoterol, ipratropium) – 1 inhalacja 4 x dziennie 6. Encorton (prednizon) 20 mg – 1 tabletka rano i w południe (od 8 tygodni)

56 Pacjent 1 W badaniu fizykalnym osłuchowo nad polami płucnymi ściszenie szmeru pęcherzykowego, świsty. Akcja serca niemiarowa, ok 80/minutę, poza tym bez odchyleń od normy. Pacjentka szczupła. Wywiad rodzinny w kierunku chorób przewlekłych ujemny. Zaproponuj postępowanie

57 Pacjent 1 - zlecenie badań laboratoryjnych:
morfologia, elektrolity, mocznik, kreatynina, rkz, APTT, INR, ALT, AST, CRP, glukoza, badanie ogólne moczu, lipidogram - zapis EKG WYNIKI: W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy: glikemia na czczo 140 mg/dl (w kontroli następnego dnia 138 mg/dl), glukozuria (bez ketonurii), Na 130 mmol/l, pH krwi 7.34, Sat 92%, APTT 40 s, CRP 10 mg/dl, LYM 0.8 tys/ul, TCH 290 mg/dl, LDL 140 mg/dl, TG 180 mg/dl. W EKG migotanie przedsionków z częstością rytmu komór ok 80/minutę, oś pośrednia, bez cech świeżego niedokrwienia mięśnia sercowego. Postaw diagnozę wstępną i odpowiedz na pytanie czy pacjent wymaga hospitalizacji

58 Pacjent 1 Rozpoznanie wstępne: Cukrzyca świeżo wykryta (prawdopodobnie posterydowa). *Jak stosowane leki mogły wpłynąć na wyniki badań? prednizon i flutykazon mogły spowodować wzrost glikemii i rozwój cukrzycy prednizon i flutykazon mogły spowodować spadek liczby limfocytów prednizon, flutykazon, werapamil mogły spowodować wzrost stężenia lipidów dabigatran mógł wydłużył APTT Pacjent nie wymaga hospitalizacji, leczenie ambulatoryjne.

59 GLUKOZA Leki wywołujące lub pogłębiające hiperglikemię:
leki sercowo-naczyniowe (β-blokery, diuretyki tiazydowe) leki hormonalne (kortykosteroidy, doustne środki antykoncepcyjne, estrogeny, progestageny) leki pulmonologiczne (β-mimetyki) retinoidy Leki wywołujące lub pogłębiające hipoglikemię: leki przeciwcukrzycowe leki antyarytmiczne leki przeciwbólowe (salicylany, paracetamol) alkohol

60 CHOLESTEROL Leki zwiększające stężenia cholesterolu:
leki sercowo-naczyniowe (β-blokery, diuretyki tiazydowe) leki hormonalne (doustne środki antykoncepcyjne, kortykosteroidy, androgeny) leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, diazepam) leki antyarytmiczne (fenytoina, werapamil) retinoidy Leki zmniejszające stężenia cholesterolu: leki hipolipemizujące m.in. kwas askorbinowy, kwas acetylosalicylowy, hydroksymoczik, metronidazol -- > wpływ na metody oznaczeń

61 Pacjent 2 Pacjent 60 letni zgłosił się do Szpitalnej Izby Przyjęć z powodu obrzęku, bólu, zaczerwienienia i nadmiernego ucieplenia palucha stopy lewej. Chory w dniu poprzedzającym był na imieninach kolegi. Uraz stopy neguje. W wywiadzie nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, dyslipidemia, nikotynizm, otyłość. Przewlekle przyjmuje: 1. Beto ZK (metoprolo) 50 mg – 1 tabletka rano 2. Diuresin SR (indapamid) 1.5 mg – 1 tabletka rano 3. Tritace (ramipryl)10 mg – 1 tabletka rano 4. Acard (kwas acetylosalicylowy) 75 mg – 1 tabletka wieczorem 5. Roswera (rosuwastatyna) 20 mg – 1 tabletka wieczorem

62 Pacjent 2 W badaniu fizykalnym z odchyleń od normy: otyłość brzuszna oraz stan zapalny palucha stopy lewej. Zaproponuj postępowanie

63 Pacjent 2 - zlecenie badań laboratoryjnych:
morfologia, elektrolity, mocznik, kreatynina, rkz, APTT, INR, ALT, AST, CRP, glukoza, badanie ogólne moczu, lipidogram, kwas moczowy. zapis EKG RTG stopy lewej (gdy RTG bez zmian USG stopy lewej) WYNIKI: W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy: WBC 12 tys/ul, CRP 40 mg/dl, GFR 60 ml/min, glikemia przygodna 115 mg/dl, TCH 220 mg/dl, LDL 120 mg/dl, TG 165 mg/dl, kwas moczowy 14 mg/dl. W EKG rytm zatokowy, miarowy, o częstości 85/minutę, oś pośrednia, bez zmian odcinka ST-T. W RTG stopy lewej bez zmian, w USG palucha obraz „burzy śnieżnej” Postaw diagnozę wstępną i odpowiedz na pytanie czy pacjent wymaga hospitalizacji

64 Pacjent 2 Rozpoznanie wstępne: Napad dny moczanowej.
*Jak stosowane leki mogły wpłynąć na wyniki badań? metoprolol, indapamid, kwas acetylosalicylowy – spowodowały wzrost stężenia kwasu moczowego i napad dny dodatkowo spożycie pokarmów obfitych w puryny (mięso), spożycie alkoholu i palenie papierosów przyczyniły się do napadu dny moczanowej Pacjent wymaga hospitalizacji.