Immunopatogeneza chorób tkanki łącznej Joanna Pazik

Schorzenia autoimmunizacyjne Powodowane są adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną skierowaną przeciwko własnym antygenom 2 zasadnicze grupy narządowo swoiste - odpowiedz immunologiczna skierowana jest pierwotnie przeciwko antygenom występującym w określonym narządzie (np. choroba Hashimoto) narządowo nieswoiste – układowe, odpowiedź immunologiczna skierowana przeciwko antygenom obecnym w różnych tkankach, ma charakter uogólniony

Patogeneza schorzeń autoimmunizacyjnych jest wieloczynnikowa: predyspozycje genetyczne: skojarzenie z występowaniem antygenów HLA I, HLA II, geny kodowane poza układem zgodności tkankowej modyfikowana odpowiedź immunologiczna zaburzona produkcja cytokin zaburzenia apoptoza czynniki środowiskowe: infekcje bakteryjne i wirusowe – mimikra immunologiczna uszkodzenie tkanek wahania stężeń hormonów – endo-, egzogenne czynniki socjopsychologiczne

Układowe choroby tkanki łącznej reumatoidalne zapalenie stawów młodzieńcze zapalenie stawów toczeń rumieniowaty układowy zapalenie skórno mięśniowe i wielomięśniowe zespół Sjögrena twardzina układowa (sklerodermia) układowe zapalenia naczyń rozlane zapalenie powięzi z eozynofilią lub bez eozynofilii zespoły nakładania w tym mieszana choroba tkanki łącznej inne: –nawracające zapalenie wielochrzęstne –polimialgia reumatyczna nawracające zapalenie tkanki podskórnej (choroba Webera Christiana)

Układowe zapalenia naczyń Wspólną cechą jest występowanie nacieków zapalnych i martwicy ścian naczyń tętniczych Etiologia: bakterie, wirusy, nadwrażliwość na leki, składniki pokarmowe, autoimmunizacja Mechanizmy: kompleksy immunologiczne (SLE, rzs, krioglobulinemia, z. Schoenleina Henocha) autoprzeciwciała –ANCA (ziarniniak Wegnera, mikroskopowe zapalenie naczyń, zespół Churg Straussa) –antyC1q –przeciwko śródbłonkom (Kawasaki) –przeciwko DNA i histonom odpowiedź komórkowa

Podział zapaleń naczyń Zapalenie dużych naczyń olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej choroba Takayashu Zapalenie średnich naczyń guzkowe zapalenie tętnic choroba Kawasaki Zapalenie małych naczyń ziarniniak Wegenera zespół Churg Straussa mikroskopowe zapalenie naczyń plamica Schoenleina Henocha Krioglobulinemia samoistna Leukoklastyczne zapalenie naczyń

Przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów (opisał Davies w 1982r) - występowanie Diagnostyka IFL bezpośrednia, ELISA

Guzkowe zapalenie tętnic objawy ogólne zajęcie OUN, polineuropatia obwodowa zmiany skórne, zapalenie stawów nadciśnienie tętnicze zajęcie nerek napadowe bóle brzucha martwicze zapalenie naczyń małego i średniego kalibru

Ziarniniak Wegenera gorączka zapalenie zatok krwawienie z nosa owrzodzenia błon śluzowych zapalenie ucha środkowego duszność, kaszel, krwioplucie neuropatia obwodowa kłębuszkowe zapalenie nerek zapalenie naczyń górnych i dolnych dróg oddechowych, kzn, tworzenie ziarniniaków

Zespól Sjögrena Przewlekła choroba zapalna charakteryzująca się naciekaniem gruczołów egzokrynnych przez limfocyty T (głównie pomocnicze) i plazmocyty objawy kliniczne: suchość oczu, j. ustnej, pochwy objawy pozagruczołowe: zapalenie wielostawowe, obj. Raynoda, śródmiąższowe włóknienie płuc, zapalne choroby mięśni, zapalenie trzustki, kwasica cewkowa, układowe zapalenie naczyń etiologia nieznana: wirus HCV, EBV predyspozycja genetyczna przeciwciała: anty-Ro (SAA), anty La (SBB)

Zapalenie skórno-mięśniowe i wielomięśniowe nieswoisty proces zapalny toczy się w obrębie mięśni szkieletowych, mięśnia sercowego pierwotny proces dotyczy śródbłonka naczyniowego nacieki z limfocytów T CD4(+) i B udział przeciwciał przeciw białku jądrowemu MI-2 uszkodzenie śródbłonka naczyń śródmięśniowych -> mikrozakrzepy -> mikrozawały w mięśniach -> zanik okołonaczyniowy

Zapalenie skórno-mięśniowe i wielomięśniowe etiologia: nieznana – wirusy (?) – coxackie, CMV, grypy, HIV, HBV predyspozycja genetyczna: HLA DR3, HLA DRw52 włókna mięśniowe niszczone przez limfocyty T cytotoksyczne martwica, degeneracja, regeneracja włókien mięśniowych przeciwciała przeciwko rybonukleinom włączonym w transkrypcje i syntezę białek MSA: anty-Jo-1 MAA: anty-Mi-2, anty-SRP, anty-PM-Scl, anty-U1RNP, anty-Ro, anty-Ku Autoantygeny:histadylowytreoninowyalaninowyizoleucynowyglicynowy

Zapalenie skórno-mięśniowe i wielomięśniowe – obraz kliniczny Postępujące symetryczne osłabienie siły mięśniowej proksymalnych części kończyn Wzrost aktywności enzymów mięśniowych (CPK, LDH, AST, ALT) Zmiany w EMG Charakterystyczne zmiany w badaniu histopatologicznym Charakterystyczne zmiany skórne

Twardzina układowa (systemic sclerosis SSc) uogólnione zaburzenie funkcji tkanki łącznej początkowe zmiany w komórkach śródbłonkach naczyń włókniejące stwardnienie i zamykania światła naczyń mikrokrążenia nieswoisty proces zapalny w tkance łącznej zmiany obrzękowe -> włókninie -> zanik zmiany obrzękowe -> włókninie -> zanik predyspozycja genetyczna – HLA DR2, HLA DR 5 czynniki środowiskowe- kontakt z substancjami chemicznymi (chlorek winylu, związki krzemu, silikony hormony płciowe mikrochimeryzm u kobiet po porodach

Twardzina układowa – charakterystyczne przeciwciała Scl 70 – przeciwko topoizomerazie I, ich rola w patogenezie nieznana ACA – przeciwko centromerom p-jąderkowe – nieswoiste Rozpoznanie ustalane na podstawie kryteriów klinicznych, nie uwzględnia diagnostyki immunologicznej

Twardzina układowa - objawy kliniczne: zmiany skórne, sklerodaktylia zmiany w płucach: włóknienie śródmiąższowe, nadciśnienie płucne, wysięk nadciśnienie tętnicze-kryzy naczyniowe, niewydolność nerek zajęcie serca, zapalenie osierdzia zajęcie przewodu pokarmowego postać ograniczona (lSSc) postać uogólniona (dSSc) sclerodermia sine sclerodermia

Toczeń rumieniowaty układowy czynniki genetyczne + czynniki środowiskowe nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna nadreaktywne niedostateczne limfocyty T i B mechanizmy regulacji patogenne: przeciwciała, kompleksy immunologiczne, autoreaktywne limfocyty T

Uwarunkowania genetyczne SLE Haplotypy: związane z niedoborem C2 u heterozygot związane z anty-Ro i brakiem C4 związane z ciężkim przebiegiem i zajęciem nerek pojedyncze geny HLA: homozygoty z niedoborem wczesnych frakcji dopełniacza C2, C1q, C1r, C4, brak C4A allele kodujące niskie wydzielanie TNF alfa

Czynniki środowiskowe odgrywające rolę w patogenezie SLE pewne: promieniowanie ultrafioletowe B prawdpododobne: hormony płciowe dieta wysokokaloryczna, bogata w tłuszcze nasycone, l-kanawanina infekcje w tym retrowirusy liposacharydy bakteryjne ekspozycja na leki: hydralazyna, izoniazyd, prokainami, hydantoina, metyldopa, chloropromazyna, d-penicylamina, interferon alfa d-penicylamina, interferon alfa

SLE – patogenne przeciwciała zdolność bezpośredniego wiązania z tkanką docelową jak błony limfocytów, erytrocytów, płytek krwi, antygeny kłębuszkowe zdolność wiązania komplementu, dodatni ładunek ułatwiający przyleganie do polianionowych regionów błon komórkowych duża awidność do autoantygenu prezentowanego na komórce docelowej

Zaburzenia immunoregulacji w SLE zaburzenia apoptozy i usuwania ciałek apoptotycznych z uwalnianiem antygenów jądrowych - nukleosomów uszkodzony mechanizm tolerancji niedostateczny klirens kompleksów immunologicznych z powodu niskiej liczby receptorów dla komplementu na powierzchni komórek niedostateczny klirens kompleksów immunologicznych spowodowany zaburzeniem receptorów FcR  indukowanej fagocytozy niedostateczna regulacja aktywowanych limfocytów T i B przez T supresory i NK

Przeciwciała w SLE antygenspecyficzność dsDNAwysoka specyficzność diagnostyczna (30-70%) ssDNA i dsDNAkoreluje z aktywnością choroby tylko ssDNAmała specyficzność diagnostyczna w SLE, występuje także w rzs (40%), SSc (25%), MCTD (25%) histonySLE (30%), rzs (25%) Smwysoka specyficzność diagnostyczna w SLE (30-40%) U1 RNP MCTD (95-100%), SLE 30% Ro (SSA)SS (70%), SLE (30%) La (SSB)SS (60%), SLE (15%) PCNASLE (5-10%) KuSLE (30-40%) rybosomalne Pwysoka specyficzność diagnostyczna w SLE (5-10%) fosfolipidySLE (44-53%)

Korelacja objawów klinicznych SLE z przeciwciałami, kompleksami i limfocytami T objawyprzeciwciałakompleksyLimfocyty T kznAnty DNA++ Anty Ro Zapalenie stawów?++ Zapalenie skóryAnty DNA+ Anty Ro vasculitisAnty Ro++ CSNantyneuronalne Antyrybosomalne P+ hematologiczne limfocytopeniaantylimfocytarne Anemia hemolitycznaantyerytrocytarne trombocytopeniaprzeciwpłytkowe+ krzepniecieantyfosfolipidowe poronieniaantyfosfolipidowe Zespól suchościAnty Ro

Właściwości nadreaktywnych limfocytów T obniżona całkowita liczba limfocytów T, przewaga limfocytów T pomocniczych stymulujących produkcję przeciwciał obecność autoprzeciwciał wiążących się z limfocytami T i upośledzających ich aktywność zaburzenia wczesnej aktywacji limfocytów T limfocyty T krwi obwodowej wykazują ekspresję markerów aktywacji (IL2R, DR, DP), w surowicy zwiększone poziomy IL2, IFN-  upośledzona odpowiedź proliferacyjna limfocytów T na mitogen autoprzeciwciała po degradacji do peptydów są prezentowane na limfocytach wraz z HLA II i aktywują własne limfocyty T, dalszą produkcję przeciwciał – mechanizm samonapędzający(?) Rola limfocytów T w patogenezie SLE jest niejasna

Objawy kliniczne SLE gorączka, utrata masy ciała zmiany skórne zapalenie stawów zapalenie błon surowiczych zajęcie OUN kłębuszkowe zapalenie nerek pancytopenia zapalenie tętnic