Małgorzata Krawczyk-Kuliś Przeszczepienia szpiku autologiczne i allogeniczne w leczeniu szpiczaka plazmocytowego Małgorzata Krawczyk-Kuliś Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Olsztyn, 27.03.2010

Rodzaje przeszczepień szpiku Autologiczne - własne komórki krwiotwórcze uzyskane ze szpiku metodą pobrania na sali operacyjnej - komórki krwiotwórcze pobrane z krwi obwodowej na separatorze komórkowym Allogeniczne - szpik lub komórki krwiotwórcze z krwi pobrane od rodzeństwa zgodnego w układzie HLA - szpik lub komórki krwiotwórcze z krwi pobrane od zgodnego w układzie HLA dawcy niespokrewnionego

Wskazania do przeszczepienia szpiku dane ogólne Wskazania do auto i alloprzeszczepienia komórek krwiotwórczych szpiku są ściśle określone i weryfikowane. Przy kwalifikacji chorego bierze się głównie pod uwagę: rodzaj choroby wiek, stan kliniczny

Choroby, w które są wskazaniem do autoprzeszczepienia szpiku Choroby nowotworowe układu krwiotwórczego i nowotwory układu chłonnego: Białaczki ostre Chłoniaki nieziarnicze Szpiczak plazmocytowy Chłoniak Hodgkina Rzadziej i przy szczegółowo określonych wskazaniach: Amyloidoza, Choroby autoimmunologiczne Nowotwory płuc, piersi, jajnika, jądra

Wskazania do przeszczepienia komórek krwiotwórczych w szpiczaku, wg EBMT 2008 Wysokodawkowa chemioterapia z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych jest standardowym postępowaniem terapeutycznym w przypadkach nowo-rozpoznanych Jedyną metodą doprowadzającą do wyleczenia jest alloprzeszczepienie, ale ze względu na ciągle wysoką śmiertelność zalecane jest w kontrolowanych badaniach klinicznych

Wskazania do przeszczepienia komórek krwiotwórczych w szpiczaku plazmocytowym Wysokodawkowa chemioterapia z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych jest standardowym postępowaniem terapeutycznym w przypadkach nowo-rozpoznanych. Znaczne lepsze efekty odlegle są u chorych po uzyskaniu VGPR/CR Alloprzeszczepienia szpiku są z reguły wykonywane do 55 roku życia wg EBMT 2008/2010,

Wytyczne postępowania na świecie Różnice pomiędzy USA a Europą Różnice pomiędzy standardowym postępowaniem a leczeniem w ramach badań klinicznych Skąd się biorą standardy leczenia w danym kraju Postępowanie u chorych ze szpiczakiem w Polsce

Zalecane postępowanie w szpiczaku plazmocytowym - 2010 prof. Robert A. Kyle z Rochester, Mayo Clinic, USA (informacja po spotkaniu w dniu 15.03.2010): Po zastosowaniu około 4 cykli terapii i uzyskaniu odpowiedzi na leczenie należy przeprowadzić separację komórek krwiotwórczych. Następnie należy rozważyć dwie opcje terapeutyczne: podanie wysokiej dawki melfalanu (mel 200/m2 tzw złoty standard) z przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych lub dalsze leczenie (np.lenalidomid z deksametazonem) a wykonanie auto-PBSCT w przypadku nawrotu i progresji choroby. U chorych poddawanych AHCT należy rozważyć drugie przeszczepienie, jeżeli po pierwszym nie uzyskano przynajmniej bardzo dobrej częściowej odpowiedzi (VGPR).

Zalecane postępowanie w szpiczaku plazmocytowym - 2010 Robert A. Kyle Alternatywny sposób postępowania po pierwszej procedurze auto-PBSCT stanowi leczenie podtrzymujące z zastosowaniem talidomidu. W przypadku odstąpienia od auto-PBSCT leczenie konsolidujące może być stosowane do wystąpienia progresji choroby lub przez z góry określony czas, zwykle jest to 12-18 miesięcy.

Robert A. Kyle U chorych z wysokim ryzykiem (około 25% pacjentów) zaleca się leczenie według schematu zawierającego bortezomib w pierwszej linii. Po podaniu 6 cykli leczenia należy przeprowadzić kolekcjonowanie komórek macierzystych, a następnie w przypadku braku całkowitej odpowiedzi (CR) procedurę auto-PBSCT. Wszyscy chorzy powinni otrzymywać leczenie podtrzymujące lenalidomidem i deksametazonem aż do wystąpienia progresji choroby.

Wskazania do AHCT – nowości z kongresu EBMT 21-24 marca 2010 33 doniesienia na temat szpiczaka G. Gahrton przedstawił wyniki odległe badania NMAM2000 (tandem auto/RIC allo vs auto) sympozjum prezydialne L.Rosinol i wsp. w imieniu PETHEMA/GEM Spanish Myeloma Group przedstawił wyniki leczenia indukującego (TD vs VTD vs VBMCP) przed AHCT F.Cavallo (A.Palumbo) przedstawił analizę pośrednią trwającego wieloośrodkowego badania oceniającego leczenie MPR (lenalidomid, melphalan, prednison vs tandem MEL 200 (po indukcji lenalidomidem) C.Fabre w imieniu francuskiej grupy badawczej SFGM-TC przedstawiła retrospektywną analizę wyników tandemowego przeszczepienia auto/allogenicznego

NMAM2000 STUDY, wyniki odległe Leczenie szpiczaka plazmocytowego przy pomocy alloprzeszczepienia jest nadal dyskusyjne. Badaniem objęto 358 chorych (2001-5) z 10 ośrodków EBMT 109 chorych, którzy mieli rodzinnego dawcę – ASCT/RIC allo 249 chorych tylko auto przeszczepienie z tego 145 – pojedynczy przeszczep, 104 tandemowy przeszczep Gahrton G i wsp, EBMT 2010, abstr 085

NMAM2000 STUDY, wyniki odległe Śmiertelność nie związana z nawrotem 24 miesiące po przeszczepieniu 60 miesięcy po przeszczepieniu ASCT/RIC allo 12% 16% ASCT (1x lub tandem) 3% 4% Gahrton G i wsp, EBMT 2010, abstr 085

NMAM2000 STUDY, wyniki odległe Przeżycie całkowite 60 miesięcy po transplantacji CR NAWROTY/ PROGRESJE PRZEŻYCIE CAŁKOWITE PRZEŻYCIE WOLNE OD PROGRESJI ASCT/RIC allo 52% 49% 65 % (60 % po 7 latach) 35% ASCT (1x lub tandem) 41% 78% 58 % (22 % 18% Gahrton G i wsp, EBMT 2010, abstr 085

Wnioski z badania NMAM2000 STUDY, wyniki odległe Ryzyko nawrotu szpiczaka po alloprzeszczepieniu jest mniejsze niż po autoprzeszczepieniu (jeden przeszczep i tandemowe przeszczepienie) W przeszczepach allogenicznych wyższa jest śmiertelność nie związana z nawrotem choroby, jednak równoważy ją wyższe przeżycie całkowite i przeżycie wolne od nawrotu. Gahrton G i wsp, EBMT 2010, abstr 085

PETHEMA/GEM WYNIKI BADANIA TD/VTD/VMBCP/VBAD Od kwietnia 2006 do 31.12.2008r, badanie fazy III 306 pacjentów (<66lat) : ocena odpowiedzi po indukcji wg w/w leczenia, po 6 cyklach 218 pacjentów: ocena po autotransplantacji (MEL 200) L.Rosinol i wsp, EBMT,2010, streszcz. O 138

BADANIE TD/VTD/VMBCP/VBAD PETHEMA/GEM - WNIOSKI Dwuletnie przeżycie utrzymuje się na poziomie 82%, bez różnic w grupach leczonych wg trzech różnych programów Indukcja VTD daje wyższy odsetek CR+VGPR U pacjentów z wysokim ryzykiem cytogenetycznym po leczeniu TD uzyskuje się niższy odsetek CR i wyższy odsetek progresji niż przy stosowaniu leczenia z bortezomidem Przeżycie wolne od progresji jest niższe przy stosowaniu TD L.Rosinol i wsp, EBMT,2010, streszcz. O 138

BADANIE TD/VTD/VMBCP/VBAD PETHEMA/GEM - WNIOSKI Autoprzeszczepienia podnoszą częstość całkowitych remisji: o 23% u chorych leczonych TD o 21% u chorych leczonych VTD o 26% u chorych leczonych VBMCP/VBAD/Velcade L.Rosinol i wsp, EBMT,2010, streszcz. O 138

Analiza pośrednia trialu: prospektywne randomizowane stosowanie MPR vs autoHCT (MEL 200) Ocena PFS przy zastosowaniu leczenia indukującego lenalidomidem i konsolidującego z AHCT vs 3 cykle z melfalanem, encortonem i lenalidomidem Po 12 miesiącach obserwacji PFS wynosi dla MPR: 91% i dla MEL 200: 97% Przeżycie całkowite po 12 mies. 97% i 98% odpowiednio Brak różnic w PFS Badanie jest kontynuowane Ginema, IT, Izrael, Palumbo i wsp, EBMT, streszczenie O 139

N=202 MPR X 3 cykle (lenalidomid 1-21d +melfalan 0,18/kg +encorton 2mg/kg 1-4d) R A N D O M Z C J 402 chorych z nowo rozpoznanym szpiczakiem Indukcja RD Lenalidomid +dexametazon N=200 Tandem MEL 200mg/m2 + AHCT CTX 4,0/m +GCSF, mobilizacja Ginema, IT, Izrael, Palumbo i wsp, EBMT, streszczenie O 139

Po 3 cyklach VGPR 56% CR 14% N=202 MPR X 3 cykle (lenalidomid 1-21d +melfalan 0,18/kg +encorton 2mg/kg 1-4d) R A N D O M Z C J 402 chorych z nowo rozpoznanym szpiczakiem Indukcja RD Lenalidomid +dexametazon N=200 Tandem MEL 200mg/m2 + AHCT CTX 4,0/m +GCSF, mobilizacja Po 1 szym MEL 200 VGPR 52% CR 25% PR 83% VGPR 34% CR 6% Ginema, IT, Izrael, Palumbo i wsp, EBMT, streszczenie O 139

Retrospektywna analiza leczenia ratunkowego AUTO+ALLO Obserwacje listopad 1998-październik 2009 152 chorych 57% po ratunkowym tandemowym przeszczepieniu Kondycjonowanie w autoHCT – MELFALAN ALLO rodzinne 77% ALLO niespokrewnione 23% C.Fabre i wsp. EBMT, 2010, streszcz. O140

Wyniki badania SFGM-TC U wszystkich chorych z wyjątkiem jednego uzyskano wszczep dawcy W dobie +100: 36% CR, 13% VGPR, 20% PR 3 letnie przeżycie wolne od zdarzeń 58% TRM w dobie <+100: 10% Na wyniki leczenia miała wpływ liczba stosowanych linii terapii. EFS było lepsze w grupie chorych, którzy przed auto/allo otrzymali tylko jedną linię terapii Poprawa terapii GVH może wpłynąć na przeżycie Znaczenie niekorzystnych zmian genetycznych jest ograniczone C.Fabre i wsp. EBMT, 2010, streszcz. O140

Wiek jako główne kryterium wyboru strategii leczenia szpiczaka < 70 lat (± 5 lat) > Leczenie indukujące remisję Leczenie dostosowane do możliwości chorego z opcją wydłużenia przeżycia Gromadzenie komórek krwiotwórczych do autoprzeszczepienia obserwacja Leczenie podtrzymujące Autoprzeszczepienie Drugie autoprzeszczepienie (tzw przeszczep tandemowy) Alloprzeszczepienie szpiku od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego

Autotransplantacja komórek krwiotwórczych (AHCT, PBSCT) Krioprezerwacja (mrożenie) i przechowywanie w banku tkanek komórek do AHCT kwalifikacja do AHCT Gromadzenie komórek - separator Wystarczy na 2 AHCT ? a może nie potrzeba aż tyle bo mam brata? Chemioterapia przed mobilizacją komórek krwiotwórczych do autoprzeszczepu +/lub tylko Ocena liczby CD 34+ FACS G-CSF

Przygotowanie chorego do autoprzeszczepienia szpiku Kwalifikacja do przyjęcia na oddział przeszczepowy: brak infekcji, zgromadzone komórki macierzyste szpiku, podpisana zgoda na wykonanie zabiegu Pobyt na oddziale przeszczepowym: badania przed rozpoczęciem procedury, izolacja chorego – warunki zmniejszające narażenie na infekcje, nawiewy powietrza przez filtry bakteryjne.

Pobyt na oddziale przeszczepowym Procedury przygotowawcze: Kontrola wydolności narządów – badania krwi, szpiku, badania obrazowe Założenie centralnej linii infuzyjnej Chemioterapia (leczenie kondycjonujące) Autoprzeszczep komórek krwiotwórczych Okres regeneracji szpiku: przetoczenia krwi, płytek, antybiotyki i inne leki przeciwinfekcyjne

Autoprzeszczep szpiku Pacjenci w trakcie przeszczepu szpiku

Zasady postępowania z chorym po autoprzeszczepieniu szpiku Opieka w Oddziale Przeszczepowym Opieka po wypisie ze szpitala

Przeszczepienia szpiku wykonane od 1991r do 31. 12 Przeszczepienia szpiku wykonane od 1991r do 31.12.2009 w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach RAZEM: 2129

Przeszczepienia szpiku w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach Liczba zabiegów wykonanych w okresie od 26.04.1991 do 31.12.2009 do 15.03.2010 – 2166 przeszczepień

Przeszczepienia szpiku u pacjentów z szpiczakiem wykonane od 1991r do 31.12.2009 w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach RAZEM: 256

Przeszczepienia szpiku wykonane od 1991r do 31. 12 Przeszczepienia szpiku wykonane od 1991r do 31.12.2009 w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach RAZEM: 2129

Przeszczepienia szpiku wykonane od 1991r do 31. 12 Przeszczepienia szpiku wykonane od 1991r do 31.12.2009 w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach RAZEM: 2129

Przeszczepienia komórek krwiotwórczych w szpiczaku plazmocytowym w KHiTS w Katowicach Łącznie: 256 chorych (od 1993r) Od 1999r powyżej 10/rocznie, od 2006r regularnie ok 30/rok Alloprzeszczepy u 3 osób (1 allo-rodzinny – 2000r oraz 2 niespokrewnione przeszczepienia – 2001 i 2006r) 253 chorych – Auto PBSCT, najstarszy pacjent 72 lata

EBMT,2010,streszcz.571

Analiza wyników autoprzeszczepienia u chorych z szpiczakiem i niewydolnością nerek Krawczyk i wsp. EBMT, 2010, streszcz. 571

Wyniki AHCT u pacjentów z niewydolnością nerek

Alloprzeszczepienia szpiku Szpik lub komórki krwiotwórcze z krwi obwodowej pobierane od dawcy rodzinnego (brat lub siostra) albo przy braku zgodności w układzie HLA od dobranego dawcy niespokrwenionego Przed przeszczepem podawana jest chemioterapia mieloablacyjna (całkowicie niszcząca szpik biorcy) często połączona z napromienianiem całego ciała promieniami jonizującymi (Radioterapia TBI) Ostatnio coraz częściej stosowana jest tzw. niemieloablacyjna terapia warunkująca możliwość wszczepienia się komórek dawcy (Reduced Intensity Conditioning - RIC) Po przeszczepie pacjent stosuje leki immunosupresyjne (cyklosporyna, metotrexat, sterydy, cell cept)

Allo – BCT od rodzinnego dawcy - przypadek 1 Kobieta ur 1953r, Transplantacja od siostry (2000r) w 46 mies. od rozpoznania w PR 2, przebyta Auto PBSCT (Mel 200) Leczenie kondycjonujące niemieloablacyjne (Fludara+Endoxan+ATG), G-CSF po Allo BCT, aGVHD Oo, 100% chimeryzm dawcy, cGVHD nb CR po Allo BCT – 2 lata Progresja – leczona Thalidomid + Dx wysokie dawki, po 3 mies. VG PR → DLI→ niemożliwe z powodu choroby dawcy, kontynuacja leczenia Thalidomidem do roku, następnie tylko bifosfoniany (osteoliza, białko monoklonalne +, IgG 14,7g/dl) Czas przeżycia od rozpoznania: 13 lat (żyje nadal) Czas przeżycia od Allo-BCT: 9 lat

Przeszczepienie szpiku od niespokrewnionego dawcy - przypadek 2 Kobieta ur 1982r, rozpoznanie w wieku 23 lat, wysokie ryzyko genetyczne, dializoterapia, przeszczep od niespokrewnionego dawcy, 15 mies. leczenia, VGPR Przeszczep ze szpiku: 1530ml, WBC 4,74x108/kg, CD34+ 1,86x106/kg, CD3+32x106/kg przygotowanie: MEL 200+ATG (-3 do -1) sumarycznie 1000mg Profilaktyka GVHD: ATG do-1, Cyklosporyna 3mg/kg od -1 doby, od +18doby Cell-Cept, MTX 15mg iv +1,+3,+6, aGVHD IIIo od +11 doby (skóra 3o, jelita 3o, wątroba 0), leczenie: Solu-Medrol + Cell-Cept + Entocort Od +16 doby profilatyka CMV, gancyklovir 10mg/kg – 14dni Rekonstytucja: WBC>1,0G/l +14doba, Granulocyty>0,5G/l +14 doba, PLT>20G/l +24 doba, PLT>50G/l – nie uzyskano, +31 doba w szpiku plazmocyty 0%, 100% chimeryzm dawcy Zgon w + 50 dobie – powikłania aGVHD

Przeszczepienie szpiku od niespokrewnionego dawcy - przypadek 3 Kobieta ur 1956r, początek choroby w wieku 42 lat, transplantacja w 42 mies. od rozpoznania (2001r) w stadium VGPR 2, przebyta AutoPBSCT Leczenie kondycjonujące mieloablacyjne (TBI+Endoxan) 100% chimeryzm dawcy, a GVHD Io, cGVHD – postać ograniczona CR po URD BMT – 3 lata Progresja – początek jako osteoliza, uzyskano kolejne CR – szybkie progresje bez względu na rodzaj terapii Zmniejszający się chimeryzm – od 100% do 36% Czas przeżycia od rozpoznania: 10 lat 7 mies. Czas przeżycia od URB-BMT: 8 lat.

Uwagi ogólne Utrzymują się wskazania do autoprzeszczepiania komórek krwiotwórczych w szpiczaku Lepsze wyniki odległe, jeżeli zabieg jest wykonany w remisji (niezależnie czy jest ona całkowita czy VGPR) Tandemowy przeszczep nie jest zalecany u wszystkich chorych jako rutynowy Jeżeli jest wysokie ryzyko cytogenetyczne i jest dawca rodzinny, to rozważyć auto/allo RIC W toku jest ocena, czy leczenie podtrzymujące lenalidoidem daje lepsze wyniki odległe niż przeszczepienie szpiku – ocena w toku

Dziękuję wszystkim pacjentom za współpracę

Dziękuję za uwagę