Zespół antyfosfolipidowy a choroby nerek Maria Majdan Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytet Medyczny Lublin

Wiele obrazów klinicznych APS ma wiele twarzy Wiele obrazów klinicznych Muzeum Azji w San Francisko

Hughes GRV.: Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant. Br. Med.J., 1983, 1088-1089

Kryteria klasyfikacyjne jawnego zespołu antyfosfolipidowego 1998 r [ Sapporo], 2005r modyfikacja [Sydney] Kryteria kliniczne Zakrzepica naczyń Powikłania ciąży Kryteria laboratoryjne Przeciwciała antykardiolipinowe klasy IgG lub IgM Przeciwciała przeciwko β2 - glikoproteinie1 Antykoagulant toczniowy Jawny zespół antyfosfolipidowy można rozpoznać, gdy spełnione jest, co najmniej jedno kryterium kliniczne i jedno laboratoryjne

Objawy kliniczne uwzględnione w kryteriach klasyfikacyjnych APS nie obejmują zajęcia nerek Już w pierwszych opisach choroby Hughes sygnalizował, że w przebiegu choroby dochodzi do zajęcia nerek

Kliniczne manifestacje ZAF Poronienia nawykowe Małopłytkowość Niedokrwistość hemolityczna Nadciśnienie płucne Ciężkie nadciśnienie tętnicze Zespół Raynauda Manifestacje neurologiczne (padaczka, migrena, parapareza) Manifestacje kardiologiczne (zawał, wady zastawkowe) Manifestacje skórne (livedo reticularis, owrzodzenia podudzi)

Objawy towarzyszące aPL (nie ujęte w zmodyfikowanych kryteriach) Zmiany zastawkowe towarzyszące aPL Plamica siatkowata towarzysząca aPL Nefropatia towarzysząca aPL Małopłytkowość towarzysząca aPL Objawy te powinny być odnotowywane w klinicznym opisie chorych z APS

Składowe unaczynienia nerek Tętnice nerkowe Tętnice segmentalne Międzypłatowe Łukowate Międzypłacikowe Doprowadzające kłębuszków Włośniczki kłębuszkowe Tętniczki odprowadzające nefronów Nerkowy układ żylny

Zwężenie, zakrzepica tętnic nerkowych Zawały nerki ZAJĘCIE NEREK W PIERWOTNYM ZESPOLE ANTYFOSFOLIPIDOWYM ( Fakhuri i wsp. Am. J. Kid. Dis., 2003) Zwężenie, zakrzepica tętnic nerkowych Zawały nerki Zakrzepica żył nerkowych ( rzadko) Nefropatia APS Kłębuszkowe zapalenia nerek (FSGS, błoniaste, submikroskopowe, mezangialne, pauci immune)

Zmiany morfologiczne w nerkach w przebiegu APS- nefropatia APS Zmiany histopatologiczne w nerkach u chorych na APS nie różnią się od tych obserwowanych w innych procesach zakrzepowych Nefropatia naczyniowa APS (choroba powodująca zamknięcie naczynia - vaso occlusive disease) 3 główne zmiany morfologiczne: mikroangiopatię zakrzepową TMA - thrombotic microangiopathy hiperplazję włóknistą błony środkowej FIH - fibrous intimal hyperplasia zanik niedokrwienny kory nerki FCA - focal subcortical atrophy

TMA - w przebiegu APS – zmiany ostre następstwo zakrzepicy rozwijającej się w drobnych naczyniach nerek najczęstsza oraz najbardziej charakterystyczną zmiana towarzyszącą nefropatii APS zmiany histopatologiczne są podobne do obserwowanych w chorobach mających podobne podłoże patogenetyczne: zespole hemolityczno - mocznicowym, nadciśnieniu złośliwym, plamicy zakrzepowej małopłytkowej czy mikroangiopatii indukowanej przez leki (MAPS)

TMA - w przebiegu APS niezapalne zamykanie światła naczyń przez wewnątrznaczyniowe, zlokalizowane pod endotelium lub w obrębie medii nagromadzenie fragmentów komórek, leukocytów, eozynochłonnego włóknikowego materiału, wewnątrznaczyniowymi złogami włóknika, bez obecności komórek zapalnych, kompleksów immunologicznych zmiany przewlekłe przebiegają z zanikiem komórek nerkowych, włóknieniem, bliznowaceniem

Clin. Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36, 131-140 Liczne zakrzepy w obrębie kłębuszka u chorego na pierwotny APS (barwienie srebrem) TMA Tektonidou M.G., Renal Involvement in the Antiphospholipid syndrome(APS)-APS nephropathy. Clin. Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36, 131-140

Analiza immunohistochemiczna: złogi fibrynogenu w zakrzepach kłębuszkowych (periodic acid-Shiff stained) TMA 2 Tektonidou M.G., Renal Involvement in the Antiphospholipid syndrome(APS) - APS nephropathy Clin.Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36, 131-140

Hiperplazja włóknista błony środkowej tętnicy międzypłatowej u chorego na TRU z obecnymi przeciwciałami antyfosfolipidowymi ale bez rozpoznanego APS (elastic-van Gieson) FIH 3

Clin. Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36,131-140 Zanik niedokrwienny kory nerki u chorego na APS skojarzony z SLE FCA (silver methenamine ) 4 Tektonidou M.G., Renal Involvement in the Antiphospholipid syndrome(APS)-APS nephropathy. Clin. Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36,131-140

Kłębuszkowa choroba nerek w APS W przebiegu pierwotnego APS opisywano współwystępowanie ze zmianami naczyniowymi będącymi następstwem zakrzepicy : - glomerulopatii błoniastej (najczęściej), - glomerulopatii ze zmianami minimalnymi, - ogniskowo segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych (FSGS), - mezangialnego rozplemowego zapalenia kłębuszków nerkowych - rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek bez złogów immunologicznych Uthman I., Khamashta M.: Antiphospholipid syndrome and the kidneys. Semin. Arthritis Rheum., 2006, 35, 360-367 Fakhouri F., Noël L.H., Zuber J. et al.: The expanding spectrum of renal diseases associated with antiphospholipid syndrome. Am. J. Kidney Dis., 2003, 41, 1205-1211.

Jak często nefropatia towarzyszy APS? częstość występowania nefropatii APS jest trudna do oceny przez długi okres manifestować się tylko umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, niewielkimi zmianami w moczu i dlatego nie jest rozpoznawana we wczesnej fazie (ograniczenia w wykonywaniu biopsji nerki w APS) w okresie zaawansowanych zmian w kolejnych stadiach przewlekłej choroby nerek trudno jest na podstawie tylko obrazu klinicznego ustalić co było pierwotną przyczyną zmian nerkowych

Jak często nefropatia towarzyszy APS? Moss K.E., Isenberg A.: Comparison of renal disease severity and outcome in patients with primary antiphospholipid syndrome, antiphospholipid syndrome secondary to systemic lupus erythematosus ( SLE) and SLE alone. Rheumatology, 2001, 40, 863-867 Zmiany w nerkach w przebiegu pAPS i sAPS występują odpowiednio u 30% i 68% chorych Nefropatia APS może również występować u chorych na toczeń układowy z obecnością aPL oraz u chorych na CAPS

Jak często nefropatia towarzyszy APS? wydaje się, że częstość występowania nefropatii związanej z APS jest wyraźnie niedoszacowana, można przypuszczać że część chorych leczonych nerkozastępczo u których nieznana jest pierwotna przyczyna niewydolności nerek (a takich jest około 10-20%) a którzy mają podwyższone miana przeciwciał aPL mogła wcześniej chorować na nefropatię związaną z APS przebiegającym bez objawów pozanerkowych, która mogła doprowadzić u nich do schyłkowej niewydolności nerek (dr S.V.Seshan, New York, USA)

Jak nefropatia APS ewoluuje do przewlekłej niewydolności nerek ? Zajęcie tętniczek łukowatych, międzypłatowych, lub głównych tętnic nerkowych daje: zespół niedokrwienia miąższu nerek klinicznie manifestujący się nadciśnieniem tętniczym, często ciężkim, postępującą utratą funkcji nerek w wyniku przewlekłego niedokrwienia, krwotoków wewnątrznerkowych, martwicy kory nerki bądź zawałów nerki nasilenie objawów jest wtórne do rozległości zmian i obszaru zamkniętych naczyń klinicznie niewydolność nerek może przebiegać w różnym tempie od ostrego procesu, nawet gwałtownie postępującego po stosunkowo wolne, nieme klinicznie stopniowe pogarszanie się funkcji nerek

Zespoły mikroangiopatyczne skojarzone z obecnością aPL (MAPS) Zmiany o charakterze TMA są obserwowane w wydzielonej ostatnio podgrupie APS określanego jako mikroangiopatyczny APS (MAPS) Cechy TMA i obecność przeciwciał antyfosfolipidowych Objawy chorobowe mogą pojawiać się po zadziałaniu podobnych, choć nie identycznych czynników rozpoczynających rozwój choroby (infekcje, leki, przyczyny położnicze, nowotwory)

MAPS Podobne objawy kliniczne (ciężka trombocytopenia, anemia hemolityczna, ostra niewydolność nerek) Nie stwierdza się niedrożności dużych naczyń Do tej podgrupy można również zaliczyć plamicę małopłytkową (TTP), zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i położniczy zespół HELLP Pacjenci z katastroficznym zespołem antyfosfolipidowym (CAPS - zespół Ashersona), którzy nie mają niedrożności dużych naczyń również mogą być zaliczeni do podgrupy chorych na MAPS W podgrupie chorych na MAPS zajęcie nerek występuje bardzo często Ma ono klinicznie na ogół cechy kliniczne ostrej lub podostrej niewydolności nerek przebiegającej z nadciśnieniem tętniczym, białkomoczem, krwinkomoczem Jednoznaczne potwierdzenie, że zmiany w nerkach maja charakter mikroangiopatii zakrzepowej można uzyskać tylko za pomocą biopsji nerki

Zestawiono objawy kliniczne kojarzone z zajęciem nerek w przebiegu APS Uthman I., Khamashta M.: Antiphospholipid syndrome and the kidneys. Semin. Arthritis Rheum., 2006, 35, 360-367 Opracowanie na podstawie przeszukania danych z bazy komputerowej piśmiennictwa na temat APS do 2005 roku Zestawiono objawy kliniczne kojarzone z zajęciem nerek w przebiegu APS Na podstawie analizy 12 opracowań podzielono zespoły kliniczne zajęcia nerek w APS na 6 grup i określono badania diagnostyczne najbardziej przydatne do postawienia rozpoznania

1. Zajęcie tętnic nerkowych klinicznie manifestujące się nadciśnieniem tętniczym, obniżeniem filtracji kłębuszkowej (GFR) może przebiegać jako zwężenie proksymalnej bądź dystalnej części tętnicy nerkowej najbardziej przydatne badania diagnostyczne w tej postaci choroby to angiografia wykonana metodą rezonansu magnetycznego, badania ultrasonograficzne skuteczne leczenie przeciwkrzepliwe może doprowadzić do cofania się zmian i znacznego złagodzenia nadciśnienia tętniczego towarzyszącego zwężeniu

2. Nadciśnienie tętnicze objawy kliniczne: nadciśnienie i obniżenie GFR, manifestacja morfologiczna: miażdżyca tętnic, FIH, włókniste i włóknisto-komórkowe zamykanie ściany tętnic. badania diagnostyczne: ultrasonografia, angiografia metodą rezonansu magnetycznego

badania diagnostyczne: biopsja nerki 3. Nefropatia APS objawy kliniczne: nadciśnienie, białkomocz, krwinkomocz, obniżenie GFR; objawy morfologiczne ogniskowe lub rozlane zmiany mikroangiopatyczne obejmujące całe unaczynienie nerek łącznie z kłębuszkami badania diagnostyczne: biopsja nerki

4. Zakrzepica żył nerkowych objawy kliniczne: białkomocz, krwinkomocz, zmiany morfologiczne: zakrzepica badania diagnostyczne: badanie ultrasonograficzne metodą Dopplera, tomografia komputerowa, venografia nerkowa

5. Schyłkowa niewydolność nerek i transplantacja nerki objawy kliniczne: pogorszenie GFR; objawy morfologiczne - zakrzepica, badania diagnostyczne: ultrasonografia, angiografia metodą rezonansu magnetycznego.

6. APS i nefropatia toczniowa objawy kliniczne: białkomocz, krwinkomocz, obniżenie GFR, morfologicznie: ogniskowe lub rozlane zmiany o charakterze mikroangiopatii. rozpoznanie : biopsja nerki

Wtórny APS w toczniu a nefropatia toczniowa

Wtórny APS (sAPS) – najczęściej skojarzony z toczniem układowym, rzadziej z reumatoidalnym zapaleniem stawów, twardziną układową, zespołem Sjögrena. Zajęcie nerek w tych schorzeniach może należeć do obrazu klinicznego choroby podstawowej W jakim stopniu aktywność nefropatii jest uzależniona od współistniejącego APS, bądź występowania u chorego wysokiego miana przeciwciał antyfosfolipidowych nie jest jasne Na wiele pytań dotyczących nefropatii towarzyszących APS oraz podwyższonemu stężeniu przeciwciał antyfosfolipidowych nie ma jednoznacznych odpowiedzi

Czy wysokie miana przeciwciał aPL mają związek z poważniejszym przebiegiem nefropatii w toczniu, innych układowych chorobach tkanki łącznej ? Sugeruje się, że istnieje związek pomiędzy obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL) u chorych na SLE a progresją nefropatii toczniowej (LN) Nadciśnienie tętnicze i upośledzenie filtracji są częstymi objawami nefropatii towarzyszącej SAPS u chorych na SLE Nefropatia związana z zespołem antyfosfolipidowym ( APS nephropathy) w toczniu może współistnieć z cechami kłębuszkowego zapalenia nerek

Chorzy u których stwierdzano podwyższone miana przeciwciał antyfosfolipidowych przy rozpoznaniu choroby nerek w długotrwałej obserwacji mieli istotnie gorsze parametry nerkowe w porównaniu do tych bez podwyższonego miana przeciwciał antyfosfolipidowych (C.Ponticelli)

Badania własne D.Suszek, M.Majdan, Zależność pomiędzy mianem przeciwciał antykardiolipinowymi w klasie IgM a stężeniem cystatyny C u chorych na TRU z wtórnym zespołem antyfosfolipidowym; p=0,001, r=0, 58 Porównanie miana przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgM w 1 i 3 stadium przewlekłej choroby nerek u chorych na TRU p =0.02

Badania własne D.Suszek, M.Majdan Wykazano, że z podwyższone miano przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgM, przeciwciał przeciwko ß2 glikoproteinie I w klasie IgM oraz obecność antykoagulanta toczniowego łączy się upośledzeniem filtracji kłębuszkowej u chorych na toczeń rumieniowaty układowy Zależności między wzrostem miana poszczególnych przeciwciał antyfosfolipidowych a spadkiem filtracji kłębuszkowej były najwyraźniej widoczne w grupie chorych na toczeń rumieniowaty układowy przebiegający z wtórnym zespołem antyfosfolipidowym

Our study suggests the relationship between kidney involvement and the positivity for some aPL in patients with SSc. Positivity for IgG aCL and IgG a-B2GPI in patients with SSc without secondary antiphospholipid syndrome seems to be connected with decrease of glomerular filtration

Terapia zespołu antyfosfolipidowego przebiegającego z zajęciem nerek Dla ustalenia właściwej terapii APS z zajęciem nerek optymalne byłoby wykonanie biopsji nerki, co jest utrudnione ze względu na towarzyszącą trombocytopenię i stosowane leczenie antykoagulacyjne Terapia jest zdeterminowana tym, czy mamy do czynienia z pAPS czy sAPS w przebiegu różnych układowych chorób tkanki łącznej Jeżeli rodzaj zapalenia nerek w przebiegu SLE jest sklasyfikowany według klasyfikacji WHO toczniowego zapalenia nerek, terapia powinna być dostosowana do zalecanej dla danej klasy zmian steroidoterapii i/ lub immunosupresji

Jeżeli obraz morfologiczny wskazuje na obecność w kłębuszkach zakrzepów, hiperplazji włóknistej intimy z/ lub bez zmian proliferacyjnych chory powinien otrzymywać poprzez całe życie leczenie przeciwkrzepliwe w uzupełnieniu do terapii immunosupresyjnej W pierwotnym zespole antyfosfolipidowym tylko ze zmianami zakrzepowymi w dużych naczyniach nerkowych zaleca się przewlekłe kontynuowanie leczenia przeciwkrzepliwego

Czy i kiedy kwalifikować do przeszczepu (nerki) chorych na APS i przewlekłą chorobę nerek oraz jak ich leczyć po przeszczepie? każdy przypadek musi być traktowany indywidualnie istnieją przekonujące dane z piśmiennictwa, że przeszczepienie nerki u chorego na APS wiąże się z: - wyraźnie zwiększonym ryzykiem zakrzepicy naczyń nerkowych, - z niewydolnością graftu - z ryzykiem rozwoju uogólnionej zakrzepicy

Skuteczna antykoagulacja po przeszczepieniu nerki może ocalić funkcję nerki przeszczepionej u chorych na APS ale wczesna utrata przeszczepu oraz ryzyko masywnych krwawień są dwoma zasadniczymi zagrożeniami czyhającymi na tych chorych Vaidya S.: Management of end stage renal disease patients with antiphospholipid antibody syndrome. Transplant Proc., 2005, 37, 650-651

Dziękuję