Otylia Kowal-Bielecka Śródmiąższowa choroba płuc w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej Otylia Kowal-Bielecka Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Powikłania płucne w u.ch.t.ł. Pierwotne zajęcie układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc (ś.ch.p.) Nadciśnienie płucne (NP) Powikłania innych zmian narządowych: Zachłystowe zapalenie płuc Hipowentylacja Powikłania jatrogenne Infekcje układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc

Śródmiąższowa choroba płuc (włóknienie płuc, zwłókniające zapalenie pęcherzyków płucnych) Śródmiąższowe choroby płuc to niejednorodna grupa chorób, w których podstawowy proces patologiczny toczy się między błoną podstawną nabłonka pęcherzyków płucnych a śródbłonkiem kapilar płucnych W efekcie dochodzi do: upośledzenia wymiany gazowej niewydolności oddechowej

Śródmiąższowa choroba płuc patogeneza W tkance śródmiąższowej płuc i pęcherzykach płucnych: nacieki zapalne i/lub fibroblasty syntetyzujące tkankę łączną (włóknienie) ZAPALENIE WŁÓKNIENIE DIP RB-ILD UIP AIP COP LIP NSIP (Thannikal 2004)

Śródmiąższowa choroba płuc w u.ch.t.ł. Układowa choroba tkanki łącznej Częstość występowania ś.ch.p. Reumatoidalne zapalenie stawów 10 - 60 % Toczeń rumieniowaty układowy 23% Twardzina układowa 30 – 90% Zapalenie wielo- i skórno-mięśniowe 38% Mieszana choroba tkanki łącznej 67% Zespół Sjoegrena 30% Antoniou KM et al. Eur Respir J 2009;33:882-896 Highland K (Editor) Clinics in Chest Medicine 2010;32

Śródmiąższowa choroba płuc Jest główną przyczyną zgonów chorych z twardziną układową Steen VD and Medsger T. Ann Rheum Dis 2007;66:940-944 Jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów chorych z: reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem skórno- i wielomięśniowym, mieszaną chorobą tkanki łącznej Young A et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46:350-357 Marie I et al. Arthritis Rheum 2002;47:614-622

Śródmiąższowa choroba płuc Duszność Ograniczenie wydolności fizycznej Suchy kaszel Trzeszczenia Zaburzenia restrykcyjne (↓TLC i FVC) przy prawidłowym FEV1/FVC Zaburzenia dyfuzji (DLCO) FVC/DLCO < 1.4 – 1.6

Śródmiąższowa choroba płuc RTG: cienie siateczkowte „mleczna szyba” TKWR: pogrubienie przegród m-zrazikowych „plaster miodu” Biopsja: typowy obraz hist-pat (NSIP, UIP, inne) Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe: rola w diagnostyce różnicowej

Leczenie Należy pamiętać o: zróżnicowaniu przebiegu klinicznego ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł. celu leczenia jakim jest zahamowanie progresji choroby toksyczności dostępnych leków Należy rozważyć: Jaka jest przyczyna? (Wykluczenie przyczyn jatrogennych, infekcji) Kogo leczyć? (Ocena ryzyka progresji/zgonu) Czym leczyć? (Wybór leku)

Diagnostyka różnicowa Ś.ch.p. w wyniku reakcji jatrogennej związek czasowy z wprowadzeniem nowego leku (tygodnie) wzrost odsetka limfocytów lub eozynofili w badaniu cytologicznym materiału uzyskanego drogą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego Infekcja/zachłystowe zapalenie płuc: epizod zachłyśnięcia wynik badania mikrobiologicznego materiału uzyskanego drogą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego Kowal-Bielecka O et al. Clinics in Chest Medicine 2010;32:423-432

Ocena prognozy (kogo leczyć?) Istnieje znaczne zróżnicowanie przebiegu klinicznego ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł. 890 pacjentów z twardziną układową FVC>75% (brak zmian lub min.): 60% FVC: 50-75% (średnio zaawans.): 27% FVC <50% (ciężkie zmiany): 13% Ciężkie zmiany restrykcyjne były związane z: czarną rasą płcią męską, krótkim czasem trwania choroby, zajęciem serca Steen VD et al. A&R 1994; 37:1283

Rozległość zmian w TKWR Chorzy z zaawansowaną ś.ch.p. mają większe ryzyko zgonu i większe ryzyko progresji choroby Rozległość zmian w TKWR < 20% pośrednia > 20% Choroba ciężka Choroba łagodna FVC < 70% FVC > 70% System oceny zaawansowania zmian w ś.ch.p. w przebiegu TU Goh N. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1248-1254

Wyjątek wydaje się stanowić UIP w przebiegu rzs W śródmiąższowej chorobie płuc w przebiegu t.u./u.ch.t.ł. nie stwierdzono istotnego związku pomiędzy obrazem hist-pat a śmiertelnością Ref. Hist-pat. 3-letnie przeżycie 5-letnie przeżycie 10-tenie przeżycie Bouros AJRCCM 2002 SSc-NSIP (N = 62) - 91% 69% SSc- UIP/ESD (N = 12) 82% 29% Park AJRCCM 2007 CVD-UIP (N = 36 including 12 SSc-UIP) IPF-UIP (N = 203) 57%* 45%* * p = 0.001 versus CVD-UIP Wyjątek wydaje się stanowić UIP w przebiegu rzs Kim EJ et al. Chest. 2009 ;136:1397-405.

Cytologiczna ocena materiału uzyskanego drogą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) Podwyższone odsetki: Neutrofili > 3-5%, Eozynofili > 2,5% i/lub Limfocytów > 15% Scleroderma Lung Study: nie wykazano przewagi oceny cytologicznej BAL nad badaniami nieinwazyjnymi w prognozowaniu postępu choroby ani odpowiedzi na cyklofosfamid ocenianej zmianą FVC. Badania retrospektywne sugerują związek neutrofilii w BAL z większym ryzkiem zgonu w twardzinie układowej Goh NS, et al. Arthritis Rheum 2007;56:2005-1202 Badanie cytologiczne BAL może być pomocne u chorych, u których wyniki innych badań (TKWR, testy czynnościowe) nie są jednoznaczne Kowal-Bielecka O et al. Clinics in Chest Medicine 2010;32:423-432

Złe rokowanie związane jest z: Współistnieniem nadciśnienia płucnego: Przeżycie w NP w przebiegu ś.ch.p. w twardzinie układowej: 3 lata = 28% (Condliffe et al. AJRCCM 2009) 3 lata = 39% (Mathai et al. Arthritis Rheum 2009) NP jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu u chorych ze ś.ch.p. w przebiegu twardziny układowej Współistnieniem rozedmy płuc: (Combined Pulmonary Fibrosis Emphysema CPFE syndrome): duszność obniżenie DLCO względnie zachowane TLC TKWR: cechy ś.ch.p. i rozedmy

Kogo leczyć? Chorych z zaawansowaną ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł. (ocena w oparciu o testy czynnościowe i HRCT) Chorych z aktualną progresją ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł. Chorych we wczesnym okresie u.ch.t.ł. (siła rekomendacji: C) U wielu chorych ryzyko działań ubocznych może przeważać potencjalne korzyści Wells et al. Interstitial lung disease guideline:Thorax 2008;63;v1-v58 W podjęciu decyzji pomocna jest ocena aktywności procesu układowego

Czym leczyć? Glikokortykosteroidy (prednisolon p.o. 0.5-1.0 mg/kg/d, stopniowo ↓) Leki immunosupresyjne (azatiopryna, cyklofosfamid) Wyjątek: Twardzina układowa (ryzyko twardzinowego przełomu nerkowego) Cyklofosfamid (i.v. lub p.o., ewentualnie z prednisolonem < 10md/d) (siła rekomendacji: C) Wells et al. Interstitial lung disease guideline:Thorax 2008;63;v1-v58

Cyklofosfamid (CFX) vs placebo podwójnie ślepe randomizowane badania kliniczne Badanie SLS (Tashkin, NEJM 2006) FAST (Hoyles, A&R 2006) Pacjenci (No) 162 (158) * 45 Kryteria włączenia TU wg kryteriow ACR  7 TU FVC 45-85% Duszność Alveolitis w BAL i/lub TKWR TU wg kryteriów ACR ś.ch.p. wg TKWR i/lub biopsji Lek CFX p.o. 1-2 mg/kg/d CFX i.v. 600 mg/m2 /miesiac x 6 miesiecy + prednisolon 20 mg/d co drugi dzień, zmniejszany następnie AZA 2.5 mg/kg/d przez 6 m-cy Czas trwania 12 m-cy Follow-up: 12 m-cy Inclusion: if they had evidence of active alveolitis on examination of bronchoalveolar-lavage (BAL) fluid (defined as neutrophilia of ≥3 percent, eosinophilia of ≥2 percent, or both)2,14 or on thoracic high-resolution computed tomography(CT), any ground-glass opacity, the onset of the first symptom of scleroderma other than Raynaud’s phenomenon within the previous seven years, an FVC between 45 and 85 percent of the predicted value,15 and grade 2 exertional dyspnea according to the baseline instrument of the Mahler Dyspnea Index *zrandomizowani (rotrzymali co najmniej jedna dawkęCFX)

Cyklofosfamid vs placebo podwójnie ślepe randomizowane badania kliniczne Badanie SLS (Tashkin, NEJM 2006) FAST (Hoyles, A&R 2006) Pacjenci (No) 162 (158) * 45 FVC 2.5% at 12 mo P<0.05 4.0% at 18 mo P<0.05 4.2% (P=0.08) DLCO NS Leukopenia Częściej na CYC (p<0.05) Kumulatywna dawka CYC ↑↑↑ ↑ FAST = 37 available for ITT analysis Dropu out rate: 38%; N=17 9 due to significant progress of the disease (3 in CYC and 6 in placebo) Two due to treatment side-effects *zrandomizowani (rotrzymali co najmniej jedna dawkęCFX)

EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) Śródmiąższowa choroba płuc w przebiegu twardziny układowej Ze względu na wyniki 2 wysokiej jakości badań z randomizacją i pomimo znanej toksyczności cyklofosfamidu, należy brać ten lek pod uwagę w leczeniu śródmiąższowej choroby płuc w przebiegu twardziny układowej. „….dawka oraz czas trwania kuracji powinny być dostosowane indywidualnie w zależności od warunków klinicznych i odpowiedzi na leczenie. W każdym przypadku należy brać pod uwagę potencjalne ryzyko supresji szpiku, działania teratogennego, niewydolności gonad oraz krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.” Kowal-Bielecka O et al. Ann. Rheum. Dis. 2009;68:620-628

Change in %FVC over 1 year 2.5 % * Change in FVC (% predicted) Study medication 3 6 9 12 15 18 21 24 Months Dzięki uprzejmości prof. D Fursta * p = 0.03, Huber covariance

Change in %FVC over 2 years 4.0 % * 2.5 % Change in FVC (% predicted) Study medication 3 6 9 12 15 18 21 24 Months Dzięki uprzejmości prof. D Fursta * p = 0.02, combined model

Scleroderma Lung Study PODSUMOWANIE CYC wykazał statystycznie znamienną (ale klinicznie niewielką) skuteczność w odniesieniu do FVC/TLC oraz duszności Ten efekt zanikł 12 miesięcy po zakończeniu kuracji cyklofosfamidem Konieczne jest dłuższe leczenie immunosupresyjne

Number and main inclusion criteria of SSc patients Dotychczas żaden lek, poza cyklofosfamidem, nie wykazał istotnej poprawy funkcji płuc u chorych z TU w warunkach randomizowanego badania klinicznego Reference Treatment Number and main inclusion criteria of SSc patients Study duration Clinical effect Furst 1989 Chlorambucil vs placebo 65 SSc 3 years NS effect O’Dell 1989 Total lymphoid irradiation vs untreated controls 6 SSc with internal organ involvement FU of 1-4 years Casas 1990 5-fluorouracil vs placebo 70 SSc with visceral involvement 6 months Improvement in skin score, Raynaud’s score and patient’s general assessment scores Sharada 1994 Dexamethasone vs placebo 35 diffuse SSc Improvement in skin score van den Hoogen 1996 Methotrexate vs placebo 29 SSc with <3 years of skin involvement or with disease progression 24 weeks (trend towards improvement in skin score, p=0.06 vs placebo) Clements 1999 D-penicillamine high vs low dose 134 early diffuse SSc 2 years Pope 2001 71 early diffuse SSc 1 year Nadashkevich 2006 Cyclophosphamide vs azathioprine 60 early diffuse SSc (< 12 months duration) 18 months Improvement in skin score, lung function tests and frequency of attacks of Raynud’s phenomenon Kowal-Bielecka O and Veale D. DMARDs in systemic sclerosis: Do they exist? Uni-MedVerlag AG 2009: 89-95

It should be recognized that “absence of evidence for efficacy” EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) It should be recognized that “absence of evidence for efficacy” does not imply that “efficacy is absent” Kowal-Bielecka et al. Ann Rheum Dis 2009;68:620-628

Leczenie Azatiopryna Mykofenolan mofetylu N-acetylocysteina + azatiopryna + małe dawki GKS Silna immunosupresja z przeszczepem komórek macierzystych Imatininib (Gleevec) Pirfenidon ATG (globulina antytymocytarna) Agoniści PPARg (thiazolidinediones) Przeciwciała p-ko cząstecze CD20 Blokery TNFa Antagoniści Il-6

Leczenie Pacjenci z NP w przebiegu chorób płuc (np. ś.ch.p.) (..) powinni otrzymać optymalne leczenie choroby płuc (włączając tlenoterapię u chorych z hipoksemią) lub leczenie choroby serca. Pacjenci z nieproporcjonalnym (out of proportion) NP w przebiegu chorób płuc (..) powinni być włączani do randomizowanych badań klinicznych oceniających leki specyficzne dla TNP (PAH-specific drug therapy) U chorych z NP w przebiegu chorób płuc lub chorób (lewego) serca nie zaleca się stosowania leków specyficznych dla TNP Poziom ewidencji: C ESC/ERS Guidelines. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009

Podsumowanie Śródmiąższowa choroba płuc występuje często i stanowi groźne powikłanie u.ch.t.ł. Wczesne rozpoznanie ś.ch.p. u chorych z u.ch.t.ł. ma istotne znaczenie dla wdrożenia właściwego postępowania/leczenia Pacjenci z u.ch.t.ł. powinni być systematycznie oceniani pod kątem ś.ch.p.

Quality Indicator Set for Systemic Sclerosis: what every doctor should know   If the patient has systemic sclerosis, THEN a spirometry and diffusion capacity should be offered* within 12 months of diagnosis BECAUSE this can identify and define the patient’s degree of pulmonary involvement. This can also be used to define treatment. If the patient has systemic sclerosis and FVC % predicted <80 or DLCO <80%, THEN a high-resolution CT scan of the lung should be offered within 12 months of diagnosis BECAUSE this can define the presence of pulmonary fibrosis and inflammation. This, in turn, can help decide and define therapy. Khanna D, Kowal-Bielecka O. Khanna P. et al. EULAR 2010

Podsumowanie Z uwagi na znaczne zróżnicowanie kliniczne oraz niewielką ilość wysokiej jakości badań klinicznych z randomizacją, doświadczenie kliniczne oraz multidisciplinarna opieka odgrywają kluczową rolę w zapewnieniu prawidłowego leczenia chorych ze ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł.