PRZEWLEKŁA NIEWYDOLNOŚĆ NEREK ETIOLOGIA PATOFIZJOLOGIA KLINIKA

PNN - definicja Nieodwracalny, w większości przypadków postępujący proces chorobowy Powoduje uszkodzenie a następnie zmiany w budowie i czynności nerek Prowadzi do zmiany składu oraz objętości płynów ustrojowych a także upośledzenia czynności innych narządów i/lub układów Można rozpoznać przy utrzymującym się  3 miesiące spadku GFR < 90 ml/min

PNN - etiologia •Pierwotne gromerulopatie 23,75 % •Nefropatia cukrzycowa 19,8 % •Śródmiąższowe zapalenie nerek 15,4 % (bakteryjne i niebakteryjne) •Nefropatia nadciśnieniowa 10,2 % •Wielotorbielowatość nerek 8 % •Choroby układowe 2,64 % •Amyloidoza wtórna 1,85 % •Nowotwory układu moczowego 1,19 % •Szpiczak 0,59 % •Dna moczanowa 0,56 %

PNN czy ONN- jak zróżnicować? Wywiady- okres trwania Wywiady- objawy : -nykturia, poliuria, polidypsja -świąd skóry -zaburzenia libido / miesiączkowania -bóle kostne, objawy wtórnej nadczynności przytarczyc Dobra tolerancja wysokich wartości stężeń mocznika i kreatyniny Wcześniej rozpoznawane upośledzenie czynności nerek Anemia Zmniejszenie wymiarów nerek w badaniu usg

PNN – jak ocenić stopień wydolności nerek? Stężenie mocznika / kreatyniny w surowicy Ocena filtracji kłębuszkowej – GFR -metody klirensowe -wzór C-G Cystatyna C

PNN – jak ocenić stopień wydolności nerek? kreatynina - produkt przemiany fosfokreatyny mięśni szkieletowych -stężenie zależne od masy mięśniowej i diety bogatomięsnej -stężenie fałszywie zawyżone w znacznej hiperglikemii i ketonowej kwasicy cukrzycowej (przy zastosowaniu met kolorymetrycznej z użyciem zasadowego pikrynianu)- efekt odwracalny podażą insuliny -produkcja zmienna podczas doby- niższa w nocy -wydalana w przebiegu przesączania kłębuszkowego, nie jest metabolizowana w nerkach, 15% stężenia kreatyniny w moczu pochodzi z wydzielania w cewce proksymalnej -w miarę postępu NN wzrasta sekrecja kanalikowa (przy GFR 40-80 ml/min wzrasta > 50%) i nasila się jej rozpad jelitowy (> 6 mg% wzrost aktywności bakteryjnej kreatyninazy) -sekrecja cewkowa hamowana przez cymetydynę, trimetoprim, triamteren, amilorid

PNN – jak ocenić stopień wydolności nerek? mocznik -końcowy produkt przemiany białkowej -stężenie zależne od czynników nerkowych: przesączania kłębuszkowego i resorpcji zwrotnej w cewce proksymalnej (zależna od resorpcji sodu i wody) = 40% w stanach diurezy wodnej i 70% ( w stanach odwodnienia i NS) -stężenie zależne od czynników pozanerkowych: zwiększona podaż białek, zwiększony katabolizm, krwawienie z przewodu pokarmowego, tetracykliny, sterydy, dekstran,hydantoina,sulfonamidy,hiponatriemia, bilirubina, wolna Hb,uszkodzenie wątroby

PNN – jak ocenić stopień wydolności nerek?

PNN – jak ocenić stopień wydolności nerek? Metody klirensowe: 1.inulina, (ulega przesączaniu, nie ulega wchłanianiu ani wydzielaniu kanalikowemu) 2.omnipaque 3.metody izotopowe – DTPA znakowany Tc99 4.klirens kreatyniny : Ucr x V gdzie Ucr-kreat w moczu C cr (ml/min)= Pcr x 1440 Pcr-kreat w surowicy w połowie testu V- objętość moczu w DZM Gdy C cr > 4 mg% to GFR=( Ccr + Cmocznika)/2

PNN – jak ocenić stopień wydolności nerek? Wzór Cockrofta-Gaulta ( 140 – wiek) x mc kg C cr (ml/min)= P cr mg% x 72 *formuła MDRD (uwzględnia stężenie kreatyniny, azotu mocznikowego, albumin i wiek) *GFR = 100/ Pcr

PNN – jak ocenić stopień wydolności nerek? Cystatyna C białko o niskiej masie cząsteczkowej produkowane we wszystkich komórkach jądrowych w sposób stały , niezależny od diety i stanów zapalnych ; zaczyna wzrastać od GFR < 88 ml/min (kreatynina < 75 ml/min/1,73 m²) np. dla GFR 50-75 ml/min (omnipaque)- stężenie cystatyny C =1,21 a klirens kreatyniny ze wzoru C-G=1,02 Norma = 0,9 Dobry marker do oceny wczesnych stadiów niewydolności nerek. Wczesny wskaźnik prognostyczny ryzyka nefropatii cukrzycowej w cukrzycy typu 2.Nieznana rola przy GFR < 40 ml/min

Okresy PNN (1) I. faza utajona II. Faza wyrównana GFR<80 do 30 ml/min Zmniejszenie rezerwy czynnościowej Izostenuria Zwykle brak objawów klinicznych II. Faza wyrównana GFR<30 do 50 ml/min Niewielkie objawy kliniczne Wielomocz Niewielki wzrost stężenia kreatyniny w surowicy krwi

Okresy PNN (2) III. Faza niewyrównana IV. Faza mocznicy GFR<30ml/min Objawy kliniczne: niedokrwistość, neuropatia, osteodystrofia, kardiomiopatia, zaburzenia metaboliczne (wzrost stężenia kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego, kwasica metaboliczna, wzrost stężenia fosforanów IV. Faza mocznicy Pełnoobjawowa postać zejściowa niewyrównanej PNN

Nowy podział PNN I.faza przewlekłej choroby nerek GFR  90ml/min Białkomocz II.faza przewlekłej choroby nerek (niewielka NN) GFR  89 i GFR > 60 ml/min III.faza przewlekłej choroby nerek (umiarkowana NN) GFR  59 i GFR > 30 ml/min IV.faza przewlekłej choroby nerek (ciężka NN) GFR  29 i GFR  15 ml/min V.faza przewlekłej niewydolności nerek (schyłkowa NN) GFR <15 ml/min

-100% Pcr -0% SNN ciężka nn umiarkowana nn niewielka nn uszkodzenie nerek -100% GFR CZAS – miesiące? lata?

PATOGENEZA (1) Zmniejsza się liczba czynnych nefronów (upośledzona jest funkcja wydalnicza nerek) – wzrost stężeń końcowych produktów przemiany materii (przemiany białek i puryn), retencja fosforanów, kwasica, „jadów” (toksyn) mocznicowych (np.. tzw. ‘średnie cząsteczki”, kwas guanidynooctowy, kwas hipurowy, glikowane białka, ) - glomerulopatie.

PATOGENEZA (2) Uszkodzenie cewek nerkowych jest wtórne do uszkodzenia kłębuszków nerkowych (glomerulopatie) lub Pierwotne uszkodzenie cewek zaburza funkcję regulacyjną i wydalniczą nerek, wpływa też na pogarszanie się warunków filtracji kłębuszkowej i uszkadza kłębuszki (np. śródmiąższowe uszkodzenia nerek – „nerka analgetyczna”, POZN z/lub bez kamicą nerkową)

PATOGENEZA (3) Uszkodzenie kłębuszków nerkowych i cewek nerkowych zawsze współistnieje w zaawansowanej niewydolności nerek wpływając na pogarszanie się filtracji oraz upośledzenie resorpcji zwrotnej – co powoduje rozliczne zaburzenia metaboliczne (upośledzona funkcja wydalnicza i regulacyjna nerek).

PATOGENEZA (4) Upośledzona czynność wewnątrzwydzielnicza: erytropoetyna 1,25- dihydroksy D3 prostaglandyny czynnik natriuretyczny kininy Upośledzona czynność metaboliczna: zmniejszenie glukoneogenezy wydłużenie T0,5 insuliny

PATOGENEZA (5) Mobilizacja mechanizmów adaptacyjnych przeciwdziałających zaburzeniom homeostazy

Zaburzenia hormonalne w PNN Wtórna nadczynność przytarczyc Hiperinsulinemia Niedobór (względny) erytropoetyny Niedobór aktywnej witaminy D3 Hiperprolaktynemia Hiperendofinizm Wzmożona sekrecja somatotropiny, kalcytoniny, gastryny, glukagonu Hipogonadyzm Hiperleptynemia Układ RAA (renina-angiotensyna-aldosteron) ADH, czynniki natriuretyczne (BNP, ANP) Upośledzona deaktywacja insuliny w nerkach

-100% Pcr -0% SNN ciężka nn umiarkowana nn niewielka nn uszkodzenie nerek -100% GFR CZAS – miesiące? lata?

-100% Pcr -0% uszkodzenie nerek niewielka nn Dyslipidemia Nadciśnienie tętnicze Upośledzenie zagęszczania moczu -100% GFR CZAS – miesiące? lata?

Niewielka niewydolność nerek GFR 60 – 89 ml/min Najczęściej przebieg subkliniczny! Dominują objawy podstawowej choroby nerek.

Niewielka niewydolność nerek GFR 60 – 89 ml/min Upośledzenie zdolności zagęszczania moczu.  Izostenuria Wielomocz i nykturia przewodnienie hiponatremia Odwodnienie ograniczenie płynów, gorączka, wymioty, biegunka niewydolność krążenia Spadek filtracji kłębuszkowej

Niewielka niewydolność nerek GFR 60 – 89 ml/min Nadciśnienie tętnicze • może towarzyszyć każdej chorobie nerek • częstość występowania nadciśnienia tętniczego narasta wraz ze spadkiem filtracji kłębuszkowej – w niewielkiej niewydolności nerek 30 – 50% chorych, w schyłkowej niewydolności nerek 90% chorych

Niewielka niewydolność nerek GFR 60 – 89 ml/min Czynniki sprzyjające wzrostowi ciśnienia tętniczego w chorobach nerek • rodzaj choroby nerek • stopień upośledzenia filtracji kłębuszkowej • płeć • wiek • otyłość • zaburzenia metabolizmu węglowodanów i lipidów • podaż chlorku sodu • polimorfizmy genu składowych układu RAA?

Choroba miąższowa nerek NADCIŚNIENIE TĘTNICZE Patogeneza nadciśnienia nerkopochodnego Choroba miąższowa nerek  GFR aktywności układu współczulnego angiotensyna II  aldosteron TxA2  endotelina  kininy  PGE2, NO  ExNa,  ECFV = CO  TPR CO = TPR ANP  CO = TPR Hormon natriuretyczny = CO  TPR NADCIŚNIENIE TĘTNICZE

Niewielka niewydolność nerek GFR 60 – 89 ml/min Czynniki uczestniczące w patogenezie nadciśnienia tętniczego u chorych z upośledzoną czynnością nerek • retencja soli i wody (przsunięcie krzywej natriurezy ciśnieniowej) • nieadekwatna aktywacja układu renina - angitensyna • aktywacja układu współczulnego • zmniejszenie uwalniania czynników naczyniorozszerzających • zmniejszona aktywność syntazy NO (ADMA) • krążące inhibitory Na, K-ATPazy • wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia • wzrost wydzielania ET • hiperleptynemia

Kliniczne następstwa nadciśnienia nerkopochodnego • przyspieszona progresja zmian w nerkach • przerost lewej komory • zastoinowa niewydolność krążenia • miażdżyca  choroba wieńcowa  udar mózgu  miażdżyca naczyń obwodowych • remodeling naczyń  przerost intima media • zmniejszenie podatności naczyń • dysfunkcja śródbłonka (zmniejszenie aktywności naczyniorozkurczającej)

Nadciśnienie tętnicze Uszkodzenie nerek Szybkość progresji niewydolności nerek zależy od: • wzrostu ciśnienia tętniczego (szczególnie skurczowego i ciśnienia tętna) • braku obniżenia ciśnienia tętniczego w nocy (nondippers)

Niewielka niewydolność nerek GFR 60 – 89 ml/min Dyslipidemia PRZESZCZEP GFR 70 – 100 chorych ! DIALIZA DYSLIPIDEMIA Prawidłowe wartości stężeń cholesterolu i trójglicerydów u osób z niewydolnością nerek nie wykluczają zaburzeń metabolizmu lipidów.

ApoB LPL HLP LDL VLDL CM Lpa IDL rCM rVLDL ApoA I, ApoA II HDL LCAT Modyfikacja (oksydacja, glikacja, AGEs) CETP

TG; CH(LDL) HDL CH(LDL); TG HDL DYSLIPIDEMIA TG; CH(LDL) HDL CH(LDL); TG HDL PNN, HD ZN, DO, KTx

LDL,oxLDL, glycLDL Makrofagi kłębuszka i śródmiąższu Komórki mezangium Cytokiny (TGF, PDGF) Wolne rodniki tlenowe MCP-1, M-GSF VCAM-1 ICAM-1 TxA2 Proliferacja komórek mezangium Akumulacja macierzy mezangialnej Rekrutacja monocytów/ makrofagów Zmiany hemodynamiczne USZKODZENIE NERKI

-100% Pcr -0% uszkodzenie nerek umiarkowana nn niewielka nn Zmiany odżywienia Zaburzenia gosp Ca - Pi Niedokrwistość Dyslipidemia Nadciśnienie tętnicze Upośledzenie zagęszczania moczu -100% GFR CZAS – miesiące? lata?

Umiarkowana niewydolność nerek GFR 30 – 59 ml/min Niedokrwistość • pojawia się zwykle wtedy, gdy filtracja kłębuszkowa obniża się do 25 – 30 ml/min • 85 – 87% chorych z GFR< 25 ml/min ma Hb < 12 – 13g/dl, ale 25% chorych z GFR> 60ml/min ma Hb< 12 – 13g/dl • 85% chorych rozpoczynających leczenie dializami ma Hb< 10g/dl • najczęściej ma charakter normochromiczny i normocytarny

Umiarkowana niewydolność nerek GFR 30 – 59 ml/min Przyczyny niedokrwistości • skrócenie czasu przeżycia erytrocytów  czynniki zewnątrzkrwinkowe (toksyny mocznicowe)  czynniki wewnątrzkrwinkowe (zmniejszona oporność, deformowalność)  hipersplenizm • przewlekła utrata krwi • upośledzenie erytropoezy  niedostateczne wytwarzanie erytropoetyny  niedobór żelaza  niedobór erytropoetyny  zaawansowana wtórna nadczynność przytarczyc  współistniejące stany zapalne  niedostateczna dawka dializy • hemodylucja

Patofizjologiczne następstwa niedokrwistości • obniżenie transportu i wykorzystania tkankowego tlenu • wzrost objętości minutowej serca, przerost mięśnia komór • zmniejszona wydolność wysiłkowa, zmniejszona siła i wytrzymałość mięśni • pogorszenie funkcji OUN • zaburzenia odpowiedzi immunologicznej • zaburzenia hormonalne

H2O + Na Nadciśnienie tętnicze ANEMIA Przetoka Tętn-żylna Przeciążenie ciśnieniowe Przeciążenie objętościowe Koncentryczny LVH Ekscentryczny LVH Remodeling naczyń KARDIOMIOPTIA PTH Wyniszczenie Inne czynniki związane z niewydolnością nerek Uszkodzenie miocytów Włóknienie miokardium Zmniejszenie gęstości kapilar Zmniejszenie perfuzji kaplar PRZEROST i ROZSTRZEŃ LK NIEWYDOLNOŚĆ SERCA

Umiarkowana niewydolność nerek GFR 30 – 59 ml/min Zaburzenia gospodarki wapniowo – fosforanowej • pojawiają się wtedy gdy GFR spadnie poniżej 50 ml/min • są przyczyną zmian kostnych – osteodystrofii nerkowej • są przyczyną wtórnej nadczynności przytarczyc PTH jest jedną z wielkocząsteczkowych toksyn mocznicowych ! • są istotnym czynnikiem powikłań sercowo – naczyniowych w niewydolności nerek

 Ilości czynnego miąższu nerek  wydalania fosforanów Produkcji 1,25(OH)2D3  fosforanów w surowicy ZMIANY KOSTNE Ca x P w surowicy Ca2+ w surowicy wchłaniania wapnia  PTH  reakcji hiperkalcemizującej KALCYFIKACJA TKANEK hipokalcemia

Hiperplazja monoklonalna przytarczyc  Pi 1,25(OH)2D3  Ca-R  VDR  Ca p21, p27 TGF EGF R hiperplazja poliklonalna przytarczyc Toksyny mocznicowe kwasica  proliferacji PG oporność kości na działanie PTH Hiperplazja monoklonalna przytarczyc oporna na leczenie

Osteodystrofia nerkowa • zwłóknienie kości – osteitis fibrosa • osteoskleroza • osteomalacja 2 formy ostodystrofii nerkowej z wysokim obrotem kostnym z niskim obrotem kostnym

Kalcyfikacja tkanek miękkich Kalcyfikacja tkanek miękkich  Pi  Ca  Ca  PTH  PTH Hamowanie osteogenezy Procesy kościotworzenia i kościogubienia Pi Ca Mg Pi Ca Mg Kalcyfikacja tkanek miękkich Kalcyfikacja tkanek miękkich Osteodystrofia z wysokim obrotem Osteodystrofia z niskim obrotem

 Pi  PTH  1,25(OH)2D3 Utrata masy kostnej Napływ wapnia do komórek Inhibitora kinazy p21 Aktywacja genów swoistych dla osteoblastów Proliferacji miocytów naczyniowych Hiperlipidemia WAPNIENIE NACZYŃ  osteokalcyny

Typy kalcyfikacji naczyń • kalcyfikacja media – angioskleroza Mönckeberga • kalcyfikacja blaszek miażdżycowych • kalcyfikacja małych naczyń – kalcyfilaksja – arteriolopatia mocznicowa wapniejąca

Umiarkowana niewydolność nerek GFR 30 – 59 ml/min Zmiany odżywienia • gdy GFR obniży się do 50 ml/min pacjent zaczyna samoistnie ograniczać przyjmowanie kalorii i białek • wraz z narastaniem niewydolności nerek spożycie białek stopniowo spada • zmienia się metabolizm białek • niedożywienie białkowo – energetyczne  zmniejszenie tkanki tłuszczowej  zmniejszenie masy mięśniowej  obniżenie stężenia białka, albumin, prealbumin, transferyny

Niedożywienie białkowo – energetyczne • jest niezależnym czynnikiem rokowniczym dla chorych z niewydolnością nerek • jest składową zespołu MIA (Malnutrition, Inflammation, Atherosclerosis)

-100% Pcr -0% SNN ciężka nn uszkodzenie nerek umiarkowana nn niewielka Kwasica metaboliczna Zmiany odżywienia Zaburzenia gosp Ca - Pi Niedokrwistość Dyslipidemia Nadciśnienie tętnicze Upośledzenie zagęszczania moczu -100% GFR CZAS – miesiące? lata?

Ciężka niewydolność nerek GFR 15 – 29 ml/min Kwasica metaboliczna • jest spowodowana zmniejszonym wydalaniem jonów wodorowych • ma zróżnicowany wpływ systemowy  nasila proteolizę i zmniejsza syntezę białek – nasila niedożywienie  nasila insulinooporność  zmienia metabolizm kości – upośledza funkcję osteoblastów, nasila funkcję osteoklastów, nasila uwalnianie PTH  nasila produkcję i uwalnianie 2-mikroglobuliny  nasila hipertrójglicerydemię

Ciężka niewydolność nerek GFR 15 – 29 ml/min Objawy kliniczne powikłania sercowo – naczyniowe przerost lewej komory 85% chorych niewydolność skurczowa lewej komory 16% chorych koncentryczny przerost lewej komory 41% chorych rozstrzeń lewej komory 28% chorych prawidłowe echo serca 16% chorych choroba naczyń wieńcowych (młodzi bez cukrzycy) 24% chorych (w podeszłym wieku z cukrzycą) 85% chorych miażdż. zarost. tt kończyn dolnych (z cukrzycą typu 1) 30% chorych (z cukrzycą typu 2) 40% chorych

Ciężka niewydolność nerek GFR 15 – 29 ml/min Objawy kliniczne • nasilona niedokrwistość • nadciśnienie tętnicze źle kontrolowane • przewodnienie • upośledzenie łaknienia, nudności, wymioty, objawy niedożywienia • stałe uczucie zmęczenia, gorsza wydolność fizyczna • hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia

Schyłkowa niewydolność nerek GFR < 15 ml/min OBJAWY OGÓLNOUSTROJOWE TOKSEMII MOCZNICOWEJ + POWIKŁANIA NARZĄDOWE NIEWYDOLNOŚCI NEREK Objawy ogólne • osłabienie, uczucie zmęczenia • zmiana rytmu snu i czuwania • niedożywienie, wyniszczenie • zmiany ilości oddawanego moczu • zmiany stanu nawodnienia – przewodnienie, odwodnienie • świąd skóry

Schyłkowa niewydolność nerek GFR < 15 ml/min Objawy ze strony układu krążenia • nadciśnienie tętnicze • niewydolność serca • choroba niedokrwienna serca • zaburzenia rytmu serca i przewodzenia • zapalenie osierdzia Objawy ze strony układu oddechowego • oddech kwasiczy • zapalenie opłucnej • „płuco mocznicowe”

Schyłkowa niewydolność nerek GFR < 15 ml/min Objawy ze strony przewodu pokarmowego • niesmak w ustach • nudności, wymioty • anoreksja • bóle brzucha • zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego • krwawienie z przewodu pokarmowego Objawy ze strony układu krwiotwórczego • niedokrwistość • trombopatie • skaza krwotoczna

Schyłkowa niewydolność nerek GFR < 15 ml/min Objawy neurologiczne • bóle głowy • neuropatia obwodowa – parestezje, zespól niespokojnych nóg, osłabienie odruchów ścięgnistych Objawy psychiczne • apatia • depresja • pogorszenie pamięci, myślenia, kojarzenia Objawy ze strony ukł ruchu • bóle kostno – stawowe • złamania patologiczne • osłabienie siły mięśniowej, zaniki mięśni

Schyłkowa niewydolność nerek GFR < 15 ml/min Objawy ze strony układu rozrodczego • zaburzenia miesiączkowania • niepłodność • impotencja • obniżenie libido Objawy skórne • suchość • bladość • zadrapania, przeczosy • wybroczyny • „szron mocznicowy”