Leki anksjolityczne i nasenne

Lęk-objawy Objawy psychiczne: uczucie napięcia, niemożność odprężenia się, zawężenie pola postrzegania i zaburzenia koncentracji i uwagi Objawy wegetatywno-somatyczne: tachykardia, tachypnoe, wzrost RR, wzrost napięcia mięśniowego, rozszerzenie źrenic, częstomocz, biegunka, zaburzenia łaknienia, spadek libido

Lęk-objawy Zaburzenia metaboliczne: wzrost wydzielania katecholamin i steroidów nadnerczowych Lęk- częsta składowa zaburzeń depresyjnych i psychoz, a także chorób somatycznych np. zawału mięśnia sercowego, zatoru tętnicy płucnej, zaburzeń endokrynologicznych

CELE TERAPII ANKSJOLITYCZNEJ 1. kontrola objawów somatycznych; 2. edukacja pacjenta; 3. blokowanie zachowań związanych z fobią; 4. readaptacja psychosocjalna; 5. długoterminowe monitorowanie dla uniknięcia nawrotu

Idealny lek ma silne, wybiórcze działanie przeciwlękowe nie wywołuje nadmiernej sedacji nie wpływa zwiotczająco na mięśnie (brak miorelaksacji) nie upośledza zdolności psychomotorycznych przejawia szybkie działanie po jego przyjęciu, najlepiej doustnym ma średni okres półtrwania - 12-24 godziny jest możliwy do stosowania raz na dobę

Idealny lek ma niskie ryzyko wzrostu tolerancji niesie ze sobą znikome ryzyko uzależnienia nie wywołuje somatycznych działań ubocznych jest mało toksyczny posiada, oprócz przeciwlękowego, również efekt przeciwdepresyjny

Jak działają leki anksjolityczne? Aktywność wewnętrzna- zdolność do wywierania określonego działania (dla naturalnego neuroprzekaźnika=1) Agonista- ligand wywierający dodatni efekt po związaniu z receptorem Antagonista- ligand nie wywierający efektu po związaniu z receptorem

Częściowy agonista- wiąże się z dużym powinowactwem do receptora, wywiera mniejszy efekt niż agonista pełny Odwrotny agonista- wywołuje odwrotny efekt niż agonista

RECEPTORY GABA GABA A GABA B – receptor metobotropowy, sprzężony z białkiem G; agonista-baklofen GABA C – receptor jonotropowy, związany z kanałem Cl, o budowie innej niż GABA A

Receptor GABA A jest receptorem bezpośrednio związanym z kanałem jonowym (jony Cl) składa się z różnych podjednostek białkowych α,β,γ,δ,ρ, wśród nich podtypy

Związki oddziałujące na kompleks GABAA Miejsce wiążące neuroprzekaźnik agoniści: GABA, muscimol, THIP, izoguwacyna, kwas izonipekotynowy antagoniści: bikukulina, SR 95531, R 5135 Miejsce wiążące pikrotoksyninę pikrotoksynina, TBPS, tetrazole Miejsce benzodiazepinowe agoniści: diazepam, klonazepam, nitrazepam odwrotni agoniści: β-karboliny antagoniści: flumazenil (Ro 15-1788) Miejsce barbituranowe barbiturany, etazolat, etomidat Miejsce neurosteroidowe alfaksalon, progesteron, dezoksykorton Miejsce wiążące klometiazol klometiazol, propofol Miejsce wiążące etanol etanol Miejsce wiążące środki owadobójcze awermektyn B1A, lindan Miejsce wiążące jony metali Cd2+, Mn2+, Ni2+ Receptor „obwodowy” Ro 54864

Typy receptora benzodiazepinowego BZD 1 BZD 2 Receptor obwodowy- występuje poza neuronami (błony mitochondrialne komórek gruczołów płciowych i nadnerczy), komórki glejowe

Ligandy receptora BZD Agoniści- diazepam Częściowi agoniści- bretazenil, imidazenil, abekarnil Antagonisci- flumazenil AGONIŚCI: FAM, SAM, PAM

Agoniści receptora BZD (agoniści GABA A) Nasilają powinowactwo GABA do receptora- zwiększają częstość otwierania kanału GABA A Działanie: przeciwlękowe, sedatywne, przeciwdrgawkowe (wpływ na hipokamp i ciało migdałowate) Działanie miorelaksacyjne (wpływ na móżdżek i rdzeń kręgowy) Działanie nasenne (wpływ na twór siatkowaty)

BENZODIAZEPINY Działają jedynie objawowo- przeciwlękowo, uspokajająco, nasennie Obniżają napięcie mięśni szkieletowych Działają przeciwdrgawkowo Zwiększają apetyt W wysokich dawkach powodują niepamięć wsteczną

metabolizm Podlegające procesom utleniania z wytworzeniem aktywnych metabolitów- diazepam, flunitrazepam Niepodlegające metabolizmowi- sprzęgane z kwase glukuronowym i wydalane- lorazepam, oksazepam Podlegające efektowi pierwszego przejścia- midazolam, triazolam

WSKAZANIA Zależą od selektywności receptorowej, lipofilności, obecności aktywnych metabolitów, stopnia wiązania z białkami; czyli od czasu działania Padaczka (długo działające) Bezsenność przygodna i krótkotrwała Premedykacja Stany wzmożonego napięcia mięśniowego Zespół abstynencyjny w chorobie alkoholowej

Działania niepożądane Nadmierne uspokojenie- uczucie zmęczenia Nadmierna senność Bezsenność z odbicia Apatia Napięcie i napady lęku z odbicia Zaburzenia pamięci i inne zaburzenia funkcji poznawczych Osłabienie mięśniowe, zaburzenia koordynacji Zaburzenia ostrości widzenia

Paradoksalne pobudzenie, agresja, lęk, omamy Działanie depresyjne na układ oddechowy Reakcje uczuleniowe, nudności, wymioty, bóle głowy, zaburzenia libido Miejscowo- ból w miejscu podania Zależność psychiczna i fizyczna

Interakcje Nasilają działanie innych leków wpływających depresyjnie na OUN Potęgują działanie leków zwiotczających Zwiększają stężenie digoksyny Leki hamujące enzymy mikrosomalne zwiększają stężenie BDZ i mogą prowadzić do kumulacji

Uzależnienie i zespół abstynencyjny Większe ryzyko przy krótko działających BDZ Latencja objawów z odstawienia- 1-3 dni/ 4-7 dni Czas trwania objawów z odstawienia- 2-5 dni/ 8-15 dni Nasilenie zespołu ciężkie/średnie

Objawy abstynencji Lęk, lęki nocne Bezsenność Pobudzenie, agresja napady drgawkowe Zaburzenia świadomości Drżenia i bóle mięśniowe Depresja Omamy

PRZECIWWSKAZANIA Zatrucie innymi środkami psychotropowymi Miastenia Nadwrażliwość na lek Uzależnienie w wywiadzie Zaburzenia oddychania Uszkodzenie wątroby, ciąża i laktacja (kategoria D i X); zespół abstynencyjny u noworodków

Inne leki stosowane w zaburzeniach lękowych SSRI- zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, lęk napadowy, depresja z lękiem TLPD- depresja z lękiem, lęk uogólniony, ostre napady lękowe iMAO- fobia i ostre napady lękowe Beta-adrenolityki- drżenie mięśniowe i tachykardia Agoniści receptorów serotoninergicznych 5-HT 1A

Buspiron, ipsapiron, gepiron Neurony jąder szwu (presynaptyczny autoreceptor), neurony piramidowe i neurony wstawkowe w obszarach limbicznych (receptory postsynaptyczne)

W porównaniu z BDZ działa słabiej uspokajająco, Działanie p/c lękowe po 1-2 tygodniach stosowania Nie ma tolerancji krzyżowej z BDZ, bez interakcji z alkoholem Bez zaburzeń koordynacji ruchowej, objawów uzależnienia, zespołu abstynencyjnego Bez potencjału uzależniającego

Leki nasenne i uspokajające Działanie leków poprawiających trwałość snu zwykle zaburza jego strukturę Jeśli lek działa krótko powoduje bezsenność z odbicia Silne leki = silne objawy z odstawienia Tolerancja powstaje tym szybciej im silniej i krócej działa lek Uporczywą bezsenność leczymy neuroleptykami o działaniu sedatywnym- pochodne fenotiazyny, lub lekami p/c depresyjnymi o działaniu sedatywnym- doksepina

BENZODIAZEPINY W niewielkim stopniu hamują fazę REM Wydłużają całkowity czas snu Po 4 tyg. tolerancja na działanie nasenne Stosowane są leki o krótkim czasie działania- np.. estazolam, midazolam

ZOLPIDEM Powinowactwo wobec receptora BDZ1 Silniejszy wpływ nasenny, a słabsze działanie na funkcje poznawcze Nie zaburza struktury snu Nie powoduje bezsenności z odbicia T ½ 2-3 godziny- metabolizowany w wątrobie, brak aktywnych metabolitów Dz. niepożądane- wymioty, niepamięć, omamy

ZALEPLON Selektywny agonista BZD1 Lek podobny do zolpidemu Niektóre badania sugerują, że rzadziej powoduje zaburzenia „dnia następnego”

ZOPIKLON Krótkotrwałe leczenie bezsenności Nie wpływa na fazę snu REM Szybko się wchłania po podaniu doustnym Metabolizowany w wątrobie-nie ma aktywnych metabolitów Objawy niepożądane to znużenie, niepamięć wsteczna, zaburzenia koordynacji (rzadko)

BROM Wypiera jon Cl z komórek nerwowych Bardzo liczne działania niepożądane Majaczenie, zapalenie skóry, inne odczyny alergiczne, podrażnienie przewodu pokarmowego

BARBITURANY Działają poprzez wydłużenie czasu otwarcia kanału GABA- różnica wobec BDZ Działają sedatywnie, amnestycznie, przeciwdrgawkowo Działają silnie na neurony tworu siatkowatego i kory- powodują sen ze znacznym skróceniem fazy REM

WSKAZANIA Leczenie stanu padaczkowego Wywoływanie głębokiej śpiączki „kontrolowanej” Potencjalizacja działania analgetyków anestezja

Działania niepożądane Wzrost fazy REM po odstawieniu- koszmary nocne, omamy Depresyjne działanie na ośrodek oddechowy ZATRUCIE OSTRE: utrata przytomności, zapaść krążeniowa, porażenie ośrodka oddechowego- leczenie objawowe + środki alkalizujące mocz

ZATRUCIE PRZEWLEKŁE: stan przypominający upojenie alkoholowe, zaburzenia koordynacji, dysartria, drażliwość, agresja Pobudzenie enzymów mikrosomalnych wątroby- zmniejszają działanie leków hipoglikemizujących, przeciwkrzepliwych, antykoncepcyjnych

ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY: napady drgawkowe, drżenia, niepokój, lęk, omamy, zaburzenia krążenia, bóle brzucha, silne pocenie Zwiększenie syntezy porfiryn- atak u osób z porfirią.

ROŚLINNE ŚRODKI USKOKAJAJĄCE Przetwory kozłka lekarskiego (krople walerianowe) Pasiflora, szyszka chmielu zwyczajnego, ziele miłka wiosennego

Leki p/c histaminowe Hydroksyzyna- Anksjolityk, cholinolityk W niektórych krajach zarejestrowane OTC z takim wskazaniem

Inne leki nasenne i uspokajające Karbaminiany- etinamat Pochodne piperydyny- glutetimit, metyprylon Pochodne chinazolonu- metakwalon Pochodne karbinolu- metylopentynol, etchlorwinol

Pochodne tiazolu Klometiazol- początek działania w ciągu 15 minut / działa do 5h Działa przeciwdrgawkowo Może być stosowany w majaczeniu alkoholowym, stanach drgawkowych Chlormetiazol- T ½ 1h, efekt pierwszego przejścia Może być stosowany w stanie padaczkowym, zespole abstynencyjnym po alkoholu, barbituranach, opioidach