CHEMIOTERAPIA NOWOTWORÓW PRZEWODU POKARMOWEGO

RAK JELITA GRUBEGO

Epidemiologia 2 miejsce u obu płci w strukturze zachorowań (po 10%) Około 11000 nowych zachorowań/rok (2000r.) Wzrost ryzyka > 45 – 50 r.ż. U 75% stadium wczesne, ale u 50% nawrót w ciągu 2 lat po pierwotnie radykalnym leczeniu operacyjnym a u 25% rak wyjściowo zaawansowany (gł. rozsiew do wątroby) Przeżycia 5 letnie ok. 20-30% - o połowę mniej niż w Europie Zach i USA

Czynniki ryzyka 65-85% zachorowań ma charakter sporadyczny 10% ma charakter rodzinny 3% jest spowodowana mutacją silnych genów predyspozycji

Czynniki ryzyka Polipy gruczołowe jelita grubego Większość raków powstaje z gruczolaków, a ich wspólną cechą jest dysplazja nabłonka Ryzyko przemiany gruczolaka do raka zwiększa się wraz z następującymi cechami gruczolaka: wielkością > 2 cm typem siedzącym, nieuszypułowanym, typem kosmkowym stopniem dysplazji Zaleca się usuwanie wszystkich polipów stwierdzonych w czasie badania endoskopowego

Czynniki ryzyka Czynniki środowiskowe (dietetyczne): przewaga tłuszczów zwierzęcych mało błonnika, wapnia brak aktywności fizycznej zaparcia Choroby zapalne jelita grubego: colitis ulcerosa – ryzyko 20x większe, choroba Leśniowskiego-Crohna Uwarunkowania dziedziczne i genetyczne

Uwarunkowania dziedziczne Zespoły z obecnością gruczolaków Zespół polipowatości gruczolakowatej rodzinnej: FAP: 0,5-1% Dziedziczny rak jelita grubego bez polipowatości: HNPCC (Lynch): 2% Zespoły z polipami hamartomatycznymi: <1% Zespół Peutz-Jeghersa Zespół polipowatości młodzieńczej Zespół Cowdena

Zespół gruczolakowatej polipowatości rodzinnej (FAP) Mnogie (>100) polipy gruczolakowate w jelicie grubym od wczesnej dorosłości – 10-20 lat Rozpoznawany w endoskopii Mutacja genu APC Średni wiek zachorowania na raka j. grubego – ok. 40 lat Inne nowotwory: żołądka, j. cienkiego, tarczycy, brodawki Vatera, hepatoblastoma, mięsaki, guzy mózgu Nie-nowotworowe: kostniaki żuchwy, guzy desmoidalne, łagodne guzy nadnerczy

Zespół Lynch - HNPCC Mutacje w genach naprawy MMR (mismatch repair genes) Ryzyko raka j. grubego – 80% Towarzyszą inne nowotwory: endometrium (70%), jajnika, żołądka, j. cienkiego, dróg żółciowych Cechy szczególne raka j grubego: zachorowania synchroniczne i metachroniczne, 70% w prawej okrężnicy, mała tendencja do meta, śr. wiek zachorowania 45 lat

Zespół Lynch - HNPCC Kryteria Amsterdamskie rozpoznawania zespołu Lynch: Zachorowanie na raka j grubego lub nowotwory ze spektrum Lynch u 3 i więcej osób w 2 kolejnych pokoleniach Jedno zachorowanie < 50 rż Jeden chory jest krewnym I stopnia dla pacjenta Wykluczenie FAP – weryfikacja histologiczna Modyfikacja Bethesda: Nowotwór j grubego < 50 rż lub zachorowanie na neo ze spektrum Lynch o 10 lat wcześniej niż typowo

Zespół Peutz`a-Jeghers`a Mnogie polipy w p. pokarmowym o typie hamartoma (hamartoma – obok elem. nabłonkowych zawierają też inne elementy tkankowe, gł. włókna m gładkich), gł. w jelicie cienkim Przebarwienia na bł. śluzowych policzków, czerwieni wargowej, palców Często 1szy objaw – wgłobienie j. cienkiego przed 20 rż., inne: niedrożność, bóle brzucha, krwawienie Ryzyko raka podwyższone: j cienkiego, grubego, trzustki, żołądka, piersi, jajnika, czerniaka

Polipowatość młodzieńcza Mnogie polipy hamartomatyczne na całej długości przewodu pokarmowego spowodowane wzrostem blaszki właściwej Występowanie: 1 lub 2 dekada życia Przeciętny wiek RJG – 34 lata Choroba Cowdena: mnogie polipy hamartomatyczne podobne do młodzieńczych, tłuszczaki, nerwiaki, rak piersi < 25 roku życia, rak tarczycy, glejaki, grudkowe zmiany skórne

Rodzinnie występujący RJG Ok. 10 -15% chorych na RJG ma krewnego w I st. z pozytywnym wywiadem, ale inaczej niż w FAP i HNPCC Ryzyko rozwoju raka 2x większe gdy krewny I st., 3-4x gdy dwóch krewnych I st.

Umiejscowienie 30-50% - odbytnica 15-20% - esica 14% - jelito ślepe i okrężnica wstępująca 9% - poprzecznica 6% - okrężnica zstępująca 1% - kanał odbytu 5% - mnogie guzy (synchroniczne – w tym samym czasie, metachroniczne – po latach) makroskopowo Polipowaty, owrzodziały, rozlegle naciekający

Histologia 90-95% rak gruczołowy Gruczołowo - śluzowy Sygnetowokomórkowy Drobnokomórkowy Płaskonabłonkowy Gruczołowo – płaskonabłonkowy Niezróżnicowany

Rak jelita grubego - objawy Wczesny: Bez objawów Pobolewania brzucha Nadmierne oddawanie gazów Zaburzenia rytmu wypróżnień Krwawienie utajone/jawne Niedokrwistość

Rak jelita grubego - objawy Późny – prawa strona: Niespecyficzne bóle brzucha, obj. zapal wyrostka u osoby po 65 rż. Osłabienie, utrata wagi ciała Niedokrwistość mikrocytarna Wyczuwalny guz Późny –lewa strona: Zmiana rytmu wypróżnień, zaparcia lub biegunka Kolkowy ból brzucha Podniedrożność/niedrożność Stolec z domieszką świeżej krwi

Rak jelita grubego - objawy Rak odbytnicy: Zaburzenia rytmu wypróżnień Uczucie pełności w odbytnicy Konieczność wypróżnienia Krwawienie jawne Bolesne parcie na stolec Ból w miednicy małej

Rak jelita grubego - objawy Rak odbytu: Krwawienie (najczęściej klinicznie jawne) Świąd odbytu, wydzielina śluzowopodobna, brudzenie bielizny Ból lub bolesne parcie Uczucie przeszkody bądź ciała obcego Nietrzymanie gazów i/lub stolca Wyczuwalny lub nawet widoczny guz Powiększenie węzłów chłonnych pachwinowych

Drogi rozprzestrzeniania Miejscowe naciekanie Rak odbytnicy: w kierunku pęcherza moczowego i kości krzyżowej Rak okrężnicy: perforacja żołądka, jelita cienkiego lub sąsiedniego odcinka jelita grubego (np. rak esicy wywołuje perforację kątnicy) Przerzuty drogą limfatyczną Rozsiew po otrzewnej Przerzuty drogą krwionośną, głównie przez naczynia układu wrotnego

Stopniowanie Klasyfikacja Dukesa w modyfikacji Astlera-Collera Klasyfikacja TNM

Rak jelita grubego – miejsca przerzutów Wątroba 38-60% Węzły chłonne jamy brzusznej 39% Płuca 38% Otrzewna 28% Jajnik 18% Nadnercza 14% Opłucna 11% Kości 10% Mózg 8%

Czynniki prognostycznie niekorzystne Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i liczba zmienionych przerzutowo węzłów Zajęcie naczyń chłonnych/krwionośnych przez komórki raka Mikro-inwazja raka wzdłuż nerwów Naciek guza przez całą ścianę jelita lub na tkanki otaczające Stopień histologicznej złośliwości G3 lub G4 Typ z komórek sygnetowatych lub drobnokomórkowy Operacja z powodu niedrożności lub perforacji Podwyższone stężenie CEA przed- i po operacji

Molekularne czynniki prognostyczne Delecja 18q – niekorzystny Niestabilność mikrosatelitarna (MSI) – korzystna Inne: wysoka ekspresja syntazy tymidylanowej, mutacja p53 - niekorzystne

Rak jelita grubego – ogólne zasady terapii Leczeniem zasadniczym jest radykalne wycięcie jelita z guzem z limfadenektomią – operacja musi być makroskopowo doszczętna Leczenie adiuwantowe jest zawsze wskazane, jeżeli obecne są niekorzystne czynniki prognostyczne Leczenie adiuwantowe należy zastosować nie później niż po 6-8 tygodniach od operacji

Leczenie uzupełniające Adjuwantowe Stosowanie cytostatyków skojarzone z radykalną radioterapią lub radykalnym operacyjnym usunięciem guza pierwotnego, a skierowane przeciwko domniemanym przerzutom, dla których istnienia brakuje wykładników w badaniach diagnostycznych, ale których późniejsze ujawnienie jest bardzo prawdopodobne

Leczenie uzupełniające Neoadjuwantowe Leczenie uzupełniajace, które poprzedza leczenie radykalne i ma na celu wczesne oddziaływanie na mikroprzerzuty Leczenie indukcyjne Poprzedza leczenie miejscowe o założeniu radykalnym, ale jego celem jest przede wszystkim uzyskanie zmniejszenie masy guza i ułatwienie przeprowadzenia leczenia radykalnego (operacji lub radykalnej rth)

Ogólne zasady terapii Rodzaj terapii adiuwantowej zależy od lokalizacji guza Okrężnica lub odbytnica powyżej załamka otrzewnej W adiuwancie tylko CTH Odbytnica poniżej załamka otrzewnej RTH przed operacją  w adiuwancie tylko CTH Bez RTH przed operacją  w adiuwancie RTH/CTH RTH w raku odbytnicy poprawia przeżycie

Rak jelita grubego – chirurgia Rodzaje resekcji guza (R – residual tumor) R0 – zabieg doszczętny makroskopowo i mikroskopowo – CEL R1 – zabieg niedoszczętny mikroskopowo R2 – zabieg niedoszczętny makroskopowo (leczenie paliatywne) Minimum 12 węzłów chłonnych powinno być zbadanych hist- pat.

Rak jelita grubego – leczenie adiuwantowe Chemioterapia systemowa (PS  2): Zawsze jeżeli są niekorzystne czynniki prognostyczne Złoty standard”: dożylne podawanie 5-fluorouracylu z leukoworyną (5-FU/FA) przez 6 miesięcy Obecnie w raku okrężnicy udowodniono wyższość nad „złotym standardem” w terapii adiuwantowej w zakresie dłuższego przeżycia: Kapecytabiny – doustna pochodna 5-FU Schematu FOLFOX (Oxaliplatyna + 5-FU/FA)

Fluorouracyl Pochodna fluoropirymidynowa, pro-lek, aktywne metabolity hamują syntezę DNA, fazowo-specyficzny, działa w fazie S Działania niepożądane: zapalenie błon śluzowych, biegunki, mielosupresja, odczyny skórne Wąski indeks terapeutyczny: RR u 10-15% Poprawa indeksu terapeutycznego przez: Podawanie kwasu folinowego wapnia przed 5Fu: puli wewnątrzkom folianów, większe hamowanie DNA – podwojenie RR Wydłużone wlewy (22h):  RR ale mediana przeżycia podobna, lepsza tolerancja Chronomodulacja: najlepsza tolerancja o 4 rano, więc wlewy nocne

Rak jelita grubego –najczęstsze leki Kapecytabina: doustna pochodna fluoropirymidynowa, prekursor 5Fu, aktywność odpowiada aktywności 5Fu we wlewach ciągłych Irynotekan: pochodna kamptotecyny, hamuje topoizomerazę I i syntezę DNA Działania niepożądane: biegunki cholinergiczne (atropina przed!), neutopenia, zsp. zatorowo-zakrzepowe Oksaliplatyna: pochodna platyny III generacji, hamuje replikację DNA Działania niepożądane: neurotoksyczność

Kliniczne skale oceny stanu sprawności (PS-Performance Status) Skala WHO = ECOG = Zubroda (i Skala Karnofsky’ego) 0: brak objawów i normalna aktywność życiowa; pełna sprawność (100%) 1: niewielkie objawy i pacjent ambulatoryjny, i nie ma przeszkód w zwykłej codziennej aktywności życiowej (90-80%) 2: obecne objawy i pacjent spędza w łóżku < 50% dnia, i czasami wymaga opieki pielęgniarskiej; może zadbać o większość swoich potrzeb osobistych (70-60%) 3: obecne znaczne objawy i pacjent spędza w łóżku > 50% dnia, i wymaga opieki pielęgniarskiej; niepełnosprawny (50-40%) 4: obecne znaczne objawy i pacjent leżący cały czas w łóżku; w znaczącym stopniu niepełnosprawny i może wymagać szybkiej hospitalizacji (30-10%) Śmierć (0)

CRC – choroba rozsiana Chemioterapia systemowa jest podstawą terapii (PS  2 wg WHO) Na podstawie badań III fazy za standard w leczeniu I rzutu można uznać stosowanie schematów trójlekowych: Irinotekan + 5-FU/FA (np. FOLFIRI) lub Oxaliplatyna + 5-FU/FA (np. FOLFOX) Miejscowo zaawansowany i nieresekcyjny guz odbytnicy – wskazanie do RTH/CTH

CRC – choroba rozsiana U chorych z przerzutami ważne by rozważyć leczenie chirurgiczne U chorych z przerzutami do wątroby podanie neoadjuwantowej chemioterapii zwiększa o 30% liczbę resekcji

Terapia celowana Cetuksymab – Erbitux: przeciwciało skierowane przeciw miejscu wiązania ligandu w receptorze EGF (naskórkowego czynnika wzrostu) Zarejestrowany do leczenia raka j. grubego z przerzutami w skojarzeniu z irinotekanem u pacjentów ze stwierdzoną ekspresją EGFR, u których doszło do niepowodzenoia chemioterapii z zastosowaniem irinotekanu (ASCO 2005 cetuksymab + IRI w 3 lub 4 rzucie leczenia  czasu całkowitego przeżycia)

Terapia celowana Bevacizumab – Avastin: blokuje VEGF zanim ten zwiąże się z receptorem VEGF: czynnik wzrostu śródbłonków naczyniowych, najsilniejszy czynnik pobudzajacy angiogenezę Bevacizumab jest dopuszczony do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu uogólnionego raka jelita grubego z przerzutami w skojarzeniu z chemioterapią opartą na stosowaniu 5Fu ( przeżycia o 30%)

Terapia celowana Badania kliniczne: Skojarzone leczenie cetuksymabem z oksaliplatyną i kapecytabiną Cetuksymab z IRI i 5Fu w 1szej linii leczenia Skojarzone leczenie cetuksymabem i bevacizumabem + chtp (badanie BOND II)

Badania kontrolne po zakończeniu leczenia Badanie lekarskie i CEA co 3 mies przez 2 lata, potem co 6 miesięcy Kolonoskopia co 3 lata Sigmoidoskopia co 6 mies w raku odbytnicy USG/CT j. brzusznej co 6 miesięcy Rtg kl. piersiowej co rok

Rak jelita grubego – chemoprewencja Zapobieganie: polipektomia Zatrzymanie transformacji nowotworowej przy użyciu leków: ASA, NLPZ, kw. foliowy, Ca  ekspresja COX-2 w gruczolakach i raku j. grubego,  stężenia Pg w ścianie j. grubego ASA i inne NLPZ:  ryzyka raka j grubego o ok. 50%,  częstości gruczolaków

Rak jelita grubego –badania przesiewowe Test na krew utajoną w stolcu Badanie per rectum Badanie endoskopowe jelita grubego Radiologiczne badanie kontrastowe jelita grubego (wlew doodbytniczy)

Rak jelita grubego – badania przesiewowe Grupa zwykłego ryzyka zachorowania na raka jelita grubego: Chorzy > 50 rż Bez indywidualnego i/lub rodzinnego wywiadu w kierunku gruczolaka, raka Bez wywiadu w kierunku choroby zapalnej Profilaktyka: Badania przesiewowe po 50 rż Badanie na krew utajoną w stolcu 1x w roku Badanie endoskopowe: sigmoidoskopia co 5 lat lub kolonoskopia co 10 lat lub Wlew metodą podwójnego kontrastu co 10 lat

Rak jelita grubego Przebycie jednego z następujących: Polip gruczołowy Kolonoskopia 3 lata po wykryciu polipa, jeżeli prawidłowa to następne badania co 5 lat Przewlekłe zapalne choroby jelit Kolonoskopia co 1–2 lata U pacjentów z pancolitis – począwszy od 8 roku od wykrycia choroby zapalnej U pacjentów ze zmianami tylko po lewej stronie – począwszy od 15 roku od wykrycia choroby zapalnej

Zespół gruczolakowatej polipowatości rodzinnej (FAP) Badania profilaktyczne gdy mutacja APC: 0-7 rż. – bad fizykalne, USG j brzusznej, AFP (hepatoblastoma) Od 15 rż. – kolonoskopia co roku Jeśli w j. grubym dużo gruczolaków: kolektomia Badanie górnego odc. p. pokarmowego – brodawki Vatera (gastroskopia co 1-3 lata od 25 rż). Inhibitory COX-2 (hamowanie powst. polipów w zachowanym fragm. jelita)

Zespół Lynch - HNPCC Postępowanie u nosicieli mutacji: Kolonoskopia co 2 lata od 25 rż. Kobiety: USG tv + Ca 125 + cytologia co 1-2 lata od 30-35 rż Gastroskopia co 1-2 lata od 30-35 rż Wykonanie kolonoskopii co 3 lata z polipektomią zmniejszyło o 50% ryzyko raka jelita grubego

Leczenie raka żołądka

Rak żołądka – zasady leczenia Leczenie operacyjne: standard postępowania w I, II, III Leczenie operacyjne może być uznane za jedyny zabieg radykalny w < pT3 i pN0 (wymagane pobranie w czasie operacji  15 węzłów chłonnych) W pozostałych (ale M0) stopniach klinicznego zaawansowania operacja powinna być skojarzona z terapią okołooperacyjną: neoadiuwantową/indukcyjną lub adiuwantową → brak standardu

Leczenie adjuwantowe CHT adiuwantowa (aczkolwiek powszechnie stosowana) nie może być uznana za postępowanie standardowe na podstawie wyników dotychczas przeprowadzonych badań; może nowe leki (?) CTH/RTH może stać się standardem w leczeniu adiuwantowym po gastrektomii R0, jeżeli potwierdzą się w innych badaniach wyniki uzyskane w badaniu GCI 0116 (korzyści w sensie 3-letniego wydłużenia DFS – 48% vs 31% i OS – 50% vs 41% u pacjentów w stadiach IB – IV-M0)

Leczenie adjuwantowe Wskazania do uzupełniającej radiochemioterapii u chorych po radykalnej operacji żołądka: Naciek całej grubości ściany żołądka (pT3, pT4) N+ G3 Zatory w naczyniach Naciekanie pni nerwowych, tkanki tłuszczowej

Leczenie uzupełniające CTH neoadiuwantowa/indukcyjna i CTH/RTH neoadiuwantowa są przedmiotem szeregu prospektywnych badań klinicznych u chorych z T3/T4 lub N1-N3 Leki: 5FU wlewy ciągłe Duże dawki LV, 5FU, MTX

Rak żołądka –leczenie choroby rozsianej CTH paliatywna podstawową metodą terapii choroby rozsianej – udowodnione wydłużenie przeżycia Zalecane schematy chemioterapii w leczeniu paliatywnym PELF (Cis-Platin, Epirubicin, Leucovorin, 5-FU) ECF (Epirubicin, Cis-Platin, 5-FU) DCF (Docetaxel, Cis-Platin, 5-FU): RR 65%, śr przeżycie 10 mies. II rzut: irinotekan lub oxaliplatyna + 5FU Preferencja paliatywnej resekcji nad zespoleniami omijającymi RTH paliatywna – bardzo ograniczone zastosowanie, ew. w przerzutach do kości i czasami w hamowaniu krwawień z żołądka

Nowotwory podścieliskowe żołądka (GIST – gastrointestinal stromal tumors) Wywodzą się z mezenchymalnych komórek rozrusznikowych nerwów zwojowych – komórek Cajala Ich rozwój wynika z mutacji genu c-KIT (4q12) Następstwem mutacji c-KIT jest naddekspresja receptorowego białka CD117, wykazującego aktywność kinazy tyrozynowej (KT) 60-70% GIST występuje w ścianie żołądka, 20-30% jelita cienkiego, < 10% przełyku i jelita grubego, sporadycznie w sieci lub krezce

Nowotwory podścieliskowe żołądka (GIST – gastrointestinal stromal tumors) Objawy Zwykle przypadkowo wykrywane, bezobjawowe lub niespecyficzne objawy Przy naciekaniu śluzówki lub surowicówki pp objawy krwawienia, perforacji, niedrożności Wyczuwalny guz, przerzuty do otrzewnej, wątroby, rzadziej płuc i kości Leczenie Operacja (jeżeli nie ma przeciwwskazań)  50-60% przeżyć 5-letnich W chorobie rozsianej, nawrocie po operacji o wątpliwej resekcyjności, przy przeciwwskazaniach do operacji  IMATINIB (Glivec, Gleevec) – bloker KT, 400-800 mg/d, kontynuować do czasu wystąpienia progresji  > 80% odpowiedzi klinicznych w ciągu 12 miesięcy

Leczenie raka trzustki

Epidemiologia raka trzustki 3% wszystkich npl - około 3000 rocznie; 7/100 000 u mężczyzn, 4/100 000 u kobiet; 5. zabójca wśród npl; Rak trzustki jest rozpoznawany zwykle w zaawansowanym stadium nowotworu (T3-4/N1 lub M1) co zasadniczo wpływa na skuteczność leczenia: resekcyjność w 10-15% przypadków średnie całkowite przeżycie od momentu rozpoznania = 3-6 miesięcy 12-miesięczne przeżycie = ~10% pięcioletnie przeżycie = 0.5-3%

Leczenie – zasady ogólne Decyzja terapeutyczna zależy od zakwalifikowania chorego do jednej z 3 grup: Z rakiem pierwotnie resekcyjnym (stopnie 0, I, II) – mediana przeżycia 13-20 mies. Z rakiem pierwotnie nieresekcyjnym, ale bez przerzutów odległych (stopień III - nie nacieka pnia trzewnego ani tętnicy krezkowej górnej) – 6-10 mies Z rakiem pierwotnie rozsianym (stopień IV) – 3-6 mies.

Rak pierwotnie resekcyjny Resekcja R0 (pankreatoduodenektomia, pankreatektomia dystalna lub całkowite usunięcie trzustki) wraz z regionalnymi w. chłonnymi pierwszą metodą terapii w stadiach w guzach T1 T2 i N0.

Skojarzone leczenie po operacji Ustalony stopień patologicznego zaawansowania raka trzustki wg TNM pT1-2 pN0 pT3-4 pN0 pN1 lub *R1 Bez leczenia pooperacyjnego ^CTH lub CTH/t-RTH

Skojarzone leczenie przed operacją pierwotnie nieresekcyjnego guza trzustki Guz trzustki potencjalnie resekcyjny (CT/MRI + EUS ± laparoskopia/LUS) T3N0M0 lub T1-3N1M0 CTH/t-RTH przedoperacyjna RESEKCJA

Skojarzone leczenie pierwotnie nieresekcyjnego raka trzustki Guz trzustki nieresekcyjny (CT/MRI + EUS ± laparoskopia/LUS), ale bez p/wskazań do leczenia miejscowego T4N0M0 BRTH + CTH/t-RTH

Paliatywne leczenie systemowe nieoperacyjnego raka trzustki Guz trzustki nieresekcyjny z p/wskazaniem do leczenia miejscowego lub rozsiany T4N1M0) M1 CTH CTH Zalecane leczenie systemowe: GCB – 1000 mg/m2/d w dniach 1, 8, 15, co 28 dni; maksymalnie do 6 kursów