Rola badań biochemicznych we wczesnym wykrywaniu nowotworów złośliwych Jan Kulpa Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii – Instytut im. M.Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

Choroby nowotworowe druga po chorobach układu krążenia przyczyna zgonów, zmiany w strukturze zachorowań, znaczne różnice geograficzne i etniczne w częstości zachorowań na różne nowotwory utrzymująca się od szeregu lat tendencja do wzrostu liczby nowych zachorowań częstość zachorowań wzrastająca wraz z wiekiem brak wyraźnej tendencji do spadku wskaźników umieralności z powodu nowotworów; utrzymywanie się na niezmienionym poziomie lub nawet tendencja do wzrostu u blisko chorych choroba rozpoznawana w zaawansowanych stadiach, gdy nie jest możliwe wdrożenie radykalnych metod leczenia Nie wnikając w dane epiedmiologiczne dotyczące dystrybucji zachorowań na nowotwory złośiwe należy zwrócić uwagę na dwa zasadnicze problemy. Od szeregu lat utrzymuje się generalnie tendencja do wzrostu liczby nowych zachorowań. Można to wiązać z postępującą chemizacją naszego życia, skażeniem środowiska, ale również czynnikiem sprzyjającym temu trendowi jest wydłużenie średniej życia społeczeństwa jakie odnotowujemy zwłaszcza w okresie ostatnich 20-30 lat. Nowotwory są przecież chorobami ludzi w starszym wieku. Paradoksalnym może być stwierdzenie, że do wzrostu noworejestrowanych zachorowań przyczynia się również postęp w zakresie metod diagnostycznym.

Badania przesiewowe Grupy wysokiego ryzyka zagrożenia nowotworami bezpieczne (nieinwazyjne) dokładne (wiarygodne) niski koszt łatwe do przeprowadzenia Grupy wysokiego ryzyka zagrożenia nowotworami Brak odpowiednio czułych i swoistych metod i technik Kompleksowy charakter badań: - fizykalne - techniki obrazowania - biochemiczne, mikrobiologiczne, cytologiczne

Wykrywanie (PPV) > 20 - 30% Warunek krytyczny: Czułość i swoistość diagnostyczna tak wysoka, aby dodatnia wartość predykcyjna (PPV) > 20 - 30% Dla stosunku liczebności grupy chorych do grupy referencyjnej zbliżonego do danych epidemiologicznych

Badania przesiewowe z wykorzystaniem oznaczeń markerów nowotworowych wyłącznie grupy wysokiego ryzyka zagrożenia nowotworem np. : mężczyźni powyżej 50 roku życia – rak stercza - PSA kobiety po menopauzie – rak jajnika – CA 125 marskość wątroby, HbsAg „+” – rak wątroby – AFP obecność krwi w kale – rak jelita grubego – CEA prac. przem. chem. – rak pęcherza mocz. – NMP22

Rak stercza 2 lub 3 (po raku płuca i raku jelita grubego) przyczyna zgonów z powodu nowotworów złośliwych u mężczyzn (Polska) Zróżnicowanie geograficzne i etniczne częstości występowania, najwyższa zachorowalność: USA (nie biali) Szwajcaria Norwegia Szwecja Wzrost liczby zachorowań wraz z wiekiem (przed 50 r. życia bardzo rzadko)

Rak stercza vs. gruczolak stercza U ponad 60% mężczyzn powyżej 60 r. życia stwierdza się mikroskopowe cechy łagodnego rozrostu stercza (hyperplazji) Podstawy problem diagnostyczny – różnicowanie pomiędzy rakiem i gruczolakiem stercza – podobne objawy ze strony narządu moczowego dla miejscowo rozwijającego się raka stercza i łagodnego rozrostu stercza (PBH)

DRE Przezodbytnicze badanie stercza (Digital Rectal Examination – DRE) – podstawowa metoda diagnostyczna – dokładność 40% - w ocenie znaczny element subiektywizmu tylko u połowy badanych z dodatnim wynikiem DRE w materiale biopsyjnym wykrywany jest nowotwór tylko u połowy badanych z mikroskopowymi cechami gruczolaka dochodzi do powiększenia objętości gruczołu wykrywanej w DRE

Prostate Specific Antigen Kwaśna fosfataza sterczowa Prostate Specific Antigen

Stężenie PSA w surowicy: podwyższone u znacznego odsetka chorych na raka stercza - 1 g tkanki nowotworowej odpowiada stężenie 3,5 ng/ml (Stamey TA et al., N Eng J Med., 1987), wysokie stężenie markera z dużym prawdopodobieństwem świadczy o obecności nowotworu, określając równocześnie lokalizację procesu chorobowego PSA nie jest markerem swoistym dla tkanki raka stercza, ale dla tkanki gruczołu krokowego podwyższone stężenia spotykane również w innych chorobach stercza

Odsetki wyników PSA wyższych od 4,0 ng/ml u chorych na raka stercza w zależności od stopnia zaawansowania

Schemat badań Pobranie krwi na badania PSA Badanie fizykalne – DRE Badanie ultrasonograficzne sondą dorektalną - TRUS Biopsja (6, 12 punktowa, celowana) Badanie mikroskopowe materiału biopsyjnego Ustalenie rozpoznania

Schemat badań DRE, PSA DRE prawidł. DRE prawidł. DRE patol. PSA<4,0 ng/ml PSA>4,0 ng/ml PSA<,>4,0 ng/ml Kontrola TRUS TRUS + biopsja Prawidłowy Patologiczny PSA<10 ng/ml PSA>10 ng/ml Biopsja ???????? Biopsja

Częstość wykrycia w biopsji raka stercza (Catalona et al., Ellis et al., Cooner et al.) DRE nieprawidł./PSA < 4ng/ml 15 % DRE nieprawidł./PSA > 4ng/ml 56% DRE prawidł./PSA< 4ng/ml 6% DRE prawidł./PSA> 4ng/ml 23% Prospective studies of Catalona as well as of Brawer and other investigators indicated that PSA alone was effective as the initial test in screening for prostate cancer – positive predictive value of PSA higher than 4.0 ng/ml was ca. 27%. These results are not confirmed in later reported studies. PSA only, is not a perfect screening or early detection tool as, more than 20% of clinically significant cancers have serum PSA within normal range and about 70% have serum PSA in the range observed in BPH patients. Moreover only in 56% percent of males with abnormal DRE and PSA higher than 4.0 ng/mL cancer was found in the biopsy material.

PSA u chorych na raka stercza u ok. 20 - 40% chorych na raka stężenie podobne jak w gruczolaku stercza u 50 - 70% chorych na raka w stadium I i II zaawansowania stężenie podobne jak w gruczolaku brak ścisłej zależności pomiędzy stężeniem markera a stadium zaawansowania klinicznego / patologicznego - nie można na podstawie wyniku stężenia określić stadium zaawansowania choroby u indywidualnego chorego śladowe wytwarzanie antygenu u chorych na niskozróżnicowanego raka stercza

PSA PSAD = objętość gruczołu Gęstość PSA (PSAD) PSA PSAD = objętość gruczołu w prawidłowym sterczu jak i gruczolaku relatywna stałość proporcji elementów nabłonkowych do podścieliska w gruczolaku stercza istotna zależność pomiędzy stężeniem antygenu i objętością gruczołu objętość gruczołu u chorych na raka stercza istotnie mniejsza aniżeli na gruczolaka w gruczolaku stercza PSAD < 0,150 u chorych na raka stercza PSAD > 0,150

Immunoreaktywny PSA surowicy t PSA = PSA-ACT + PSA wolny Odsetkowa zawartość PSA-ACT/ tPSA i f PSA/tPSA zależna od stanu klinicznego chorych: PSA-ACT / t PSA - wyższa u chorych na raka stercza aniżeli u chorych na gruczolaka fPSA / t PSA - niższa u chorych na raka stercza aniżeli u chorych na gruczolaka

Stężenie PSA: 4,0 - 20,0 ng/ml - ujemny DRE > 25 % f/t PSA < 10 % wzrastające prawdopodobieństwo gruczolaka stercza wzrastające prawdopodobieństwo raka stercza

Schemat badań DRE, PSA DRE prawidł. DRE prawidł. DRE prawidł. PSA<2,0 ng/ml PSA(2,0-10,0) ng/ml PSA>10,0 ng/ml Co roku PSA i DRE f/t PSA Biopsja PSA<4,0 ng/ml PSA>4,0 ng/ml f/tPSA< 10% f/tPSA>10% f/tPSA<25% f/tPSA>25% Biopsja Co roku PSA i DRE Biopsja Co roku PSA i DRE

Warunki realizacji: całość badań przeprowadzana w jednej placówce (urolodzy, laboratorium diagnostyczne, USG, biopsja, patolodzy) krew do oznaczeń PSA pobierana przed badaniem przezodbytniczym oznaczenia PSA wykonywane w jednym laboratorium, stosującym metody pomiarowe (zestawy odczynnikowe + system pomiarowy) o wysokiej jakości DRE wykonywane przez ograniczoną liczbę specjalistów – urologów biopsję wykonuje ten sam urolog, który wykonywał DRE