Epidemiologia Choroby układu sercowo-naczyniowego - przyczyna około 50% zgonów W tym choroba wieńcowa - około 50% Polska - roczna zapadalność: - 80000 zawałów mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST - 160000 zawałów bez uniesienia odcinka ST/niestabilnej dławicy piersiowej

Główne przejawy kliniczne miażdżycy Udar mózgu/TIA/demencja Choroba wieńcowa (ostre zespoły wieńcowe, stabilna dławica piersiowa) Tętniak aorty Choroba tętnic obwodowych (chromanie przestankowe, krytyczne niedokrwienie kończyn dolnych)

Budowa ściany naczyniowej Rycina 30-2 Braunwald, Heart Disease, wyd. 6 rozdział 30, „The Vascular Biology of Atherosclerosis”

Śródbłonek - aktywna tkanka Rycina 30-3 Braunwald, Heart Disease, wyd. 6 rozdział 30, „The Vascular Biology of Atherosclerosis”

Uszkodzenie śródbłonka naczyniowego Palenie papierosów Mała aktywność fizyczna LDL  Upośledzenie czynności śródbłonka naczyniowego Nadciśnienie tętnicze Cukrzyca Zmiany naprężenia ścinającego

Powstawanie zmian miażdżycowych Gromadzenie się lipidów w ścianie naczyniowej Rekrutacja leukocytów monocyty -> makrofagi -> komórki piankowate mediatory zapalenia (makrofagi, limfocyty T) Migracja i proliferacja mięśni gładkich Wytwarzanie macierzy pozakomórkowej Mineralizacja blaszek miażdżycowych

Zmiany miażdżycowe - już w młodym wieku Rycina z artykułu: Berenson i wsp. NEJM 1998;338:1650 Obecność zmian w naczyniach u dzieci i osób w bardzo młodym wieku potwierdzono w badaniu BOGALUSA Study. Obecność zmian w aorcie i tętnicach wieńcowych zwiększała się wraz z wiekiem oraz w zależności od ilości czynników ryzyka.

Aorta - pasma tłuszczowe Pierwsza-druga dekada życia Zmiany odwracalne? (model królika z hipercholesterolemią) Grupą leków mających wiele coraz to nowych zastosowań w schorzeniach układu sercowo - naczyniowego są inhibitory konwertazy. Są to leki powszechnie wykorzystywane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, stanowią podstawowe preparaty w terapii niewydolności serca. Nowe dane wskazują na możliwość wykorzystania tej grupy leków w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Rycina pobrana z internetu, źródło i status pod względem praw autorskich nieznane

Wczesne stadia miażdżycy Rycina pobrana z internetu, źródło i status pod względem praw autorskich nieznane Grupą leków mających wiele coraz to nowych zastosowań w schorzeniach układu sercowo - naczyniowego są inhibitory konwertazy. Są to leki powszechnie wykorzystywane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, stanowią podstawowe preparaty w terapii niewydolności serca. Nowe dane wskazują na możliwość wykorzystania tej grupy leków w leczeniu choroby niedokrwiennej serca.

Inicjacja zapalenia w ścianie naczynia Monocyt Komórki śródbłonka Toczenie Ścisła adhezja Migracja P-selektyna E-selektyna Receptor zmiatający VCAM-1 ICAM-1 MCP-1 CCR-2 oxLDL M-CSF CD36 Intima SR-A Makrofag CD 40 Media

Rozwój zmian miażdżycowych Rycina 30-4 Braunwald, Heart Disease, wyd. 6 rozdział 30, „The Vascular Biology of Atherosclerosis”

Rozwój blaszki miażdżycowej Rycina z artykułu: Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.

Ogniskowa lokalizacja zmian miażdżycowych Rycina z artykułu: DeBakey i wsp. Ann.Surg.1985;201;115

Miażdżyca tętnic wieńcowych Rycina pobrana z internetu, źródło i status pod względem praw autorskich nieznane Zwężenie tętnicy wieńcowej Skrzeplina zamykająca światło

Rozwój zmian miażdżycowych w czasie jest nierównomierny Rycina 30-7, zmodyfikowana Braunwald, Heart Disease, wyd. 6 rozdział 30, „The Vascular Biology of Atherosclerosis”

Pęknięcie i erozja blaszki miażdżycowej Rycina 30-8 Braunwald, Heart Disease, wyd. 6 rozdział 30, „The Vascular Biology of Atherosclerosis”

Braunwald, Heart Disease, wyd. 6 Rola komórek zapalnych i metaloproteinaz w destabilizacji blaszek miażdżycowych Rycina 30-9 Braunwald, Heart Disease, wyd. 6 rozdział 30, „The Vascular Biology of Atherosclerosis”

PĘKNIĘTA BLASZKA MIAŻDŻYCOWA Rycina pobrana z internetu, źródło i status pod względem praw autorskich nieznane Przedstawiony rysunek w sposób schematyczny przedstawia cykl przemian jakie pojawiają się od początku procesu miażdżycowego. Są to gromadzenie się lipidów w obrębie błony wewnętrznej, następnie migracja monocytów i pojawianie się komórek piankowatych. Obecność komórek zapalnych i wydzielanie przez nie enzymów zapalnych i innych substancji humoralnych prowadzi do destabilizacji blaszki i pęknięcia jej. Pęknięcie ściany blaszki prowadzi do aktywacji czynników krzepnięcia (PAI, fibrynogen, czynnik VII), agregacji płytek i narastania skrzepliny zamykającej naczynie.

CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA Przebieg kliniczny Rycina pobrana z internetu, źródło i status pod względem praw autorskich nieznane

Zmiany miażdżycowe odpowiedzialne za zawał stopień zwężenia tętnicy wieńcowej w koronarografii wykonywanej średnio 30 miesięcy przed zawałem mięśnia sercowego u 329 pacjentów Rycina z artykułu: Am J Cardiol 1997;80(9A):2I-10I

Powikłania zmian miażdżycowych Zwężenie naczynia -> objawy niedokrwienia Krytyczne zwężenie/zamknięcie naczynia -> martwica niestabilne blaszki miażdżycowe zakrzepica na powierzchni pękniętej blaszki Zmiany miażdżycowe i skrzepliny = materiał zatorowy Pęknięcie naczynia -> krwawienie

Przewidywanie ryzyka sercowo-naczyniowego: stare i nowe czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych Wiek Obciążający wywiad rodzinny Przedwczesna menopauza Zaburzenia lipidowe (LDL, HDL, TG) Nadciśnienie tętnicze Otyłość Cukrzyca Palenie tytoniu Mała aktywność fizyczna Dieta (tłuszcze nasycone, cholesterol, kalorie) Nadmierne spożycie alkoholu

Zależność pomiędzy stężeniem cholesterolu a ryzykiem choroby wieńcowej Framingham Study (n=5209) Seven Countries Study Northern Europe Southern Europe, Mediterranean United States Serbia Southern Europe, Inland Japan CHD indications per 1000 CHD mortality rates (%) 204 205-234 235-264 265-294 295 125 175 225 275 325 Serum cholesterol (mg/100 mL) Serum cholesterol (mg/dL) Każdy wzrost stężenia cholesterolu o 1% wiąże się ze wzrostem ryzyka choroby wieńcowej o 2%

Liczba czynników ryzyka a rozwój miażdżycy Rycina z artykułu: Berenson i wsp. NEJM 1998;338:1650 Wpływ czynników ryzyka na rozwój miażdżycy ilustruje cytowane już badanie Bogalusa Study. Na zamieszczonych wykresach widać, że ilość nacieczeń tłuszczowych i blaszek włóknika zwiększa się wraz ze wzrostem ilości czynników ryzyka.

Alkohol a miażdżyca umiarkowane spożycie - spadek ryzyka sercowo-naczyniowego w porównaniu z abstynentami lub pijącymi dużo „francuski paradoks” - Francuzi jedzą dość dużo tłuszczów nasyconych, ale piją też dużo wina - ryzyko sercowo-naczyniowe podobne jak w krajach śródziemnomorskich, mniejsze niż w USA wino, piwo czy alkohole wysokoprocentowe? czerwone wino: przeciwutleniające, naczyniorozszerzające, przeciwzakrzepowe (m. in. rezweratrol, kwercytyna) mężczyźni do 21 j./tydz., kobiety do 14 j./tydz. (1 jedn. = 12 g etanolu), nie kumulować spożycia być może chodzi nie o samo spożycie alkoholu, ale o styl życia

HRT a miażdżyca badania epidemiologiczne i obserwacyjne - korzyść z HRT brak potwierdzenia korzyści z HRT w randomizowanych próbach klinicznych - badania HERS (Heart and Estrogen-Progestin Replacement Study), WHI (Women’s Health Initiative) - brak wpływu HRT na występowanie incydentów sercowo-naczyniowych - badanie ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial) - brak korzyści z HRT w ocenie angiograficznej (MLD)

Follow-up, yr (No. at risk) Badanie HERS: HRT nie zmniejsza ryzyka zawałów serca i zgonów naczyniowych 15 Estrogen-Progestin* Placebo 10 Incidence (%) 5 0 (2,763) 1 (2,631) 2 (2,506) 3 (2,392) 4 (1,435) 5 (113) Follow-up, yr (No. at risk) Log rank P=0.91. * 0.625 mg conjugated equine estrogens plus 2.5 mg medroxyprogesterone acetate. Hulley S et al. JAMA. 1998;280:605-613.

Nowe czynniki ryzyka miażdżycy Homocysteina Fibrynogen Upośledzenie fibrynolizy (tPA, PAI-1) Reaktywność płytek (agregacja) Nadkrzepliwość (mutacja G20210A genu protrombiny) Lipoproteina(a) Małe gęste LDL Markery zapalenia (CRP, IL-6, ICAM-1 itd.) Czynniki zakaźne

Hiperhomocysteinemia Prawidłowe stężenie na czczo 5-15 mol/l Oznaczanie trudne (HPLC) (na czczo + po metioninie)  Starzenie, menopauza, małe stężenie wit. B6, B12, kwasu foliowego, defekty genetyczne Metaanaliza 27 badań retrospektywnych: stężenie > 15 mol/l wzrost ryzyka CAD, udaru, AO, VTE ?Mechanizm: dysfunkcja śródbłonka, mitogen dla SMC, agregacja płytek, aktywacja czynnika V i tPA, białko C Leczenie (kwas foliowy + wit. B12 + wit B6) - dowody korzyści? Wzbogacanie żywności w kwas foliowy (profilaktyka wad cewy nerwowej)

Hiperfibrynogenemia Stężenie fibrynogenu: czynniki genetyczne, M > K, czarni > biali, palenie tytoniu Wciąż niedostateczna standaryzacja oznaczania Metaanaliza 6 badań prospektywnych: wzrost ryzyka CAD, MI, udaru, addytywna wartość prognostyczna ?Mechanizm: agregacja płytek,  lepkość osocza, mitogen dla SMC, białko ostrej fazy (marker zapalenia, związek z CRP) Brak dowodów korzyści z leczenia (np. zaprzestanie palenia, wysiłek fizyczny, alkohol, estrogeny)

Markery i cytokiny zapalne Rycina 1 Rader DJ, NEJM 2000; 343: 1179

Markery zapalenia Physicians’ Health Study: CRP, ICAM-1 wzrost ryzyka MI, udaru Women’s Health Study: selektyna P, CRP wzrost ryzyka MI hs-CRP: dobra standaryzacja metody, zgodne dane prospektywne, addytywna wartość prognostyczna ?Mechanizm: CRP - marker zapalenia, działanie prozakrzepowe (czynnik tkankowy, aktywacja dopełniacza, związek z IL-6 (adhezja leukocytów) ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) - mediator adhezji i migracji monocytów do ściany naczyniowej

Badania prospektywne: hs-CRP jako czynnik ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych w prewencji pierwotnej MRFIT Kuller 1996 CHD Death PHS Ridker 1997 MI Ridker 1997 Stroke CHS/RHPP Tracy 1997 CHD Ridker 1998 PVD WHS Ridker 1998 CVD MONICA Koenig 1999 CHD HELSINKI Roivainen 2000 CHD 0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 Ryzyko względne (górny vs dolny kwartyl)

CRP a ryzyko zawału - uzupełniająca wartość predykcyjna w stosunku do stężenia cholesterolu Rycina z artykułu: Ridker i wsp. Circulation. 1998;97:2007

Ryzyko zawału serca wśród zdrowych mężczyzn w średnim wieku Lipoprotein (a) Homocysteine Total Cholesterol Fibrinogen tPA Antigen TC/HDL hs-CRP hs-CRP + TC/HDL 1.0 2.0 4.0 6.0 Ryzyko względne Adapted from Ridker. Ann Intern Med 1999;130:933-937

Czynniki zakaźne Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Herpesvirus, CMV Obecność czynnika zakaźnego w zmianach miażdżycowych, podwyższone miana przeciwciał we krwi, dane eksperymentalne (króliki z hipercholesterolemią: donosowe zakażenie Chlamydia pneumoniae miażdżyca, azytromycyna miażdżyca) ?Mechanizm: mediatory zapalenia, proliferacja SMC, leukocytów, dysfunkcja śródbłonka, autoprzeciwciała dla HSP Chlamydia pneumoniae IgG 50% ludzi > 20 r.ż., marker palenia papierosów? (zakażenia układu oddechowego ) wyniki badań klinicznych - raczej negatywne

Ocena wczesnego stadium miażdżycy Markery laboratoryjne (oznaczane we krwi) - ryzyko populacyjne Metody nieinwazyjnego obrazowania naczyń krwionośnych - ryzyko indywidualne Testy czynności śródbłonka Badania genetyczne Ze względu na duża skuteczność leczenia przeciwpłytkowego a z drugiej strony obecność wielu działań niepożądanych aspiryny rozwijane są nowe preparaty wywierające podobny do aspiryny efekt. Wśród nich należy wymienić tiklopidynę która działanie antyagregacyjne wywiera poprzez blokowanie receptora dla ADP. Podobne działanie wywiera klopidogrel. Wytwarzane i badane są również inne leki które działają hamując kaskadę kwasu arachidonowego.

Obrazowanie naczyń i blaszek miażdżycowych Metody inwazyjne (koronarografia, IVUS, angioskopia) Metody nieinwazyjne - USG & TEE - CT ultrafast (multislice) spiral CT electron-beam CT (EBCT) - MRI

Ultrasonografia wewnątrznaczyniowa (intravascular ultrasound, IVUS) Rycina pobrana z internetu, źródło i status pod względem praw autorskich nieznane

Echokardiografia przezprzełykowa (TEE) Rycina pobrana z internetu, źródło i status pod względem praw autorskich nieznane Grupą leków mających wiele coraz to nowych zastosowań w schorzeniach układu sercowo - naczyniowego są inhibitory konwertazy. Są to leki powszechnie wykorzystywane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, stanowią podstawowe preparaty w terapii niewydolności serca. Nowe dane wskazują na możliwość wykorzystania tej grupy leków w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Pogrubienie błony wewnętrznej aorty Blaszka miażdżycowa

Bots i wsp., Circulation 1997; 96: 1432 Ultrasonograficzna ocena grubości błony wewnętrznej i środkowej (intima-media thickness, IMT) Rycina 1 Bots i wsp., Circulation 1997; 96: 1432 Grupą leków mających wiele coraz to nowych zastosowań w schorzeniach układu sercowo - naczyniowego są inhibitory konwertazy. Są to leki powszechnie wykorzystywane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, stanowią podstawowe preparaty w terapii niewydolności serca. Nowe dane wskazują na możliwość wykorzystania tej grupy leków w leczeniu choroby niedokrwiennej serca.

USG Obrazowanie B-mode + doppler Tętnica szyjna, udowa, promieniowa Charakter blaszki (hipoechogenne - lipidy, hiperechogenne - tkanka włóknista, zwapnienia) IMT - marker ryzyka progresji CAD, MI, udaru TEE - korelacja pomiędzy obecnością blaszek miażdżycowych a ryzykiem CAD, udaru

Electron-beam CT (EBCT) Bardzo szybka rejestracja obrazu (1/20-1/10 s) Wykrywanie zwężeń tt. wieńcowych - ale odpowiednia jakość obrazowania tylko u 65% pacjentów (Achenbach i wsp., NEJM 1998;339:1964) Ocena zwapnień w tętnicach wieńcowych - korelacja pomiędzy zawartością Ca (calcium scores) a globalnym nasileniem miażdżycy i występowaniem istotnych zwężeń tętnic wieńcowych - ?nie można dokładnie przewidywać incydentów wieńcowych (Detrano i wsp., Circulation 1999;99:2633) Koszty (AHA: nie jako metoda przesiewowa)

EBCT - ocena zwapnień Rycina 1 Fiorino A, Ann Intern Med 1998; 128: 839

Prewencja powikłań miażdżycy = modyfikacje czynników ryzyka Zaprzestanie palenia tytoniu Redukcja masy ciała, aktywność fizyczna Dieta Leczenie nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, zaburzeń lipidowych Modyfikacje nowych czynników ryzyka (hiperhomocysteinemia?)

Statyny - próby kliniczne prewencji pierwotnej i wtórnej 30 Treatment Placebo 4S 25 4S 20 20 prevention LIPID Event Rate (%) LIPID 15 CARE CARE 10 prevention 10 AFCAPS AFCAPS 5 WOSCOPS WOSCOPS 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 LDL-C Achieved (mg/dL)

Ryzyko bezwzględne X względna redukcja ryzyka = Bezwzględna redukcja ryzyka 1/bezwzględna redukcja ryzyka = NNT (liczba osób które trzeba leczyć aby uniknąć powikłania)

populacje (n = 10000) dużego i małego ryzyka 5-letnie ryzyko bezwzględne 25% 5% liczba incydentów rocznie 500 100 względne zmniejszenie ryzyka 30% 30% roczna liczba incydentów mniejsza o: 150 (1,5%) 30 (0,3%) bezwzględne zmniejszenie ryzyka 7,5% 1,5% NNT w ciągu 5 lat 13,3 66,6 NNT rocznie 67 333 koszt uniknięcia 1 incydentu 5 razy mniejszy w grupie dużego ryzyka

NNT w próbach klinicznych stosowania statyn w prewencji pierwotnej i wtórnej LIPID 30 CARE 34 HPS 18,5 WOSCOPS 46 AFCAPS/TEXCAPS 50 prewencja wtórna Chol > 135 mg/dl + duże ryzyko (CHD, NT, cukrzyca, choroba tętnic obwodowych) prewencja pierwotna

Skala oceny ryzyka sercowo-naczyniowego Rycina 32-2 Braunwald, Heart Disease, wyd. 6 rozdział 32, „Primary and Secondary Prevention of Coronary Heart Disease

Rycina 32-3 Braunwald, Heart Disease, wyd. 6 rozdział 32, „Primary and Secondary Prevention of Coronary Heart Disease