Gospodarka żelazem podczas leczenia erytropoetyną Maciej Drożdż Katedra i Klinika Nefrologii Collegium Medicum UJ w Krakowie

Zasoby i obrót żelaza w organizmie człowieka Ferrytyna (0,5-1,5 g) Erytropoeza Krążące erytrocyty (2-3 g) Żelazo w osoczu (ok. 3mg) Mioglobina i enzymy (ok.0,5g) Rozpad erytrocytów Wchłanianie ok. 1mg/dzień Utrata żelaza ok. 1mg/dzień

Komórka ukł. siateczk.-śródbłonkowego Metabolizm żelaza Komórka ukł. siateczk.-śródbłonkowego Stary erytrocyt Transferryna Fe Zapasy

Wpływ rh-EPO na erytropoezę i metabolizm żelaza uruchamia żelazo z zapasów zwiększa licznę receptorów transferryny na komórkach erytroidalnych zwiększa liczbę progenitorów komórek erytroidalnych w szpiku kostnym Zwiększa aktywność erytroidalną szpiku powodując zwiększoną absorbcję żelaza z pożywienia If functional iron deficiency is a clinically relevant problem, intravenous iron supplementation could increase the number of patients who have an effective response to rh-EPO Recombinant human erythropoietin (rh-EPO) treatment has a profound effect on erythropoiesis, resulting in a rapid increase in the number of erythroid progenitor cells which, in turn, increases the demand for iron to support haemoglobin synthesis. The iron needed is mobilised from reticuloendothelial (RE) storage sites. Clinically, rh-EPO-stimulated erythropoiesis may exceed the ability to mobilise sufficient iron, resulting in a state of functional or relative iron deficiency. This may be associated with a low percentage of transferrin saturation and the appearance of poorly haemoglobinised reticulocytes in circulation, despite the presence of residual storage iron. Functional iron deficiency reduces the effectiveness of rh-EPO.

Zmiany poziomu ferrytyny w czasie u zdrowych ochotników otrzymujących rh-EPO Ferrytyna (ng/ml) 120 Ostatnia dawka rh-EPO 100 80 400 U/kg x 3 60 600 U/kg x 2 Reference: 1. Rutherford CJ, Schneider TJ, Dempsey H et al. Efficacy of different dosing regimens for recombinant human erythropoietin in a simulated perisurgical setting: the importance of iron availability in optimizing response. Am J Med 1994; 96: 139-45. 40 300 U/kg x 4 20 10 20 30 Czas (dni) Rutherford CJ et al. Am J Med 1994; 96: 139–45

Wyjściowa ferrytyna (ng/ml) Korelacja hematokrytu i ferrytyny u zdrowych ochotników otrzymujacych rh-EPO Maksymalny wzrost Hct (%) 12 10 8 6 Reference: 1. Rutherford CJ, Schneider TJ, Dempsey H et al. Efficacy of different dosing regimens for recombinant human erythropoietin in a simulated perisurgical setting: the importance of iron availability in optimizing response. Am J Med 1994; 96: 139-45. r = 0.682 p <0.001 4 2 100 200 300 Wyjściowa ferrytyna (ng/ml) Rutherford CJ et al. Am J Med 1994; 96: 139–45

Przewlekła niewydolność nerek dotyczy coraz większej liczby pacjentów W Stanach Zjednoczonych... > 221,000 pacjentów jest leczonych dializami 800,000 pacjentów znajduje się w okresie przeddializacyjnym W Unii Europejskiej… 162,000 było leczonych dializami w roku 1995 44,000 nowych pacjentów rozpoczyna lecznie każdego roku US Renal Data System, Annual Data Report, 1999. NHANES III. Berthoux et al, Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2332-2342.

Zgłaszanie pacjentów do nefrologów Nie zgłoszony Zgłoszony Wcześnie Późno Wstrzymanie progresji Zwolnienie progresji Początek dializ Śmierć

Przyczyny późnego zgłaszania się chorych do nefrologów Niska kultura zdrowotna społeczeństwa Błędy lekarzy POZ Błędy specjalistów innych dziedzin np. diabetologów Reforma

Skutki późnego zgłaszania się chorych do nefrologów niedożywienie, hipoalbuminemia (56 vs. 80%) niższy poziom hematokrytu klirens < 5ml/min/st.p.c. w momencie rozpoczęcia dializ (17 vs. 40%) brak dostępu naczyniowego (40 vs. 4%) brak leczenia erytropoetyną (40 vs. 17%) Arora P., J Am Soc Nephrol, 1999

Skutki późnego zgłaszania się chorych do nefrologów II Zwiększona śmiertelność i chorobowość podczas leczenia dializami większa częstość i nasilenie LVH większa częstość i nasilenie osteodystrofii nerkowej konieczność użycia czasowego dostępu naczyniowego przetoczenia krwi dłuższa hospitalizacja wyższe koszty leczenia

Czynniki wpływające na niedokrwistość nerkowopochodną Zmniejszona endogenna produkcja erytropoetyny Zaburzona erytropoeza Skrócony czas przeżycia erytrocytów Przewlekła utrata krwi Niedobór żelaza, folianów, wit B12 Indukowana przetoczeniami supresja erytropoezy Hemoliza Utrata krwi w trakcie dializy lub przez przewód pokarmowy Hemoglobinopatie The Production of Erythropoietin, in The Kidney, fourth edition, 1991.

Przyczyny zwiększonego zapotrzebowania na żelazo u chorych z pnn niedobory w pożywieniu (dieta z ograniczeniem białka w okresie przeddializacyjnym) zaburzenia wchłaniania utrata krwi: krwawienia z przewodu pokarmowego częste badania podczas zabiegów hemodializy terapia EPO leczenie przeciwpłytkowe Goichoechea M. Am J Kidney Dis, 2000, 36, 80

Utrata krwi u chorych z pnn Chorzy hemodializowani przewód pokarmowy - 11 ml/1m2BSA hemodializa - 8 ml/1m2BSA Chorzy w okresie przeddializacyjnym i dializowani otrzewnowo przewód pokarmowy - 6 ml/1m2BSA Roczna utrata żelaza - 0,9-1,6 g

Ocena gospodarki żelazem

Ocena gospodarki żelazem poziom żelaza w osoczu wysycenie transferyny ferrytyna hipochromiczne erytrocyty protoporfiryna cynkowa - mała przydatność Canavese C et al. Clin Nephrol 2000, 53, 42 ferrytyna erytrocytarna zawartość hemoglobiny w retikulocytach - mała przydatność Bosticardo G.M. et al. Minerva Urol Nefrol, 2000, 52, 153 rozpuszczalny receptor dla ferrytyny

Ocena gospodarki żelazem Kontrolę wysycenia transferyny i ferrytyny należy wykonywać po 14- dniowej przerwie w suplementacji żelaza w fazie wstępnej leczenia po podaniu 1000mg żelaza, w fazie podtrzymującej co trzy miesiące Ostatnie poprawki do DOQI Guidelines oparte na badaniach Besaraba sugerują, że okres odstawienia żelaza na 7 dni jest wystarczający Wish, ASN Congress, Toronto 2000

Przyczyny małej przydatności oznaczania poziomu Fe w osoczu dotyczy małej puli żelaza łatwo dostępnego nie informuje o zapasach żelaza zmienność poziomu w zależności od pory dnia stazy na naczyniu ułożenia kończyny temperatury otoczenia

Wysycenie transferyny TSAT wyliczane z ilorazu osoczowego poziomu żelaza i TIBC (w umol/l) podlega takim samym ograniczeniom jak poziom żelaza w osoczu informuje o braku zdolności przenoszenia żelaza z puli zapasowej może dawać niedokładne wyniki u pacjentów niedożywionych z hipotransferynemią

Transferryna czas półtrwania 8 dni - o połowę krócej niż albuminy - większa czułość w ocenie szybkich zmian metabolizmu białkowego poza stanem odżywienia na poziom transferyny wpływa metabolizm żelaza i stany zapalne poziom poniżej 2000 mg/l może świadczyć o niedożywieniu

Ferrytyna Informuje o ilości żelaza zapasowego w wątrobie, śledzionie i komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego Ponieważ ferrytyna jest białkiem ostrej fazy badanie jej poziomu nie jest testem całkowicie czułym i swoistym - „blok zapalny” żelaza Badanie drogie - 30 PLN Poziom < 100 ng/dl świadczy o bezwględnym niedoborze żelaza

Ferrytyna Ferrytyna jest silnym predyktorem śmiertelności w grupie chorych hemo-dializowanych (szczególnie śmiertelności w małym odstępie czasu - do 12 miesięcy i u chorych z niskim poziomem albumin), co jednak związane jest najprawdopodobniej z jej znaczeniem jako białka „ostrej fazy” i roli zespołu MIA w śmiertelności, a nie wynikiem przeładowania żelazem Kalantar-Zadeh K et al. Am J Kidney Dis, 2001,37,564

Hipochromiczne erytrocyty Odsetek większy niż 10% sugeruje czynnościowy, a większy niż 20% bezwględny niedobór żelaza Test czuły i powtarzalny Nie nadaje się do oceny zasobów żelaza przed leczeniem, a raczej kontroli skuteczności suplementacji podczas terapii EPO Konieczność posiadania aparatów Technicon H-1, H-2, H-3 ze specjalnym oprogramowaniem

Best European Practice of Anaemia Treatment Guideline 6 W celu utrzymania poziomu Hb >11 (Guideline 5) minimalny poziom ferytyny powinien wynosić>100ug/l TSAT>20%, HE<10% Poziom optymalny wynosi: ferrytyna 200-500 ug/l, TSAT 30-40%, HE<2,5% W przypadku TSAT<20% należy rozpocząć suplementację 1000 mg żelaza w okresie 6-10 tygodni i powtórzyć badanie W przypadku ferrytyny>100 ug/l i TSAT>20% oraz słabej odpowiedzi na EPO należy wykluczyć inne niż niedobór żelaza przyczyny względnej oporności na EPO - zapalenie, krwawienie W przypadku ferrytyny>800 ug/l i TSAT>50% oraz słabej odpowiedzi na EPO suplementacja żelaza nie wpływa na poziom Hb

Best European Practice of Anaemia Treatment Guideline 7 Na początku leczenia leczenia niedokrwistości konieczne jest sprawdzanie wszystkich parametrów - ferrytyna, TSAT, HE Stabilni pacjenci nie leczeni EPO z ferrytyną>100ug/l i TSAT>20, HE<10% - kontrola co 3-6 miesięcy Leczenie korygujące EPO - kontrola TSAT lub HE i ferrytyny co 4 do 6 tygodni Po uzyskaniu docelowego poziomu Hb kontrola TSAT co 3 do 6 miesięcy Poziom TSAT nie powinien przekraczać 50% a ferrytyny 800 ug/l ze względu na potencjalną toksyczność żelaza Poziom ferrytyny może być oznaczany po 1-2 tygodniowej przerwie w suplementacji żelaza

Rozpuszczalny receptor dla ferrytyny Dobrze koreluje z aktywnością erytropoetyczną szpiku W mniejszym niż ferrytyna stopniu zależy od stanu zapalnego Jest testem bardziej czułym i specyficznym niż ferrytyna i TSAT Dobrze koreluje z wrażliwością na erytropoetynę Wymaga specjalistycznego sprzętu Lorenzo J.D. et al. Am J Kidney Dis, 2001, 37, 550 Daschner M. et al. Clin Nephrol, 1999, 52, 246

Niedobór żelaza

Bezwzględny niedobór żelaza Niewystarczająca ilość żelaza zarówno w puli zapasowej (ferrytyna) jak i transportowej (transferyna) prowadzi do niedostatecznej erytropoezy (dotyczy 15-21% pacjentów HD i 40% pacjentów PD) Wyniki ESAM NDT, 2000, 15, Suppl 4, 20 Diagnostyka: TSAT<20%, ferrytyna<100 ng/dl dobra odpowiedź erytropoetyczna na suplementację żelazem

Czynnościowy niedobór żelaza Podczas leczenia EPO duże zapotrzebowanie na żelazo związane z nasiloną erytropoezą może doprowadzić do zbyt wolnego uwalniania żelaza z puli zapasowej - ferrytyna (dotyczy 21% pacjentów HD i 12% pacjentów DO) Wyniki ESAM NDT, 2000, 15, Suppl 4, 20 Diagnostyka: TSAT<20%, ferrytyna>100 ng/dl dobra odpowiedź erytropoetyczna na suplementację żelazem

Czynnościowy niedobór żelaza-leczenie W przypadku wysokich wartości ferrytyny należy wykluczyć przyczyny zapalne („blok zapalny”) Podawanie niewielkich dawek żelaza i.v.? Żelazo p.o.? Podawanie kwasu askorbinowego (500 mg i.v. po HD) - oksaloza? Giancaspro V et al. J Nephrol, 2000, 13, 444

„Blok zapalny” żelaza Związany z występowaniem ostrego lub przewlekłego stanu zapalnego i gromadzeniem żelaza w obrębie zapalenia Diagnostyka: TSAT<20%, ferrytyna>>100 ng/dl gwałtowny wzrost ferrytyny i spadek TSAT brak odpowiedzi erytropoetycznej na suplementację żelazem

Metabolizm żelaza w chorobach przewlekłych Komórka USŚ “Blok zapalny” Stary erytrocyt Transferryna Fe Zapasy

Metabolizm żelaza w chorobach przewlekłych Re-utylizacja 59Fe (%) 100 Stan prawidłowy 50 Choroba przewlekła 7 14 21 Czas (dni)

Suplementacja żelaza

Cechy idealnego preparatu żelaza Wysoka biosdostępność Minimalna toksyczność Łatwe dawkowanie Akceptacja pacjentów Łatwa forma podawania Niski koszt Refundacja Nissenson A., ASN Congress, Toronto 2000

Metody suplementacji żelaza Doustna Dożylna Podskórna Śróddializacyjna Do płynu PD Nissenson A., ASN Congress, Toronto 2000

Wpływ doustnego vs. IV żelaza na odpowiedź na rh-EPO (pacjenci HD) Start 2 miesiące 4 miesiące Hct (%) Żelazo dożylne 32.5 ± 0.6 36.3 ± 0.9* 34.4 ± 0.7* Żelazo doustne 31.8 ± 0.3 32.1 ± 0.3 31.8 ± 0.4 rh-EPO (U/Rx) Żelazo dożylne 7100 ± 571 3350 ± 689* 4050 ± 634* Żelazo doustne 6750 ± 419 7250 ± 409 7563 ± 378 References 1. Fishbane S, Frei GL, Maesaka J. Reduction in recombinant human erythropoietin doses by the use of chronic intravenous iron supplementation. Am J Kidney Dis 1995;26(1):41–6. Most hemodialysis patients have inadequate iron stores for optimal erythropoiesis when currently recommended levels of ferritin and transferrin saturation are used to guide therapy. IV administration of iron for chronic maintenance iron supplementation in hemodialysis patients produced improved erythropoiesis vs oral iron. Chronic use of intravenous iron could reduce rh-EPOrequirements by maximizing iron stores. * p <0.05 vs żelazo doustne Żelazo doustne 200–300 mg/dzień, Żelazo dożylne 200 mg/tydzień (n=52) Fishbane S et al. Am J Kidney Dis 1995; 26: 41–6

Przyczyny nieskuteczności doustnej suplementacji żelaza u chorych hemodializowanych Zaburzenia wchłaniania: wchłanianie żelaza z przew.pok. u chorych z pnn jest mniejsze niż u zdrowych nawet przy braku innych czynników zmniejszających wchłanianie wchłanianie zmniejsza się wraz z rosnącymi zapasami, a te powinny być większe niż u zdrowych równoczesne przyjmowanie H2 blokerów, blokerów pompy protonowej, leków zobojętniających - zaburzenia przew. pok. oraz węglanu wapnia - nerkowa choroba kości prowadzi do zmniejszenia wchłaniania ze względu na zmniejszenie kwaśności soku żołądkowego

Przyczyny nieskuteczności doustnej suplementacji żelaza u chorych hemodializowanych II Brak współpracy chorych: konieczność przyjmowania leku w określonych porach w celu uzyskania optymalnego efektu przewlekłość leczenia nasilanie i powodowanie nowych dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego cena preparatów Doustna suplementacja żelaza powinna być zarezerwowana dla chorych w okresie przeddializacyjnym i leczonych CAPD

Doustna suplementacja żelaza Dawka dobowa 200-400 mg elementarnego żelaza w 2-3 podzielonych dawkach Podawanie na pusty żołądek i bez równoczesnego podawania innych leków Należy stosować sole jonowe - siarczan, fumaran, glukonian Równoczesne przyjmowanie pokarmu, Alusalu, węglanu wapnia może zmniejszyć wchłanianie żelaza nawet do 50%

Doustna suplementacja żelaza Intensywna suplementacja doustna (do 400 mg elementarnego żelaza na dobę) pomimo upośledzonego wchłaniania jest wystarczająca (pod warunkiem współpracy chorych) w grupie pacjentów dializowanych otrzewnowo nawet podczas fazy korekcji anemii,a jego tolerancja jest lepsza niż w grupie zdrowych ochotników Dittrich E. et al. Perit Dial Int, 2000, 20, 667 Bastani B. et al. Perit Dial Int, 2000, 20,662 Brak różnic w skuteczności doustnej i dożylnej suplementacji żelaza u pacjentów w okresie przeddializacyjnym leczonych EPO (400 mg po/dzień vs. 300 mg i.v. raz w miesiącu)- badanie prospektywne, randomizowane Stoves J et al. NDT, 2001, 16, 967

Doustna vs. dożylna suplementacja żelaza Dożylna suplementacja żelaza - total dose infusion TDI (1 g iron dextran/mies vs. 600 mg żelaza p.o.) wykazała znamiennie wyższą skuteczność od doustnej w grupie chorych leczonych dializą otrzewnową - badanie prospektywne typu „cross-over” 11 pacjentów Ahsan N. Adv Perit Dial, 2000, 16, 80 TDI w podobnej dawce jest skuteczna u chorych w okresie przeddializacyjnym Bhowmik D. et al. Clin Nephrol, 2000, 52, S35 Bailie G.R. et al. Am J Kidney Dis, 2000, 35, 1

Doustna suplementacja żelaza preparaty Preparat wielkość tbl ilość żelaza dodatek Hemofer 320 mg 105 mg Sorbifer 380 mg 105 mg wit.C Hemofer F 325 mg 105 mg kw.foliowy Resoferon 310 mg 37 mg kw.burszt

Dożylna suplementacja żelaza-preparaty Preparat - cukrzan żelaza (iron saccharate) Ferrum Lek (obecnie Venofer)- ampułki 5 ml - 100 mg Fe3+ Kompleks sodowego glukonianu żelaza w cukrzanie żelaza (Ferrlecit) Iron dextran - dostępny i popularny w USA i częściowo w Anglii (obecnie wycofywany z racji dużej ilości powikłań uczuleniowych związanych z dextranem)

Dożylna suplementacja żelaza Preparat - cukrzan żelaza Ferrum Lek - ampułki 5 ml - 100 mg Fe3+ W okresie rozpoczynania leczenia zapotrzebowanie na żelazo jest większe Wzrost Hct o 10% wymaga 600-800mg przyswojonego żelaza Podczas rozpoczynania leczenia należy podać 1g żelaza w ciągu 1 miesiąca W okresie terapii podtrzymującej należy podawać do 1 g żelaza w ciągu 10 tygodni

Dożylna suplementacja żelaza Okres rozpoczynania leczenia 100 mg żelaza przez 10 kolejnych hemodializ odstawienie suplementacji na 1-2 tygodnie kontrola poziomu ferrytyny i TSAT Leczenie podtrzymujące w zależności od poziomu ferrytyny i TSAT 25-100 mg żelaza na tydzień dawkowanie 1, 2 lub 3 razy w tygodniu po 10 tygodniach leczenia i 2 tyg. przerwy kontrola ferrytyny i TSAT

Dożylna suplementacja żelaza Objawy anafilaktyczne w przypadku dożylnego stosowania cukrzanu żelaza są niezwykle rzadkie W celu uniknięcia objawów działania wolnego żelaza (spadek ciśnienia krwi, bóle brzucha, kurcze) lek należy podawać powoli (najlepiej w pompie stzrykawkowej) i w dawce nie większej niż 100mg/dawkę

Przeładowanie żelazem Nie ma pewnych dowodów, że wysokie poziomy ferrytyny związane są z gromadzeniem żelaza w narządach wewnętrznych chorych dializowanych i ich uszkodzeniem Nie ma jednak przesłanek do podwyższania TSAT powyżej 50% i ferrytyny powyżej 800 ng/dl

Przeładowanie żelazem II Gromadzenie złogów żelaza poza hemosyderozą może powodować: zwiększenie częstości adynamicznej choroby kości i osteomalacji - szczególnie u chorych obciążonych glinem zmniejszenie zdolności fagocytozy makrofagów i zaburzenia funkcji granulocytów wielojądrzastych co może zmniejszać odporność na infekcje S. epidermidis Parkinnen J. et al. NDT 2000, 15, 1827

Przeładowanie żelazem III Brak dowodów, że podwyższony poziom ferrytyny i wszystkie jego następstwa wynikają z przeładowania żelazem, a nie ze stanów zapalnych Fischbane S. Am J Kidney Dis, 1999, 34, S 47 Schemat podawania żelaza, jak również poziom ferrytyny nie wpływa na częstość występowania infekcji u pacjentów dializaowanych Macdougall I.C. et al. ESAM, NDT, 2000, S4, 20 Diagnostyka - największa specyficzność - biopsja wątroby Leczenie - podawanie EPO bez równoczesnej suplementacji żelaza, upusty krwi Robbins K.C. Nephrol Nurs, 2000, 27, 227

Zapobieganie stresowi oksydacyjnemu związanemu z podawaniem żelaza i.v. Właściwe dawkowanie (maksymalnie 100 mg cukrzanu żelaza lub 125 glukonianu żelaza/HD) Czas podawania (minimum 8 minut, najlepiej w pompie infuzyjnej ok.. 1 godz.) Nissenson A. ASN Congress, Toronto 2000 Zastosowanie doustnej melatoniny (0,3mg/kg) Herrera J. et al. Am J Kidney Dis, 2001, 37, 750 Witamina E (1200 IU/HD) Roob J.M. et al. J Am Soc Nephrol, 2000, 11, 539