1. Biologiczna chemia pierwiastków - wprowadzenie 2. Metalobiocząsteczki – struktura i funkcja 3. Reakcje bionieorganiczne 4. Związki nieorganiczne w medycynie i środowisku

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 pierwiastki śladowe uważane za niezbędne dla bakterii, roślin i zwierząt pierwiastki śladowe prawdopodobnie niezbędne dla niektórych organizmów makroelementy

Oddziaływanie metal-ligand bilogiczny GŁÓWNE FUNKCJE METALI W BIOLOGII Metal Oddziaływanie metal-ligand bilogiczny Funkcja Na+, K+ bardzo słabe równowaga osmotyczna przenośnik ładunku mechanizmy gradientu i kontroli neutralizacja ładunku stabilizacja struktury (K+) Mg2+, Ca2+ umiarkowane stabilizacja struktury wyzwalanie sygnałów (Ca2+) aktywacja enzymów (Mg2+ słaby kwas Lewisa) hydroliza Metale przejściowe mocne lub bardzo mocne Reakcje utleniania-redukcji Transport O2 (Fe, Cu) Zn2+ mocne aktywacja enzymów (kwas Lewisa) stabilizacja struktury kontrola pH

Ligandy biologiczne 1. Białka, peptydy 2. Kwasy nukleinowe, nukleotydy 3. Polisacharydy 4. Lipidy 5. Małe cząsteczki i jony Specyficzne ugrupowania 1. Makrocykle 2. Dimery i klastery metali (S2- lub O2-)

chlorofil Palec cynkowy Centrum hemowe w mioglobinie (D) chlorofil Domena wiążąca Ca2+ (fosfolipaza A2)

Białka, peptydy O - donory N - donory S - donory  N, O wiązanie peptydowe  NH2 N - końcowego aminokwasu  CO2- C - końcowego aminokwasu  grupy funkcyjne w łańcuchach bocznych reszt aminokwasowych (O, N, S donory) O - donory N - donory Histydyna –CH2 N NH Lizyna –CH2CH2CH2CH2NH2 Arginina –CH2CH2CH2NH C+ NH2 Kwas asparaginowy –CH2CO2H Kwas - hydroksyasparaginowy –CH(OH)CO2H Kwas -karboksyglutaminowy –CH2CH(CO2H)2 Tyrozyna –CH2 OH Kwas glutaminowy –CH2CH2CO2H S - donory Cysteina –CH2SH Metionina –CH2 CH2SMe

Struktura karboksypeptydazy A z trzustki wołu i jej zawierającego cynk miejsca aktywnego

Struktura dysmutazy ponadtlenkowej Cu-Zn Miedź Cynk Azot Tlen Węgiel Struktura dysmutazy ponadtlenkowej Cu-Zn i jej katalitycznego dwumetalicznego rdzenia

Struktura deoksyhemocyjaniny i jej dwujadrowego rdzenia Cu Miedź Azot Węgiel Struktura deoksyhemocyjaniny i jej dwujadrowego rdzenia Cu

Struktura anhydrazy węglanowej i geometria jej cynkowego miejsca aktywnego

Oddziaływanie białko - DNA Jon metalu DNA R - białko

Palec cynkowy

Ca2+ Polisacharydy Schematyczny model chelatowania jonów wapnia przez polisacharydy Typy oddziaływań polisacharydów z jonami nieorganicznymi (niespecyficzne i specyficzne) Istotne efekty: Ogólny efekt solny (Debey-Hiickel- Onsager) Specyficzne efekty wiązania kationów (Bjerum)

Lipidy Podwójna warstwa lipidowa K+ , Mg2+, RPO42- O R – C – O - CH2 R’ – C - O – CH - CH2 - O PO2- O-CH2-CH2-N+(CH3)3 K+ , Mg2+, RPO42- Podwójna warstwa lipidowa Na+ Ca2+ Cl- SO42-

Wyspecjalizowane jednostki Tetramakrocykle Chloryna Porfiryna Koryna Faktor 430

Struktura mioglobiny

Dimery i klastery z jonami metali Poliferooksoklastery (Fe2O)2+ Białka żelazowo-siarkowe Fe1 Fe2 Fe S Cys

Struktura białka R2 bakteryjnej reduktazy rybonukleotydowej; widoczny jest dwujądrowy rdzeń Fe i pobliski rodnik tyrozylowy

Fe S Cys S Fe Cys Fe S Cys

a [4Fe-4S]Fd b) Schemat struktury utlenionej postaci ferredoksyny z Peptoccocus aerogenes, ukazujący dwa skupiska [4Fe-4S] 2[4Fe-4S]Fd b a) Struktura miejsca aktywnego zredukowanej postaci białka wysokopotencjałowego z Chromatium vinosum,

Chemia Bionieorganiczna Chemia Koordynacyjna Chemia Bionieorganiczna 1. Aspekty termodynamiczne 1.1 Twarde-miękkie kwasy-zasady 1.2 Stałe trwałości 1.3 Efekt chelatowy 1.4 pKa skoordynowanych ligandów 1.5 Modyfikowanie potencjałów redoks 1.6 Efekt biopolimerowy 2. Aspekty kinetyczne 2.1 Wymiana własna ligandów 2.2 Reakcje substytucji 2.3 Reakcje przeniesienia elektronu 3. Struktura elektronowa i stereochemia jonów metali w układach biologicznych 4. Reakcje skoordynowanych ligandów 5. Kompleksy modelowe i koncepcje spontanicznej samoorganizacji

Kation Liczba koordynacji Geometria Na+ 6 Oktaedryczna K+ 6-8 Zmienna Mg2+ Ca2+ Mn2+ (d5) Fe2+ (d6) 4 Tetraedryczna Fe3+ (d5) Co2+ (d7) Ni2+ (d8) Kwadrat Cu+(d10) Cu2+ (d9) Zn2+(d10) 5 Piramida kwadratowa

Twarde i miękkie jony metali i ligandy ważne w chemii bionieorganicznej METALE LIGANDY Twarde H + Mn 2 Cr 3+ Na Al Co K Ga Fe Mg 2+ Ca Tl Pośrednie Ni Zn Cu Mięk kie Pt 4+ Au Hg Cd Pb H 2 O CO 3 - NH OH NO RNH CH CO2 ROH N 4 PO R RO ROPO (RO) Cl SO Br S P RS CN RSH RNC (RS) (RO )P(O)S SCN

Prawdopodobne ligandy dla biologicznie ważnych jonów metali

Atomy donorowe przy jonie Cu: Długość wiązań Atomy donorowe przy jonie Cu: N (pierścienie imidazolowe z His 87 i His 37) S (z Cys-83 i Met-92) Odkształcony tetraedr (struktura przejściowa miedzy płaską preferowana przez Cu(II) a tetraedryczna preferowaną przez Cu(I) N – Twarde zasady S – Miękkie zasady kompromis pomiędzy Cu(I) a Cu(II) Struktura utlenionej plastocyjaniny z topoli, jej miejsce Cu i parametry dla miejsc Cu w różnych stanach plastocyjaniny

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA TRWAŁOŚĆ ZWIĄZKÓW KOMPLEKSOWYCH 1. Rozmiary jonów i ich ładunek Mg2+ > Ca2+ > Sr2+ > Ba2+ trwałość rośnie gdy promień maleje Lu3+ > Eu3+ > La3+ Na+ < Ca2+ < Y3+ < Th4+ trwałość rośnie gdy ładunek rośnie 2. Konfiguracja elektronowa i LFSE Mn2+ < Fe2+ < Co2+ < Ni2+ < Cu2+> Zn2+ d5 d6 d7 d8 d9 d10 SZEREG IRVINGA-WILIAMSA 3. Polaryzowalność i elektroujemność ligandów 4. Zdolność do tworzenia wiązań  5. Liczba i wielkość pierścieni chelatowych Trwałość zależy od: a) rodzaju jonu centralnego (jego kwasowości) b) rodzaju liganda (jego zasadowości i efektu chelatowego)

Oksydaza cytochromowa ½ O2 + H+ + e- ½ H2O (+ 0,816) -0,4 -0,2 0,4 0,6 0,8 Potencjały redoks (V) układów biologicznych przy pH 7 w temp. 250C Oksydaza cytochromowa Plastocyjanina (+ 0,37) Hipip (+ 0,35) Cytochrom c (+0,26) 0,2 Rubredoksyna (- 0,06) Flawoproteiny NAD+ / NADH H+ + e- ½ H (- 0,43) Ferredoksyna (- 0,4)

100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 1010 Na+ Rb+ K+ Cs+ Li+ Ca2+ Be2+ Mg2+ Sr2+ Ba2+ La3+ Al3+ Ga3+ In3+ Y3+ Sc3+ Dy3+ Tb3+ Gd3+ Ce3+ Lu3+ Fe2+ V2+ Ni2+ Co2+ Mn2+ Cr2+ Cu2+ Zn2+ Cd2+ Hg2+ Stała szybkości [s-1] Charakterystyczne stałe szybkości (s-1) dla reakcji wymiany cząsteczki wody w akwajonach

Efekt biopolimerowy - Zdolność biopolimeru do kontrolowania za pomocą trójwymiarowej struktury stereochemii i ligandów, które mogą być skoordynowane do metalu - Wpływ na lokalną hydrofilowość/ hydrofobowość - Przestrzenne blokowanie miejsc koordynacyjnych - Wiązanie wodorowe

FUNKCJE PIERWIASTKÓW W BIOLOGII (blok s, p, d)

p- blok B C N O F Si P S Cl As Se Br Sn I   B C N O F   Si P S Cl As Se Br Sn I v   składniki żywych organizmów (H2O i związków organicznych, węglowodanów, kwasów nukleinowych i białek) v obecne w wielu cząsteczkach gazowych v jako aniony, pomocne w gromadzeniu materiału szkieletowego v  C, H, N i O stanowią 99% ludzkiego ciała (gramowe ilości)

s - blok H Na Mg K Ca w większości komórek w wysokich stężeniach (~mM) v najbardziej rozpowszechnione jony metali występujące w większości komórek w wysokich stężeniach (~mM) v niezbędne do wzrostu roślin (K) v trudne do obserwacji v ważna rola w budowie szkieletu (Ca) inicjator wielu procesów biochemicznych (Ca, Mg) v v aktywatory enzymów (K, Mg) i stabilizatory struktury biomolekuł (Mg, Ca)

d- blok V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Mo W   Mo W v   uprzywilejowane w biologii, zwykle w śladowych ilościach v  wszystkie występują w organizmie ludzkim v łatwe do obserwacji  v   ważne w metaloproteinach, w procesach katalitycznych, pełnia rolę strukturalna i regulatorową; kontrola aktywności genów (Zn) v występują w sześciu klasach enzymów; ważne w aktywacji H2, O2 and CO2    v uczestniczą w procesach przeniesienia elektronów, łańcuchu oddechowym(Fe, Cu), fotosyntezie (Mn, Fe, Cu) oraz magazynowaniu i transporcie O2 (Fe, Cu)   

METALOBIOCZĄSTECZKI Białka Inne ligandy Inne funkcje Transport Transport i magazynowanie i magazynowanie metalu Fotoredoks Przenośniki elektronów Gospodarka metalami Gospodarka tlenem - Syderofory, Fe - Szkielet Ca, Si - Na, K, transfer - Chlorofil, Mg - Fotosystem II, Mn - Cytochromy, Fe - Białka żelazo-siarkowe, Niebieskie miedzio- proteiny, Cu - Ferrytyna, Fe - Transferyna, Fe - Ceruloplazmina, Cu - Mioglobina, Fe - Hemoglobina, Fe - Hemoerytryna, Fe - Hemocyjanina, Cu Inne funkcje Enzymy Izomerazy i syntetazy Hydrolazy Oksydoreduktazy - Fosfatazy, Mg, Zn, Cu - Aminopeptydazy, Mg, Zn, - Karboksypeptydazy, Zn - Oksydazy, Fe, Cu - Reduktazy, Fe, Cu, Mo - Nitrogenazy, Fe, Mo, V - Hydroksylazy, Fe, Cu, Mo - Hydrogenazy, Fe, Ni - Dysmutaza ponadtlenkowa Fe, Cu, Mn - Witamina B 12 , koenzym, Co

Wybór, transport i magazynowanie metali w układach biologicznych dostępność biologiczna jonów metali strategia wzbogacania i wewnątrzkomórkowa chemia metali mało rozpowszechnionych jednostki wyspecjalizowane (kofaktory) samorzutne powstawanie klasterów korzystne i toksyczne działanie jonów metali Podsumowanie Przyroda wykorzystuje dość rozpowszechnione, kinetycznie labilne i termodynamicznie trwałe jednostki do tworzenia aktywnych centrów metaloprotein. Wybór jonu mało rozpowszechnionego do pełnienia specyficznych funkcji jest procesem wymagającym energii. Jony metali przenikają do komórki w wyniku pasywnej dyfuzji lub przez specyficzne kanały. Kofaktory (z M) zwiększają przyswajalność (dostępność biologiczna) jonów metali nierozpuszczalnych w warunkach biologicznych (bionieorganiczne chipy)

Kontrola i wykorzystanie stężenia jonów metali w komórce poznanie mechanizmów kontrolowania stężeń jonów metali w komórkach szczegółowa charakterystyka strukturalna systemów transportu jonów i kanałów jonowych udział jonów metali w komunikacji wewnątrzcząsteczkowej i miedzy- cząsteczkowej układy w których jony metali odgrywają centralna rolę w sieciach komunikacji wewnątrzcząsteczkowej i miedzycząsteczkowej chociaż same nie są przekaź- nikami; przykład: rola NO Podsumowanie Stężenia jonów metali w komórkach mieszczą się w pewnych granicach Wiązanie się jonów metali z niewłaściwymi miejscami oraz zachodzące następnie reakcje chemiczne to istotne przyczyny toksyczności jonów metali Homeostazę jonów metali i detoksykację zapewniają m.in..: - poza komórkowe przenośniki metalu - strukturalne zmiany białek zachodzące z udziałem związków metali i kontrolujące transport przez błonę komórkową Zmiany pH i stopnia utlenienia są wykorzystywane przez komórkę do wiązania jonów metali i przekazywania ich cząsteczkom receptora Gradienty stężenia jonów metali umożliwiają magazynowanie oraz przekazywanie energii i informacji

Strukturalne aspekty biochemii metali (przefałdowanie i usieciowanie biocząsteczek) stabilizacja strukturalna białka przez jony metali stabilizacja struktury kwasów nukleinowych przez jony metali wiązanie się białek do DNA struktury zorganizowane przez metal jako wskażniki konformacji Podsumowanie Metale mają działać jako szablony organizujące trójwymiarowe struktury białkowe Wiążąc się z miejscami aktywnymi białek tracą wszystkie lub większość skoordynowanych cząsteczek wody Przy oddziaływaniu z kwasami nukleinowymi i nukleotydami większość skoordynowanych cząsteczek wody powstaje i ułatwia organizowanie struktury Struktury trzeciorzędowe utworzone w wyniku wiązania metalu mogą ułatwiać oddziaływanie między makrocząsteczkami Powstawanie wiązań poprzecznych ma istotne znaczenie dla mechanizmów działania niektórych leków zawierających metale