Środowiskowe i genetyczne uwarunkowania nowotworów Andrzej Deptała Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych Wydział Nauki o Zdrowiu Akademia Medyczna w Warszawie

To i owo o nowotworze

Problemy z nowotworami w Polsce Na przestrzeni ostatnich 40 lat liczba nowotworów złośliwych w Polsce podwoiła się. W 2002 r. w Polsce zarejestrowano 115214 nowych zachorowań na nowotwory złośliwe (szacunkowe dane – około 134000). W 2002 r. w Polsce zgłoszono 87735 nowych zgonów na nowotwory złośliwe (szacunkowe dane – około 99700). Nowotwory złośliwe są DRUGĄ przyczyną zgonów Polaków i Polek (20-64 – 1. miejsce), i w 2002 r. zmarło na te choroby odpowiednio > 25% i > 22%.

Co to jest nowotwór? Twór składający się z patologicznych komórek Powstały w wyniku wielostopniowej przemiany zwanej onkogenezą Morfologicznie ma strukturę zbliżoną do tkanki prawidłowej, z której się wywodzi

Biologia nowotworu Nowotwór to choroba genetyczna, u której podłoża leżą mutacje genów i zmiany epigenetyczne Komórka nowotworowa jest niezależna od homeostazy ustrojowej i wykazuje: Niekontrolowany wzrost i rozmnażanie Zahamowanie obumierania Nieprawidłowe różnicowanie i dojrzewanie

Etapy onkogenezy Powstanie komórki macierzystej nowotworu – przemiana pojedynczej komórki prawidłowej w nowotworową. Rozwój klonu nowotworowego – komórka macierzysta dzieląc się tworzy zespół proliferujących komórek potomnych. Wytworzenie guza – klon nowotworowy się rozrasta i „wymusza” zaopatrzenie w naczynia i tkankę podporową. Przerzutowanie – guz nowotworowy nabywa zdolności do dawania przerzutów. Wpływ ogólnoustrojowy – guz pierwotny i/lub guzy przerzutowe (wtórne) oddziałują na organizm uszkadzając ważne dla życia narządy oraz powodując wyniszczenie nowotworowe (kacheksja).

Rodzaje nowotworów

Jakie są uwarunkowania dla rozwoju nowotworu?

Środowisko czy dziedziczenie? Około 70% nowotworów złośliwych u ludzi jest związanych ze szkodliwymi nawykami i niezdrowym stylem życia oraz z wieloletnią ekspozycją zawodową. Szczyt zachorowań przypada > 55 r.ż. 20-30% złośliwych nowotworów u ludzi ma udokumentowaną predyspozycję uwarunkowaną genetycznie. Są to tzw. nowotwory dziedziczne. Szczyt zachorowań przypada < 45 r.ż.

Środowisko

Uwarunkowania środowiskowe Środowisko cywilizacyjne: Czynniki związane ze stylem życia Ekspozycja zawodowa Czynniki jatrogenne Środowisko przyrodnicze: Czynniki biologiczne Czynniki fizyczne

Środowisko cywilizacyjne

Styl życia Palenie tytoniu Nadużywanie alkoholu etylowego Niewłaściwa dieta Zachowania seksualne

Styl życia - palenie tytoniu W dymie tytoniowym zawartych jest ponad 40 różnych karcinogenów. Ryzyko zachorowania na nowotwory tytoniozależne, niezależnie od sposobu inhalowania (papieros, cygaro czy fajka), jest podobne. Wprowadzenie na rynek papierosów o niskiej (light) lub bardzo niskiej (ultralight) zawartości ciał smołowatych nie zmniejszyło umieralności z powodu nowotworów tytoniozależnych.

Styl życia - palenie tytoniu a rak płuca 1 Palenie tytoniu jest „odpowiedzialne” za: 80% zgonów na raka płuca u mężczyzn 75% zgonów na raka płuca u kobiet 17% zachorowań na raka płuca u niepalących 28% zgonów z powodu wszystkich raków 35-letni mężczyzna palący 25 papierosów/d ma: 15% ryzyko zgonu na raka płuca przed 70 r.ż. 10% ryzyko zgonu na chorobę wieńcową 28% ryzyko zgonu na inne choroby tytoniozależne

Styl życia - palenie tytoniu a rak płuca 2 Ilość papierosów dziennie Ryzyko rozwoju raka płuca Ryzyko po  16 latach od zaprzestania palenia 1-20 *10,3 x *1,6 x > 20 *21,2 x *4,0 x ^20 przez 20 lat ^11,9 x ^10 przez 40 lat ^29,7 x * Dane u kobiet; ryzyko w porównaniu do niepalących ^ Dane u mężczyzn; ryzyko w porównaniu do niepalących

Styl życia - inne nowotwory tytoniozależne Rak krtani Rak jamy ustnej i gardła Rak przełyku Rak żołądka Rak trzustki Rak jelita grubego Rak pęcherza moczowego Rak nerki Rak szyjki macicy Ostra białaczka Główny czynnik ryzyka Dodatkowy czynnik ryzyka

Styl życia - prewencja palenia tytoniu Badacze Narodowego Instytutu Raka (NCI – National Cancer Institute) USA obliczyli, że spadek zużycia tytoniu o 15% skutkuje u dorosłych zmniejszeniem umieralności na nowotwory aż o 16%.

Styl życia - nadużywanie alkoholu 1 Alkohol etylowy nie jest sensu stricte rakotwórczy, ale wykazuje działanie synergistyczne z dymem tytoniowym oraz innymi karcinogenami (np. zawartymi w diecie). Za szkodliwe dla zdrowia większość badaczy uznaje picie etanolu w ilości większej niż: 20 ml czystego spirytusu/d lub 50 ml wódki/d 250 ml wina/d lub 500 ml piwa/d.

Styl życia - nadużywanie alkoholu 2 Nadużywanie etanolu, a zwłaszcza postaci wysokoprocentowych, zwiększa ryzyko zachorowania na: Raka jamy ustnej i gardła Raka krtani Raka przełyku Raka piersi Raka wątrobowokomórkowego

Styl życia - dieta: karcinogeny naturalne Naturalnie występujące pestycydy [np. kwas kofeinowy (jabłko, gruszka, śliwka, grejpfrut, marchew, sałata, ziemniak, tymianek, bazylia, anyż, koper, itd.), furokumaryny (cytrusy, marchew, seler, pietruszka, pasternak), hydrazyny (grzyby), pyrolizydyna (herbatki ziołowe)] nie sprzyjają powstawaniu nowotworów złośliwych u ludzi. Naturalnie występujące mukotoksyny (np. aflatoksyna B1 lub fumonisyna B1) mogą sprzyjać zachorowaniu na raka wątrobowokomórkowego i ew. na raka przełyku (Afryka, Chiny). Alfatoksyny – toksyny grzyba Aspergillus (Afryka, Azja Pd-Wsch, Chiny) - kukurydza, orzeszki ziemne, nasiona orzechów, masło z orzechów ziemnych. Fumonisyny – toksyny grzyba Fusarium (Afryka, Chiny) – kukurydza.

Styl życia - dieta: karcinogeny sztuczne Główne karcinogeny diety, tzn. heterocykliczne aminy aromatyczne, policykliczne węglowodory aromatyczne, akrylamid, N-nitrozoaminy powstają w procesach przygotowywania (grilowanie, smażenie, pieczenie) i/lub przetwarzania (wędzenie, peklowanie, konserwowanie) żywności, a zwłaszcza: Mięsa (każdy rodzaj), wędlin i ryb Warzyw (np. ziemniaki, ogórki, papryka) Niektórych przypraw (chilli) Niektórych gatunków piwa i whiskey

Styl życia – dieta: „pożywienie onkogenne” Dieta oparta o potrawy wędzone, peklowane, konserwowane sprzyja zachorowaniom na raka żołądka i raka przełyku. Dieta bogata w tłuszcze zwierzęce (sposób przygotowania pokarmu jest też ważny) i wysokokaloryczna sprzyja zachorowaniom na raka jelita grubego, raka prostaty i raka piersi. Dieta z dużą zawartością czerwonego mięsa sprzyja zachorowaniu na raka jelita grubego.

Styl życia - dieta a prewencja Dieta bogata w warzywa zielone i pomidory, i czosnek, i owoce cytrusowe ma efekt ochronny w stosunku do zachorowania na raki: Jamy ustnej, gardła i krtani Przełyku i żołądka Jelita grubego Trzustki Pęcherza moczowego Płuca Według NCI modyfikacja diety spowodowałaby spadek umieralności na nowotwory o > 8%.

Styl życia - zachowania seksualne Duża liczba partnerów seksualnych i wczesne rozpoczęcie życia płciowego sprzyjają zachorowaniom na raka szyjki macicy (HPV) lub raka prącia (HPV). Stosunki homoseksualne u mężczyzn sprzyjają zachorowaniu na raka odbytu (HPV).

Środowisko cywilizacyjne

Rodzaj nowotworu powstający w wyniku narażenia na ten czynnik Ekspozycja zawodowa Czynnik zawodowy Rodzaj nowotworu powstający w wyniku narażenia na ten czynnik Azbest (np. przemysł okrętowy, produkcja izolatorów, rozbiórka domów) Rak płuca, międzybłoniak opłucnej, raki skóry. Chrom lub nikiel (np. przemysł przetwórczy) Rak płuca, rak jamy nosowej. Arsen (np. hutnictwo, praca z pestycydami) Rak płuca, raki skóry, rak wątroby. Benzen (np. kontakt zawodowy lub nałogowy z lakierami, klejami, farbami) Białaczki, zespoły mielodysplastyczne. Policykliczne węglowodory (np. dymy fabryczne, oleje mineralne, smary, rozpuszczalniki, asfalt) Rak płuca, rak nerki, rak prostaty, rak pęcherza moczowego. Aromatyczne aminy (np. przemysł gumowy) Rak pęcherza moczowego, rak wątroby, rak żołądka. Pył drzewny (np. przemysł meblowy) Rak jamy ustnej, rak zatok nosowych. Chlorek winylu (np. produkcja PCV) Rak wątroby, mięsak wątroby.

Środowisko cywilizacyjne

Środowisko cywilizacyjne - Czynniki jatrogenne Czynnik jatrogenny Rodzaj nowotworu powstający w wyniku narażenia na ten czynnik Doustne środki antykoncepcyjne, hormonalna terapia zastępcza Rak piersi, rak trzonu macicy (same estrogeny). Cytostatyki Białaczki, zespoły mielodysplastyczne. Leki immunosupresyjne Białaczki, chłoniaki. Promieniowanie jonizujące Białaczki, raki skóry, rak tarczycy, rak pęcherza moczowego, rak piersi, rak płuca, rak żołądka, rak jelita grubego. Tamoksyfen Rak trzonu macicy. Diethylstilbestrol Rak szyjki macicy, rak pochwy, rak piersi. Steroidy anaboliczne (androgeny) Rak wątroby.

Środowisko przyrodnicze

Rodzaj nowotworu powstający w wyniku narażenia na ten czynnik Czynniki biologiczne Czynnik zakaźny Rodzaj nowotworu powstający w wyniku narażenia na ten czynnik Wirus brodawczaka ludzkiego, zwłaszcza typy 16 i 18 (HPV16 i HPV18) Rak szyjki macicy, rak odbytu, rak prącia. Wirus Epsteina-Barr (EBV) Chłoniak Burkitta, chłoniaki z komórek B u osób HIV(+), chłoniak Hodgkina, rak nosogardła. Wirusy limfotropowe T (HTLV-1 i HTLV-2) Białaczki i chłoniaki T-komórkowe. Wirus mięsaka Kaposiego (KSHV = HHV-8) Mięsak Kaposiego Wirusy zapalenia wątroby typu B (HBV) lub typu C (HCV) Rak wątrobowokomórkowy Helicobacter pylori (bakteria) Rak żołądka, chłoniaki pierwotne żołądka. Schistosoma haematobium (przywra krwi) Rak pęcherza moczowego (Afryka Pn) Opisthorchis viverrini (przywra wątrobowa) Rak dróg żółciowych (Azja Pd-Wsch)

Rodzaj nowotworu powstający w wyniku narażenia na ten czynnik Czynniki fizyczne Promieniowanie Rodzaj nowotworu powstający w wyniku narażenia na ten czynnik Promieniowanie ultrafioletowe Raki skóry, czerniak. Kontakt z radonem Rak płuca, nowotwory kości.

Uwarunkowania genetyczne

Nowotwory dziedziczne – zasady dziedziczenia Nowotwór dziedziczny można rozpoznać, jeśli jest dziedziczony jako predyspozycja jednogenowa. Predyspozycja jednogenowa oznacza, że główną przyczyną zachorowania są mutacje konstytucyjne w pojedynczym genie. Predyspozycję jednogenową niemal wyłącznie rozpoznaje się rodowodowo w postaci cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego. Mutacje konstytucyjne – obecne we wszystkich komórkach organizmu Mutacje somatyczne – tylko w komórkach nowotworu

Predyspozycja jednogenowa Co49 d52 Co58 d59 Co36 Dziedziczenie jednogenowe autosomalne dominujące, rodowodowo charakteryzuje się: Występowaniem zachorowań w kolejnych pokoleniach Zachorowaniami zarówno wśród mężczyzn i kobiet Zachorowaniami u około 50% krewnych Możliwością wystąpienia zjawiska antycypacji Antycypacja – coraz młodszy wiek pojawiania się nowotworu w każdym kolejnym pokoleniu

Nowotwory dziedziczne – „rodziny nowotworowe” W rodzinie rozpoznano 3 lub więcej nowotwory w przynajmniej 2 pokoleniach. Co najmniej jedna z tych dotkniętych osób jest krewnym Io dla dwóch pozostałych. Co najmniej jedno zachorowanie pojawiło się przed 50 r.ż. Stwierdza się skojarzenie zachorowań na określone typy nowotworów (np. pierś – jajnik – jelito grube). Występują rzadkie rodzaje nowotworów (np. retinoblastoma). Nowotwór jest histologicznie wieloskładnikowy (np. rak z ogniskami mięsakowatymi) i często też obustronny. Nowotwór zajmuje różne narządy (np. rak jelita grubego i rak trzustki) lub układy (np. rak prostaty, rak sutka i rak trzustki).