Leczenie systemowe raka jelita grubego- standardy i kontrowersje Dr n Leczenie systemowe raka jelita grubego- standardy i kontrowersje Dr n. med. Krzysztof Rożnowski Katedra i Klinika Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Rak jelita grubego - epidemiologia Zachorowalność: około 11 000 nowych przypadków rocznie Umieralność: 8 000 osbób rocznie W 20-30% przypadków w momencie rozpoznania stwierdza sie przerzuty, głównie do wątroby W ok.50% przypadków stwierdza się zaawansowanie lokoregionalne wymagające leczenia uzupełniającego

Obowiązujące standardy leczenia procesu uogólnionego Precyzyjna kwalifikacja chorych do paliatywnej chemioterapii Standardowy schemat chemioterapii uwarunkowany farmakoekonomicznie: 5Fluorouracyl modulowany leukoworyną Światowy standard: irinotekan lub oksaliplatyna +5FU+LV

Irinotekan - ograniczenia Aspekt finansowy- leczenie schematami zawierającymi irinotekan jako program terapeutyczny refundowany przez NFZ Limitowana pula kuracji irinotekanem przyznawana na każdy ośrodek onkologczny – nie jest to więc obecnie leczenie standardowe pierwszego rzutu dla wszystkich pacjentów, którzy takiej terapii wymagają!

IRINOTEKAN ( CPT-11, Campto ) Inhibitor topoizomerazy I, o szerokim zakresie aktywnosci przeciwnowotworowej, wysokiej skuteczności i akceptowalnej toksyczności

Topoizomerazy I DNA Enzymy jądrowe odpowiedzialne za kontrolę, modyfikację, topologię DNA podczas procesu replikacji i translacji materiału genetycznego. Indukują przecięcie pojedynczej nici DNA, towrząc kompleks rozszczepiający umożliwiający replikację bądź translację DNA. Enzymy niezależne od fazy cyklu komórkowego, Obecne w komórce nowotworowej w dużej ilości niezaleznie od fazy cyklu i szybkości wzrostu nowotworu Ich aktywność nie zależy od poziomu ATP w komórce.

Inhibitory topoizomerazy I Stymulują i stablilizują kompleks rozszczepialny, utrwalają pęknięcie nici DNA, blokując w ten sposób strukturę i aktywność fizjologiczną DNA, Aktywne w każdej fazie cyklu komórkowego Aktyność niezależna od fakcji wzrostowej populacji komórek nowotworowych Oporne na aktywność glikoproteiny P-170 oraz innych mechanizmów odpowiedzialnych za powstawanie oporności wielolekowej na cytostatyki.

Campto- schematy stosowania AIO: Campto 80mg/m.kw d.1 ( wlew 90- minutowy) FA 500mg/m.kw d.1 (wlew 2-godzinny) 5FU 2300mg/m.kw d. 1 (wlew 22- godzinny) Podania w dniu 1,8, 15, 22,29, 36 cyklu ośmiotygodniowym.. De Gramont: Campto 180mg/m.kw d.1 ( wlew 90- minutowy) + LV 200mg/m.kw d. 1 i 2 + 5FU 400mg/m.kw d.1 i 2 ( bolus) + 5FU 600mg/m.kw d.1 i 2 ( wlew 22-godzinny). Cykl co 14 dni Campto 125/mkw (wlew 90-minutowy)+ FA 20mg/m.kw (bolus)+ 5FU 500mg/m.kw (bolus). Podania w dniach 1, 8, 15, 22 cyklu sześciotygodniowego.

Toksyczności Campto Hematologiczna- do 25% w 3 i 4 stopniu wg WHO, nadir przy dwakowaniu cotygodniowym ok. 30 dnia kuracji Biegunka- do 20-25% w 3 i 4 stopniu wg WHO. Wczesna i póżna, dobrze eagująca na loperamid Ostry zespół cholinergiczny- wzrost temperatury, zaczerwenieni, wzmożone wydzielanie śliny, łez, bóle kurczowe brzuch, ostra biegunka, bradykadia. Łatwe do opanowania atrpiną. Zalecana premedykacja- atropina+ phenazolin

Skuteczność leczenia paliatywnego 5FU+LV vs. Campt+5FU+LV 5FU+LV- ok.20-30% obiektywnych odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi 5-6 misięcy, mediana przeżycia 11-12 miesięcy Campto+5FU+LV- ok 50% obiektywnych odpowiedzi, średni czas trwania odpowedzi 8,6 miesiąca, mediana przeżycia 16-17 miesiący przy akceptowalnej toksyczności

Leczenie paliatywne drugiego rzutu Oksaliplatyna- do 10% odpowiedzi po niepowodzeniu leczenia schematami zawierającymi irinotekan Obecnie mimo obiekcji ekonomicznych standard leczenia pierwszego rzutu u chorych z uogólnionym rakiem jelita grubego

Nowe leki w leczeniu uogónionego raka jelita grubego Rola i miejsce przeciwciał monoklonalnych Udowodniona klinicznie skuteczność przeciwciał monoklonalnych : bewacyzumabu, cetuksymabu oraz panitumumabu w znaczącej poprawie wyników leczenia- zrówno wydłużenie czasu wolnego od progresji jak i wydłużene całkowitego przeżycia Leczenie tym skuteczniejsze im wcześniej włączone- najkorzystniejsze efekty w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu pierwszego rzutu - Niekorzystna analiza farmakologiczna w warunkach polskich- ograniczony dostęp do tych leków, dla chorych którzy wymagaliby ich otrzymywania

Rola neoangiogenezy w procesie rozsiewu nowotworowego i jego postępu Inhibitory 1.angiostatyna 2. endostatyna 3.interferony 4.interleukiny 4, 12 i 18 5.czynnik płytkowy 4 Aktywatory 1.angiopoetyna 1 i 2 2.alfa-5 integryna 3.matrixmetaloproteinazy 4.COX-2 5.TGF-beta i jego receptor 6.VEGF i jego receptor

BEWACYZUMAB Przeciwciało monoklonalne przeciwko krążącemu VEGF Blokowanie ścieżki sygnaizacyjnej uruchamianej po połaczeniu VEGF z jego receptorem Efekt - hamowanie neoangiogenezy

Badanie III fazy: chemioterapia+/- bevacizumab w leczeniu pierwszej linii uogólnionego raka jelita grubego ( Hurwitz i wsp. ASCO 2003) #pts RR TTP MS IFL+placebo 412 35% 6,2m 15,6m IFL+bev 402 45% 10,6m 20,3m 5FU/LV+ bev 110 40% 8,8m 18,3m korzystne czynniki odpowiedzi- WHO 0, liczba zajętych okolic, wiek, płeć, wcześniejsza terapia adjuwantowa

Potwierdzona skuteczność w nowotworach regionu głowy i szyi oraz płuca Cetuximab ( C225, Erbitux) Przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi dla naskórkowego czynnika wzrostu. Potwierdzona skuteczność w nowotworach regionu głowy i szyi oraz płuca Potwierdzona kliniczni skuteczność leku w terapii zaawansowanego raka jelita grubego Wątpliwości natury farmakoekonomicznej w warunkach polskiego finansowania leczenia onkologicznego!

Leczenie uzupełniające Rak okrężnicy- zaawansowanie wg Astler-Coller C1 i C2 - 5FU+LV przez 6 miesięcy - 5FU/LV + Campto oraz 5FU/LV + Oxaliplatyna- badania klniczne III fazy - wyniki wykazały znamienne zwiększenie liczby chorych wolnch od nawrotu przy użyciu teapii trójlekowej Rak odbytnicy- zaawansowanie wg Astler-Coller B2, C1, C2 skojarzona rado- i chemioterapia. Schematy leczenia cytostatykami jak wyzej. Radioterapia przedoperacyjna czy pooperacjna? Radioerapia przdoperacjna- frakcjonacja standardowa czy hyperfrakcjonacja? Chemioterapia uzupełniająca raka okrężnicy- czy w zaawasowaniu B2, rola wskaźnika Jaasa?

Chemioterapia dotętnicza w leczeniu przerzutów do wątroby Fluorodezoksyurydyna (FUDR) - wyższy odsetek odpowiedzi klinicznych - brak wpływu na wydłużenie całkowitych przeżyć – nieakceptowalna toksyczność Obiecujące wyniki badań pilotażowych z dotętniczy podawaniem FUDR w połaczeniu z systemową terapią nowymi lekami ( campto, oxali)

Leczenie chirurgiczne przerzutów do wątroby Resekcyjność 25% Przeżycia 5-letnie - zmiany pojedyncze 30-40% - zmiany mnogie -20% Poprawa wyników leczenia przez dolączanie chemioterapii systemowej Próby “uzupełniającej” chemioterapii dotętniczej Operowanie zmian pierwotnie nieresekcyjnych po uzyskaniu częsciowej regresji pod wpływem indukcyjnej chemioterapii (do 60% pacjentów) Inne formy terapii miejscowej- termoablacja, embolizacja, krioterapia, alkoholizacja- brak udowodnionego wpływu na wydłużenie przeżyc całkowitych.