Eikozanoidy Kwas arachidonowy i jego pochodne Zakład Chemii Medycznej Pomorskiej Akademii Medycznej

Kwas arachidonowy Kwas arachidonowy: kwas eikoza-5,8,11,14-tetraenowy 9 8 6 5 3 1 10 20 11 12 14 15 17 19 Kwas arachidonowy: kwas eikoza-5,8,11,14-tetraenowy wzór półstrukturalny: CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3COOH

Kwas arachidonowy syntetyzowany jest z egzogennych kwasów tłuszczowych prekursor kilku grup związków o silnym i bardzo zróżnicowanym działaniu biologicznym pochodne zalicza się do grupy hormonów tkankowych stężenie wolnego kwasu arachidonowego w komórkach jest na ogół bardzo niewielkie. jeden ze składników fosfolipidów błonowych.

Kwas arachidonowy Fosfolipaza A2 katalizuje przy udziale jonów wapnia i ATP uwalnianie kwasu arachidonowego z błon fosfolipidowych czynniki powodujące przemieszczenie fosfolipazy A2 z cytozolu do błony komórkowej: reakcja antygen-przeciwciało, stymulacja fizyczna (zimno, miejscowe zmiany składu i stężenia jonów) bodziec zapalny angiotensyna II adrenalina trombina Steroidy przeciwzapalne hamują fosfolipazę A2

Fosfolipidy błonowe izoprostany kwas arachidonowy syntazy PGH HPETE fosfolipaza A2 izoprostany kwas arachidonowy lipoksygenazy syntazy PGH (cyklooksygenazy) epoksygenazy/P450 HPETE PGG2 EET Śródłańcuchowe HETE w-końcowe HETE hepoksyliny (trioksyliny) PGH2 HETE Prostanoidy: prostaglandyny (PG) prostacykliny (PGI) tromboksany (TX) lipoksyny Leukotrieny (LT)

Fosfolipidy błonowe kwas arachidonowy lipoksygenazy HPETE hepoksyliny fosfolipaza A2 kwas arachidonowy lipoksygenazy lipoksygenazy –niehemowe dioksygenazy wielonienasyconych kwasów tłuszczowych stwierdzono istnienie ok. 40 lipoksygenaz roślin i ssaków. substratem dla lipoksygenaz jest kwas arachidonowy wbudowują atomu tlenu do łańcucha kwasu tłuszczowego nadrodzina lipoksygenaz zawiera cztery rodziny: 5- lipoksygenazy 8-lipoksygenazy 12-lipoksygenazy 15-lipoksygenazy W rodzinie 12-LOX wyróżniamy typy: płytkowy, leukocytarny epidermalny. HPETE hepoksyliny (trioksyliny) HETE lipoksyny Leukotrieny (LT)

Fosfolipidy błonowe kwas arachidonowy HPETE hepoksyliny (trioksyliny) fosfolipaza A2 kwas arachidonowy lipoksygenazy 5-HPETE HPETE kwas 5-hydroperoksyeikozatetraenowy hepoksyliny (trioksyliny) Hepoksyliny: monohydroksyepoksy pochodne AA odpowiadają za uwalnianie wapnia wewnątrzkomórkowego otwierają kanały potasowe. HETE lipoksyny Leukotrieny (LT)

Fosfolipidy błonowe kwas arachidonowy HPETE hepoksyliny (trioksyliny) fosfolipaza A2 kwas arachidonowy lipoksygenazy 5-HETE kwas 5-hydroksyeikozatetraenowy HPETE hepoksyliny (trioksyliny) Lipoksyny – trihydroksyeikozanoidy działanie podobne do leukotrienów antagonizują one prozapalne działanie leukotrienów (?) są endogennymi inhibitorami procesów zapalnych (?) czynniki sygnalizujące ich zakończenie(?) HETE lipoksyny Leukotrieny (LT)

Fosfolipidy błonowe kwas arachidonowy HPETE hepoksyliny (trioksyliny) fosfolipaza A2 kwas arachidonowy lipoksygenazy HPETE Leukotrien A4 hepoksyliny (trioksyliny) Leukotrien B4 HETE lipoksyny Leukotrieny (LT) Leukotrien C4

Fosfolipidy błonowe kwas arachidonowy HPETE hepoksyliny (trioksyliny) fosfolipaza A2 kwas arachidonowy lipoksygenazy LTB4 działa chemotaktycznie; najsilniej na neutrofile, znacznie słabiej na eozynofile stymuluje uwalnianie enzymów lizosomalnych oraz rodników nadtlenkowych przez neutrofile zwiększa przepuszczalność naczyń Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) kurczą centralne i obwodowe drogi oddechowe zwiększają nadreaktywność oskrzeli stymulują wydzielanie śluzu przez komórki kubkowe oskrzeli zwiększają przepuszczalność naczyń działają chemotaktycznie (LTD4 swoisty czynnik chemotaktyczny dla eozynofilów) HPETE hepoksyliny (trioksyliny) HETE lipoksyny Leukotrieny (LT)

Fosfolipidy błonowe kwas arachidonowy 2 izoformy cyklooksygenazy: fosfolipaza A2 kwas arachidonowy 2 izoformy cyklooksygenazy: COX-1 - produkowana konstytutywnie COX-2 - produkowana indukcyjnie syntazy PGH (cyklooksygenazy) PGG2 PGH2 Prostanoidy: prostaglandyny (PG) prostacykliny (PGI) Tromboksany (TX)

Fosfolipidy błonowe prostaglandyny (PG) kwas arachidonowy syntazy PGH fosfolipaza A2 kwas arachidonowy syntazy PGH (cyklooksygenazy) wytwarzane przez prawie wszystkie komórki wydzielane są bezpośrednio po wytworzeniu nie są magazynowane w komórkach Różnią się: grupami funkcyjnymi - hydroksylową i ketonową ich połozeniem lub połozeniem wiązania podwójnego w pierścieniu ilością wiązań podwójnych w łańcuchach (PG1, PG2, PG3) PGG2 PGH2 Prostanoidy: prostaglandyny (PG) prostacykliny (PGI) Tromboksany (TX) Prostaglandyna A1 C1

Fosfolipidy błonowe prostaglandyny (PG) kwas arachidonowy syntazy PGH fosfolipaza A2 kwas arachidonowy syntazy PGH (cyklooksygenazy) Prostaglandyny (w ilościach 1 ng/ml) modulują funkcje mięsni gładkich. Działanie różnych prostaglandyn może być przeciwstawne: prostaglandyny F stymulują skurcz prostaglandyny A i E rozkurcz mięśni gładkich Stymulują stany zapalne Kontrolują kanały jonowe Modulują przekazywanie sygnałów przez synapsy Działają antagonistycznie w stosunku do adrenaliny PGG2 PGH2 Prostanoidy: prostaglandyny (PG) prostacykliny (PGI) Tromboksany (TX)

Fosfolipidy błonowe prostacykliny (PGI) kwas arachidonowy syntazy PGH fosfolipaza A2 kwas arachidonowy syntazy PGH (cyklooksygenazy) PGI2 PGG2 Zapobiegają nadmiernemu krzepnięciu krwi PGH2 Prostanoidy: prostaglandyny (PG) prostacykliny (PGI) Tromboksany (TX)

Fosfolipidy błonowe Tromboksany (TX) kwas arachidonowy syntazy PGH fosfolipaza A2 kwas arachidonowy syntazy PGH (cyklooksygenazy) PGG2 PGH2 Pobudzją agregację płytek i obkurczają małe naczynia krwionośne Prostanoidy: prostaglandyny (PG) prostacykliny (PGI) Tromboksany (TX)

Fosfolipidy błonowe kwas arachidonowy Wpływają na: fosfolipaza A2 kwas arachidonowy epoksygenazy/P450 Wpływają na: uwalnianie hormonu peptydowego napięcie mięśniówki gładkiej naczyń krwinośnych transport jonów (np. układy transportowe w nerkach) regulują proliferację komórek biorą udział w procesach zapalenia i hemostazie biorą udział w szlakach wewnątrzkomórkowej sygnalizacji EET Śródłańcuchowe HETE w-końcowe HETE

Fosfolipidy błonowe izoprostany kwas arachidonowy fosfolipaza A2 są izomerami prostaglandyn: zbudowane są z pierścienia cyklopentanowego oraz z dwóch łańcuchów bocznych, w których występują wiązania podwójne i grupa hydroksylowa. obydwa łańcuchy znajdują się po tej samej stronie pierścienia cyklopentanowego produkowane na drodze nieenzymatycznego mechanizmu wolnorodnikowego są wydalane przez nerki

Fosfolipidy błonowe izoprostany kwas arachidonowy fosfolipaza A2 Funkcje biologiczne izoprostanów: indukcja mitogenezy w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych działanie naczynioskurczowe – na naczynia krwionośne nerek efekt natriuretyczny modulowanie funkcji płytek krwi

Fosfolipidy błonowe izoprostany kwas arachidonowy fosfolipaza A2 izoprostany kwas arachidonowy Wzmożona synteza izoprostanów: w chorobach mięśnia sercowego choroba niedokrwienna, zawał, wady zastawkowe miażdzyca – stężenie izoprostanów koreluje dodatnio z czynnikami ryzyka hipercholesterolemia, hiperhomocysteinemia, palenie papierosów,), choroby wątroby (marskość), cukrzyca układu oddechowego (astma, sarkoidoza), choroby tkanki łącznej (toczeń rumieniowaty układowy).

Podstawowe miejsce syntezy Aktywność biologiczna Eikozanoid Podstawowe miejsce syntezy Aktywność biologiczna PGD2 Komórki tuczne Rozszerzanie naczyń PGE2 Nerki, śledziona, serce Rozszerzanie naczyń, wzmaganie wpływu bradykininy i histaminy, wywoływanie skurczów macicy, agregacje płytek, utrzymywanie otwartego płodowego przewodu tętniczego PGF2 Zwężanie naczyń, skurcz mięśni gładkich PGH2   Prekursor dla tromboksanu A2 i B2, zapoczątkowanie agregacji płytek i zwężanie naczyń PGI2 Serce, komórki śródbłonka naczyń Hamowanie agregacji płytek, zapoczątkowanie rozszerzania naczyń TXA2 Płytki krwi Zapoczątkowanie agregacji płytek i zwężanie naczyń TXB2 Zapoczątkowanie zwężania naczyń LTB4 Monocyty, granulocyty zasadochłonne, granulocyty obojetnochłonne, granulocyty kwasochłonne, komórki tuczne, komórki nabłonkowe Zapoczątkowanie chemotaksji i agrehacji leukocytów LTC4 Monocyty i makrofagi pęcherzykowe, granulocyty zasadochłonne, granulocyty kwasochłonne, komórki tuczne, komórki nabłonkowe Składnik SRS-A2 (wolno reagującej substancji anafilaktycznej), zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie oskrzeli LTD4 Monocyty i makrofagi pęcherzykowe, granulocyty zasadochłonne, komórki tuczne, komórki nabłonkowe Główny składnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie oskrzeli LTE4 Granulocyty zasadochłonne i komórki tuczne Składnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie oskrzeli wg G.Fuller, D.Shields: Podstawy molekularne biologii komórki. Aspekty medyczne. PZWL 2000

Kwas prostanowy

Struktury głównych prostaglandyn i tromboksanów

Prostaglandyny