DŁUGOWIECZNOŚĆ. Czy jest możliwa i pożądana? Wenancjusz Domagała Zakład Patomorfologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin. 21. 10. 2010

Psalm 90 „Czas naszego życia trwa siedemdziesiąt lat, a gdy siły sprzyjają – osiemdziesiąt lat, a ich dumą są trud i strapienie. One szybko mijają, a my odlatujemy.”

Matuzalech? (Matuzalem) Kto to taki? Czy możemy żyć 2 razy dłużej? Matuzalech? (Matuzalem) Kto to taki? Czy mógł żyć 969 lat?

ADAM 930 lat Matuzalech 969

Berlin, 1804, zmarło 167 osób >80 lat. Populacja ok. 200 tys. 80 lat: 5M, 22K 84 lata: 4M, 11K 90 lat: 3M, 7K 80-100 lat: 59M, 108K 110 lat: 5M, 2K 111 lat: 4M, 0K 110-160 lat: 56M, 17K C.F. Hufeland, Makrobiotyka czyli Sztuka Przedłużenia Życia Ludzkiego. Warszawa, 1828.

Mężczyźni versus kobiety „Powszechnie więcéy starzeje się kobiét, jak mężczyzn; ale nayodlegleyszego kresu życia dostępuią tylko mężczyźni.” C.F. Hufeland, Makrobiotyka czyli Sztuka Przedłużenia Życia Ludzkiego. Warszawa, 1828.

Jeanne Calment w wieku 40 lat Urodzona 21 lutego 1875 w Arles, Francja. Zmarła 4 sierpnia 1997 tamże. 122 lata i 164 dni

Główna zasada makrobiotyki: „Umiarkowanie we wszystkich rzeczach, aurea mediocritas, którą Horacy tak pięknie opiéwał, a Hume największém na téy ziemi dobrem, nazywał; do przedłużenia życia naygłówniéy się przyczynia. W pewném umiarkowaniu powołania, klimatu, zdrowia, temperamentu, budowy ciała, zatrudnień, siły umysłowéj, diety, i.t.d. mieści się naywiększa taiemnica doyścia do podeszłego wieku. Wszystkie ostateczności, skracają bieg życia.” C.F. Hufeland, Makrobiotyka czyli Sztuka Przedłużenia Życia Ludzkiego. Warszawa, 1828.

STARZENIE SIĘ KKEK I ORGANIZMU Przyczyny i mechanizmy

Starzenie się Proces starzenia (w eksperymencie) jest regulowany przez ograniczoną liczbę genów. Niektóre z nich mają związek z przedwczesnym starzeniem się u ludzi. Z wiekiem następują zmiany biochemiczne i strukturalne prawie we wszystkich tkankach i narządach.

Czynniki wpływające na starzenie się organizmu Genetyczne Dieta Warunki socjalne Choroby związane z wiekiem (miażdżyca, cukrzyca, RZS, osteoporoza) Starzenie się kkek (indukowane wiekiem zmiany w kkach)

Starzenie się kkek Może być następstwem akumulacji (z upływem lat) subletalnych zmian, które mogą prowadzić do śmierci kkek lub ich obniżonej zdolności do odpowiedzi na uszkodzenie.

Starzenie się kkek manifestuje się: Progresywnym upośledzeniem funkcji i żywotności kkek z powodu: zaburzeń genetycznych akumulacji uszkodzeń molekularnych i kkowych spowodowanych ekspozycją na czynniki egzogenne

Czynniki związane ze starzeniem się kkek ↓ replikacji kkek Akumulacja zaburzeń metabolicznych i genetycznych

Replikacja kkek Po określonej liczbie podziałów wszystkie kki somatyczne zostają zatrzymane w końcowym stadium (starość kki) gdzie już dalej dzielić się nie mogą (np. fibroblasty w hodowli). Kki dziecka mają w programie największą liczbę podziałów, kki dorosłych osób – mniej, a kki w zespole Wernera najmniej.

Starość replikacyjna. Trzy mechanizmy, które do niej prowadzą: Skracanie telomerów→zatrzymanie cyklu kkowego→starość kki ↑ ekspresji p16INK4a (inhibitor cyklu kkowego) Uszkodzenia DNA

Telomery Krótkie powtarzające się sekwencje DNA (TTAGGG) na końcach chromosomów (zabezpieczają je przed fuzją i degradacją). Gdy są wystarczająco skrócone, końce chromosomów wyglądają jak pęknięcia DNA co uruchamia mechanizmy naprawy DNA i zatrzymuje cykl kkowy. Długość telomerów jest utrzymywana przez TELOMERAZĘ, która dodaje nukleotydy. Aktywność TELOMERAZY jest najwyższa w kkach rozrodczych, niższa w kkach macierzystych, a niewykrywalna w większości kkek somatycznych. W kkach nowotworów złośliwych aktywność TELOMERAZY zostaje reaktywowana więc telomery się odtwarzają w odpowiedniej długości. Stąd kki nowotworowe są nieśmiertelne!

Starzenie się Starzejemy się w wyniku: akumulacji kkek starych (sędziwych), które nie mogą się już replikować (starość replikacyjna) ↓ populacji kkek macierzystych (też ulegają starości replikacyjnej) Szybkość starzenia się zależy od równowagi między stopniem akumulacji uszkodzeń metabolicznych i wydolnością odpowiedzi na nie.

Mechanizmy starzenia się kkek Mechanizmy starzenia się kkek. Starość z akumulacji zaburzeń metabolicznych i genetycznych. Długość życia kki zależy od stopnia postępującej z wiekiem akumulacji zaburzeń metabolicznych i genetycznych i wydolności przeciwdziałających im naprawczych mechanizmów molekularnych. Akumulacja uszkodzeń oksydacyjnych spowodowanych przez wolne rodniki tlenowe (kowalentna modyfikacja białek, lipidów i kw. nukleinowych), oraz ↓mechanizmów antyoksydacyjnych (wit. E, peroksydaza glutationowa) = starość oksydacyjna. Akumulacja nie naprawionych fragmentów DNA = starość z dysfunkcji naprawy DNA.

Mechanizmy starzenia się kkek ↓ Telomerazy (TaT2- ↑ produkcję telomerazy). Niszczenie wiązań C-H w białkach (tzw. karbonylacja białek) przez wolne rodniki tlenu (uboczny produkt metabolizmu), które usuwają elektrony (z białek, DNA, lipidów) → nieodwracalnych zmian (chba Parkinsona, chba Alzheimera, nowotwory) ELIKSIR MŁODOŚCI: Napić się ciężkiej wody ! (deuterium czyli izotop H o masie atomowej 2) bo ona wzmacnia wiązania C-H.

Mechanizmy starzenia się kkek Skracanie Czynniki Uszkodzenie Nieprawidłowe sygnały telomerów środowiskowe naprawy DNA czynników wzrostu Wolne rodniki Uszkodzenie DNA Starość replikacyjna Uszkodzenie białek Akumulacja mutacji i organelli kkowych Starzenie się kkek

Starość kkek – rodzaje Starość replikacyjna Starość akumulacyjna * starość oksydacyjna * starość z dysfunkcji naprawy DNA

Jak zahamować proces starzenia ? Zmniejszyć akumulację zaburzeń metabolicznych, zaburzeń DNA i uszkodzonych organelli kkowych Zwiększyć efektywność mechanizmów naprawczych Terapia telomerazowa (M. Fossel)

Na długowieczność mają też wpływ: Czynniki wzrostu (np. IGF) Wewnątrzkomórkowe ścieżki sygnałowe uruchamiane przez insulinę/IGF Czynniki transkrypcyjne aktywowane przez sygnały z receptora insulinowego (mogą aktywować geny skracające przeżycie) Mutacje receptora insulinowego (wydłużają przeżycie)

Restrykcje kaloryczne i długowieczność Caenorrhabditis elegans mało pokarmu  insuliny  DAF-16  2x dłużej szczury żyją dłużej, gdy jedzą mniej ludzie: post   insuliny  HNF-3 MNIEJ KALORII WIĘCEJ LAT

SIRTUINY Białka, które są mediatorami wpływu restrykcji kalorycznych na długowieczność Mają aktywność deacetylazy histonowej Promują ekspresję szeregu genów, które kodują białka zwiększające przeżywalność (tzn. białka: zwiększające aktywność metaboliczną, ↓ apoptozę, stymulujące pofałdowanie białek, neutralizujące szkodliwe działanie wolnych rodników tlenowych) ↑ wrażliwość na insulinę, ↑metabolizm glukozy

Mechanizmy starzenia się kkek Wraz z wiekiem niektóre geny uaktywniają się w niewłaściwych tkankach. Dlaczego? Bo niektóre białka o podwójnej funkcji są przepracowane. Białko SIRT1: naprawa DNA i supresja aktywności niektórych genów. Gdy dużo DNA do naprawy funkcja supresorowa wysiada. Myszy, z nadekspresją Sir2: lepiej naprawiają DNA, bardziej oporne na raka, bardziej „młodzieńcza” ekspresja genów (przeżycie kki wydłużone o 30%). 33

in 2003 in the journal Nature that resveratrol significantly extends the lifespan of the yeast Saccharomyces cerevisiae.[7] Later studies conducted by Sinclair showed that resveratrol also prolongs the lifespan of the worm Caenorhabditis elegans and the fruit fly Drosophila melanogaster.[8

Czerwone wino Zawiera składnik, który prawdopodobnie aktywuje SIRTUINY, a więc ↑ długość życia Zawiera resveratrol, który ma działanie p-miażdżycowe, antyoksydacyjne, p-zapalne. Wydłuża życie Saccharomyces cervisiae, Caenorhabditis elegans i Drosophila melanogaster (Nature, 2003).

Z badań eksperymentalnych wynika, że starzenie się: jest procesem regulowanym przez ograniczoną liczbę genów (a więc i przez ściśle określone zmiany w tych genach), które stanowią podłoże zespołów podobnych do przedwczesnego starzenia się człowieka (np. WRN, LMNA).

Zespół Wernera – przedwczesne starzenie się Defekt helikazy DNA→akumulacja zmian chromosomowych, które normalnie mogłyby wystąpić dopiero w późnym wieku. Helikaza – enzym zaangażowany m.in.w replikacji i naprawie DNA

Zespół Wernera Mutacja w WRN (8p12-p11.2, koduje helikazę DNA). * zaburzenia replikacji DNA *↑ liczby kkek apoptotycznych *↑częstości mutacji Dziedziczy się autosomalnie recesywnie Tendencja do hiperlipidemii Siwy i pomarszczony w 20 r.ż.  † w 50 r.ż. Grzyby: mutacja w WRN/SGS1  60%  dł. życia

A Japanese-American Werner patient as a teenager (left), and at age 48 (Case #1 Epstein et al, 1966, Medicine 45:177). She had eight children, two of whom were also affected. At 48, she had hair loss and greying, thin extremities, atrophy of the skin and her the right eye had been enucleated several years earlier due to acute glaucoma resulting from bilateral cataract extraction at the age of 27. She lived longer than many Werner patients, dying at 57.

Hutchinson-Gilford progeria syndrome Przedwczesne starzenie się u dzieci spowodowane mutacją punktową w pozycji 1824 genu LMNA (zamiana cytozyny na tyminę). Powstaje Lamina A tak zmieniona, że nie może być wykorzystana do budowy błony jądrowej.

Czy chciałbyś żyć: 60 lat – 8; 4,8% >70 lat – 45; 27,2% Razem:166 studentów WL Po co? 28/166=17%: nie wiem

Gdyby decyzja zależała od ciebie i mógłbyś wybierać, wolałbyś: Żyć w pełnym zdrowiu do 60r.ż. i umrzeć w sposób nagły i niespodziewany (np. z powodu udaru mózgu, zawału serca): 120 (71,9%) Żyć >80r.ż. akceptując nieuchronne choroby związane z wiekiem (np. chba Alzheimera, chba Parkinsona, paraliż): 34 (20,4%) Nie i nie 11 (6,6%) Tak i tak 1 Nie wiem 1

Wniosek Długowieczność jest możliwa i jest pożądana. Szansa zapowiedziana jest już w Biblii a molekularne mechanizmy leżące u jej podłoża odkrywa współczesna nauka. Ale człowiek jest rozdarty między pragnieniem długowieczności w pełnym zdrowiu, a brakiem akceptacji chorób i upośledzenia funkcji, które są nieodłączną siostrą długowieczności.

Starość czerstwa Starość prawdziwa Upadek sił Zgrzybiałość Etapy starości Starość czerstwa Starość prawdziwa Upadek sił Zgrzybiałość J.H. Reveille-Parise: „Starość”. Nakład Księgarni Polskiej, Lwów, 1877.

„Nie ma przykładu aby jaki próżniak późnej dostąpił starości”. Makrobiotyka „Nie ma przykładu aby jaki próżniak późnej dostąpił starości”. C.F. Hufeland, Makrobiotyka czyli Sztuka Przedłużenia Życia Ludzkiego. Warszawa, 1828.