CHOROBY NOWOTWOROWE U ZAKAŻONYCH HIV W DOBIE HAART Danuta TOMASZEWSKA Grzegorz KARCZEWSKI Wojewódzki Szpital Zakaźny Warszawa

NOWOTWORY U ZAKAŻONYCH HIV (1) DEFINIUJĄCE AIDS: mięsak Kaposiego chłoniak nieziarniczy rak szyjki macicy NIEDEFINIUJĄCE AIDS: rak odbytu rak płuca rak wątrobowokomórkowy ziarnica złośliwa

NOWOTWORY U ZAKAŻONYCH HIV (2) DEFINIUJĄCE AIDS: mięsak Kaposiego chłoniak nieziarniczy rak szyjki macicy NIEDEFINIUJĄCE AIDS: rak odbytu rak płuca rak wątrobowokomórkowy ziarnica złośliwa

MIĘSAK KAPOSIEGO

MIĘSAK KAPOSIEGO (1) HAART powodował znaczący spadek zachorowań i wydłużenie przeżycia chorych z AIDS Przed HAART: 30 / 1.000 W dobie HAART: 0,03 / 1.000 rozpoznanych AIDS Lebbe C,Blum L,pellet C, et al. Clinical and bilogical impact of antiretroviral therapy with protease inhibitors on HIV related Kaposi’ssarcoma . AIDS 1998,12, F45-F49

MIĘSAK KAPOSIEGO (2) Argumenty za włączeniem ART przed chemioterapią KS: obserwowana całkowita i trwała remisja po włączeniu samego ART, poprawa warunków leczenia spowodowana wzrostem liczby komórek CD4, poprawa czynności szpiku w kontekście chemioterapii.

MIĘSAK KAPOSIEGO (3) Argumenty przeciw włączaniu ART przed chemioterapią KS: (1) IRIS – pierwsze trzy tygodnie

MIĘSAK KAPOSIEGO (4) Jednakowo skuteczne schematy z NNRT (EFV), jak i z PI Skuteczność chemioterapii: bez ART.: 23 – 52% z ART.: 70 – 80%

MIĘSAK KAPOSIEGO (5) DIAGNOSTYKA Typowa morfologia zmian skórnych / śluzówkowych MSM CD4 < 350 komórek / mL

MIĘSAK KAPOSIEGO (6) DIAGNOSTYKA Badanie histopatologiczne zmian skórno-śluzówkowych BFS, GFS przy podejrzeniu zmian narządowych PCR HHV-8

CHŁONIAKI

CHŁONIAKI (1) Ryzyko wystąpienia u pacjenta z AIDS jest 145x większe niż w populacji ogólnej Częściej występuje, gdy CD4 < 200 komórek/mm3 i gdy pacjent przebył już inną chorobę wskaźnikową Curr Opin Pulm Med., 2005;11(3): 208-212

HAART A CHŁONIAKI (1) Od czasu wprowadzenia HAART znaczny spadek zapadalności na chłoniaki Skuteczność chemioterapii jest ściśle związana z poprawą immunologiczną i wirusologiczną po zastosowaniu HAART Chemioterapia jest znacznie bardziej bezpieczna, jeśli pacjent przyjmuje HAART

HAART A CHŁONIAKI (2) Proponowany zestaw ART: d4T + 3TC + LPV/r (lub EFV) z powodu niedokrwistości i granulocytopenii nie ZDV

HAART A CHŁONIAKI (3)

CHŁONIAKI (2) DIAGNOSTYKA Objawy: limfadenopatia, gorączka, spadek masy ciała, nocne poty, objawy narządowe (OUN) CD4 ≤ 200 komórek / mm3

CHŁONIAKI (3) DIAGNOSTYKA Biopsja węzła chłonnego: badanie histopatologiczne, badanie immunocytochemiczne Badania obrazowe: USG, CT, NMR Badanie szpiku kostnego Nakłucie lędźwiowe Biopsja guza

RAK SZYJKI MACICY

RAK SZYJKI MACICY (1) EPIDEMIOLOGIA: 500.000 nowych zachorowań rocznie na świecie Drugi najczęściej występujący nowotwór u kobiet Trzecia przyczyna zgonów na nowotwory u kobiet

RAK SZYJKI MACICY (2)

RAK SZYJKI MACICY (3)

RAK SZYJKI MACICY (4) TYPY HPV RAK HSIL LSIL 16/18 70% 50% 20% 31/45/52 12% TOTAL (16/18/31/45/52) 82% 40% HSIL – high-grade squamosus intraepithelial lesions LSIL - low-grade squamosus intraepithelial lesions

RAK SZYJKI MACICY (5) Infekcja HIV jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju inwazyjnego raka szyjki macicy Występowanie raka szyjki macicy u kobiet HIV(+) jest 2x wyższa niż u kobiet HIV(-): 10,4/1000 vs 6,2/1000 [Sentir Hospital Surveillance System for HIV Infection]

RAK SZYJKI MACICY (6) Rak in situ szyjki macicy Wewnątrznabłonkowy rak sromu i odbytu Kłykciny kończyste także częstsze u kobiet HIV(+) niż HIV(-)

RAK SZYJKI MACICY (7)

Czy HAART ma wpływ na częstość występowania i rozwój raka szyjki macicy?

HAART a rozwój raka szyjki macicy (1) Highly active antiretroviral therapy has shown great èfficacy in reducing HIV viral load, improving immunity and prolonging the survival of patients. Since its widespread use, a significant reduction in the incidence of Kaposi’s Sarcoma and non Hodgkin’s lymphoma has been observed; it’s extremely important to investigate the possible effect of HAART on the development of genital neoplasia. To date, there are limited and conflicting data on this topic. Heard and Orlando have found a spontaneous regression of CIN in about 40% of women on HAART. Minkoff reported a reduced rate of progression and an increased rate of regression of cervical cytological abnormalities in women treated with HAART in comparison with untreated ones. Robinson observed a lower risk of recurrence and persistence of CIN after treatment and a lower progression rate associated with HAART On the contrary, Others did not find any change in the evolution of HPV-related lesions or in the incidence of ICC in patients on HAART and it has been suggested that the longer survival afforded by HAART may provide HIV infected women with suffìcient time for cervical lesions to progress to invasive cancer.

HAART a rozwój raka szyjki macicy (2)

RAK SZYJKI MACICY (8) (…) the International Collaborative Study analyzed data from 11 intenational cohort studies on AIDS-related malignancies and found no decrease in cervical cancer coincident with the widespread availability of HAART. (…) International Collaboration on HIV and Cancer. Highly active antiretroviral therapy and incidence of cancer in human immunodeficiency virus infected adults. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1823-30

J Natl Cancer Institute 2000; 92: 1823-30

HAART came into widespread use in North America, Europe, and Australia during late 1996 and early 1997; since then, mortality rates from acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) have fallen dramatically in developed countries (2–6). The impact of HAART on cancer incidence rates in HIV-infected people is, however, less clear. Some have speculated that, since HIV-infected people live longer, there is a greater potential for them to develop cancer. In this article, incidence rates of Kaposi’s sarcoma, non-Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin’s disease, cervical cancer, and other cancers in 48000 HIV-infected people are compared for the years before and after HAART came into widespread use. Follow-up data from 23 prospective studies in North America, Europe, and Australia are included in this international collaboration. J Natl Cancer Institute 2000; 92: 1823-30

JEŚLI NIE (TYLKO) HAART, TO CO ? RAK SZYJKI MACICY (9) JEŚLI NIE (TYLKO) HAART, TO CO ?

JEŚLI NIE (TYLKO) HAART, TO CO ? RAK SZYJKI MACICY (9) JEŚLI NIE (TYLKO) HAART, TO CO ?

RAK SZYJKI MACICY (10) CERVARIX™ Glaxo Bivalent Human Papillomavirus Types 16/18 Recombinant Vaccine GARDASIL™ Merck Quadrivalent Human Papillomavirus Types 6/11/16/18 Recombinant Vaccine

RAK SZYJKI MACICIY (11)

RAK SZYJKI MACICIY (12)

RAK SZYJKI MACICY (13) Diagnostyka u kobiet HIV(+) w oparciu o wytyczne CDC i US Public Health Service

RAK SZYJKI MACICIY (14)

DIAGNOSTYKA RAKA SZYJKI MACICY (1)

DIAGNOSTYKA RAKA SZYJKI MACICY (2)

DIAGNOSTYKA RAKA SZYJKI MACICY (3) PONADTO: rtg / tomografia komputerowa klp, tomografia komputerowa jamy brzusznej i miednicy małej cystoskopia rektoskopia / kolonoskopia ?

RAK SZYJKI MACICY (15)

RAK SZYJKI MACICY (16)

RAK ODBYTU

wzrastająca zapadalność RAK ODBYTU (1) Przypadki raka odbytu / 1000 przypadków AIDS wzrastająca zapadalność

RAK ODBYTU (2) SKALA PROBLEMU: częstość występowania

WIELU PARTNERÓW SEKSUALNYCH = KOLEJNE NADKAŻENIA HPV RAK ODBYTU (3) CZYNNIKI RYZYKA: zakażenie HPV typ 16 i HPV typ 18: drogą stosunków analnych bez prezerwatywy MSM narkomani uprawiający męską prostytucję kobiety WIELU PARTNERÓW SEKSUALNYCH = KOLEJNE NADKAŻENIA HPV

RAK ODBYTU (4) CZYNNIKI RYZYKA: współistnienie kłykcin kończystych w okolicy odbytu – zakażenie HPV typ 6 i typ 11 współistnienie kiły, rzężączki, chlamydiozy [Ch. trachomatis] przetoki i szczeliny odbytu palenie papierosów immunodysregulacja spowodowana zakażeniem HIV

RAK ODBYTU (5)

RAK ODBYTU (6)

RAK ODBYTU (7)

RAK ODBYTU (8) (…) HAART has not reduced the incidence of anal cancer. (…) possible explanations (…) is the lack of clear correlation between anal cancer CD4 cell count and the fact that HAART does not cause regression of anal intraepithelial neoplasia, the presumed precursor of anal cancer. (…) Thirwell C., Powles T., Gazzard B.: Highly active antiretroviral therapy does not prevent anal cancer. BHIVA Conf 2004, Apr. 15 – 17: 10: O29

RAK ODBYTU (9)

RAK ODBYTU (10)

RAK ODBYTU (12)

RAK ODBYTU (11) Badanie na obecność HPV 16/18 DNA

RAK PŁUCA

RAK PŁUCA (1) CZYNNIKI RYZYKA: większa ilość wypalanych papierosów papierosy gorszej jakości wcześniejszy wiek rozpoczęcia palenia picie alkoholu immunodysregulacja spowodowana przez HIV

RAK PŁUCA (2) W populacji HIV(+) rak płuca występuje średnio 5x częściej niż w populacji HIV(-) W porównaniu z erą sprzed HAART 9x wzrost zachorowań, spowodowany najprawdopodobniej dłuższym czasem przeżycia Rak płuca był najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów niedefiniujących AIDS u chorych z populacji San Francisco w latach 1994- 1998 W populacji ogólnej rak płuca rozpoznawany jest około 60,3 roku życia; w populacji HIV(+) średnio około 47,6 roku życia, czyli średnio około 13 lat wcześniej

Rak płuca (3) Ryzyko wystąpienia raka płuc w erze przed HAART było podobne u chorych HIV (+) i HIV (-) W okresie po wprowadzeniu HAART ryzyko wystąpienia raka płuc u chorych HIV(+) wzrosło 8-krotnie w porównaniu z chorymi HIV(-). Wnioski: HAART częściowo poprawia odporność, chroniąc przed wieloma chorobami oportunistycznymi i wydłużając życie. Dłuższy okres życia z upośledzoną odpornością ułatwia rozwój raka. Bower M,Powles T,nelson M,et al.. HIV –related lung cancer in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2003;17(3):371-375

RAK PŁUCA: DIAGNOSTYKA (1)

RAK PŁUCA: DIAGNOSTYKA (2)

ZIARNICA ZŁOŚLIWA

ZIARNICA ZŁOŚLIWA (1) Częstość występowania w populacji HIV(+) około 5-10 x większa niż w populacji HIV(-) Obok raka płuc najczęściej wystepujący nowotwór niedefiniujący AIDS Gorsza odpowiedź na chemoterapię w HIV(+) Brak wpływu HAART na częstość występowania ziarnicy złośliwej

ZIARNICA ZŁOŚLIWA (2) diagnostyka Objawy ogólne: gorączka, poty nocne, spadek masy ciała > 10% w ciągu 6 miesięcy objawy związane z lokalizacją zajętych węzłów chłonnych powiększenie wątroby i śledziony Badanie fizykalne: powiększone węzły chłonne

ZIARNICA ZŁOŚLIWA (3) diagnostyka Radiogram / tomografia klatki piersiowej Ultrasonografia / tomografia / NMR jamy brzusznej Scyntygrafia / NMR układu kostnego Biopsja szpiku kostnego Badania biochemiczne

ZIARNICA ZŁOŚLIWA (4) Pobranie węzła chłonnego i badanie histopatologiczne

The Chicago – HOPS Study: porównanie częstości występowania pięciu nowotworów niedefiniujących AIDS: (1) 7.900 pacjentów leczonych w dwu klinikach zajmujących się HIV, (2) około 4.050 chorych z HIV leczonych ambulatoryjnie; (3) porównanie z 334.000.000 pacjentów z ogólnej populacji. Analiza dotyczyła lat 1992 - 2002 11th CROI San Francisco, Feb. 2004

INNE NOWOTWORY NIEDEFINIUJĄCE AIDS – KONTROWERSJE (1) W badaniu HOPS częstość występowania rak piersi, raka jelita grubego i raka prostaty u pacjentów HIV(+) nie była znamiennie wyższa niż w ogóle populacji.

INNE NOWOTWORY NIEDEFINIUJĄCE AIDS – KONTROWERSJE (2) Rak piersi u kobiet HIV(+) występował 37% rzadziej niż w ogóle populacji. Rak macicy – 40% rzadziej. Rak jajnika – podobna częstość występowania jak w ogóle populacji. Analiza 77.369 kobiet HIV(+) Goedert I. et al. 96th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, April 2005

PODSUMOWANIE Wpływ HAART na częstość występowania i rozwój chorób nowotworowych u zakażonych HIV pozostaje wciąż przedmiotem badań. Wzrasta znaczenie nowotworów niedefiniujących AIDS, głównie raka odbytu. Konieczne wydaje się wypracowanie algorytmów diagnostycznych w celu możliwie wczesnego wykrywania nowotworów i ich leczenia.

dyskusja Rekomendacje dotyczące leczenia nowotworów u osób zakażonych HIV powinny obejmować zaproponowanie przez PTN AIDS konkretnych schematów chemioterapii Kolekcjonowanie danych dotyczących nowotworów w skali kraju.