Podstawy farmakoterapii cukrzycy prof. J. Drzewoski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej

prof. Józef Drzewoski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi Zestaw przeźroczy przekazuje tylko niektóre fragmenty wykładu

Plan wykładu Epidemiologia cukrzycy Powikłania cukrzycy Kryteria rozpoznania 4. Krótki rys historyczny dotyczący cukrzycy i stosowanych leków 5. Farmakologia kliniczna insuliny 6. Farmakologia kliniczna doustnych leków hipoglikemizujacych

Epidemiologia cukrzycy na Świecie* i w Polsce** T2DM 90-95% Cukrzyca ogółem 246 mil* 2 mil** 3-5% T1DM T1DM – cukrzyca typu 1 T2DM – cukrzyca typu 2 Inne – określone typy cukrzycy 1% Inne W roku 2025 przewidywane jest > 380 mil

Kryteria rozpoznania cukrzycy 1.- FPG >125 mg/dl (7.0 mmol/l). 2.- Objawy cukrzycy i przygodna glikemia 200 mg/dl (11.1 mmol/l). 3.- 2-h test obciążenia 75 g glukozy - ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/l) 4. HbA1c ≥6,5% 5

Odkrywcy insuliny – zdjęcie plakatu z 1994 roku – dochód ze sprzedaży przeznaczono dla Canadian Diabetes Association

1. endogenna insulina ludzka Rodzaje insulin 1. endogenna insulina ludzka 2. insulina odzwierzęca: - wołowa (różni się 3 aminokwasami od insuliny ludzkiej) - wieprzowa (różni się 1 aminokwasem od insuliny ludzkiej) 3. egzogenna insulina ludzka (brak różnic z insuliną ludzką) – zsyntetyzowana po raz pierwszy w 1978 r przez Genentech 4. analogii insuliny ludzkiej

Struktura aminokwasowa insuliny ludzkiej Insulina składa się z dwóch łańcuchów: A - zbudowanego z 21 aminokwasów i B - zawierającego 30 aminokwasów połączonych mostkami dwusiarczkowymi. Sekwencję aminokwasów ustalił Federic Sander (Nagroda Nobla w 1953 roku) W 1969 Dorothy Crowfoot Hodgkin za pomocą krystalografii rentgenowskiej ustaliła budowę przestrzenną insuliny -COOH GLY ASN 1 21 ILE CYS 2 20 VAL S TYR 3 GLU 19 30 THR S A GLN ASN 4 18 29 LYS PHE 1 CYS GLU 5 CYS THR LEU 17 6 SER GLN 28 PRO VAL 2 ILE CYS SER LEU TYR 16 S 7 3 8 27 S 9 15 THR ASN 10 11 12 13 14 4 26 5 26 TYR GLN 25 S 6 S B HIS PHE 7 24 LEU 8 23 9 22 PHE CYS 10 20 21 11 12 13 14 15 16 17 18 19 GLY GLY SER ARG HIS GLY GLU LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYS

o zróżnicowanej immunogenności Różnice w sekwencji aminokwasów insuliny ludzkiej i zwierzęcych – decydują o zróżnicowanej immunogenności

Źródła insuliny ludzkiej Bakterie Escherichia coli Drożdże piekarskie Synteza chemiczna (do drobnoustroju wprowadza się gen insuliny ludzkiej co nakierowuje komórki do wytwarzania insuliny ludzkiej)

Insulina Lys – Pro(Humalog) Prolina zamieniona miejscami z lizyną w łańcuchu B GLY ASN 1 21 ILE CYS 2 A 20 VAL S TYR 3 GLU 19 30 THR S GLN ASN 4 18 29 PRO PHE 1 CYS GLU 5 CYS THR LEU 17 6 SER GLN 28 LYS VAL 2 ILE CYS SER LEU TYR 16 S 7 3 8 27 S 9 15 THR ASN 10 11 12 13 14 4 26 5 26 TYR GLN 25 S 6 S HIS PHE 7 24 LEU 8 23 9 22 PHE CYS 10 20 21 11 12 13 14 15 16 17 18 19 GLY GLY B SER ARG HIS GLY GLU LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYS

Insulina Aspart (NovoRapid) Kwas asparaginowy zamiast proliny w pozycji B28 GLY ASN 1 21 ILE CYS 2 A 20 VAL S TYR 3 GLU 19 30 THR S GLN ASN 4 18 29 LYS PHE 1 CYS GLU 5 CYS THR LEU 17 6 SER GLN 28 ASP VAL 2 ILE CYS SER LEU TYR 16 S 7 3 8 27 S 9 15 THR ASN 10 11 12 13 14 4 26 5 26 TYR GLN 25 S 6 S HIS PHE 7 24 LEU 8 23 9 22 PHE CYS 10 20 21 11 12 13 14 15 16 17 18 19 GLY GLY B SER ARG HIS GLY GLU LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYS

Glulisine (Apidra) A B Lizyna zamiast kwasu asparaginowego w B3 i kwas glutaminowy zamiast lizyny w B29 GLY ASN 1 21 ILE CYS 2 A 20 VAL S TYR 3 GLU 19 30 THR S GLN ASN 4 18 29 GLU PHE 1 CYS GLU 5 CYS THR LEU 17 6 SER GLN 28 PRO VAL 2 ILE CYS SER LEU TYR 16 S 7 3 8 27 S 9 15 THR LYS 10 11 12 13 14 4 26 5 26 TYR GLN 25 S 6 S HIS PHE 7 24 LEU 8 23 9 22 PHE CYS 10 20 21 11 12 13 14 15 16 17 18 19 GLY GLY B SER ARG HIS GLY GLU LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYS

cynk stabilizuje heksamery Wchłanianie insuliny ludzkiej i analogu szybkodziałąjącego po podaniu podskórnym Cynk jest odpowiedzialny za tworzenie heksamerów molekuł insuliny ludzkiej → wielostopniowy czasochłonny proces rozkładu, spowolniona resorpcja k1 k2 k3 Insulina ludzka cynk stabilizuje heksamery czas ok. 10 min ok. 30 min iniekcja podskórna k1 Analog Szybkodziałający np. glulizyna Glulizyna jest formułą bezcynkową: Szybka dysocjacja w monomery, szybka resorpcja Becker R, Diabetes Technology and Therapeutics, 2007; 9 (1): 109-121

Analogii krótkodziałające - różnią się od krótkodziałającej insuliny ludzkiej (insulin R) właściwościami farmakodynamicznymi wynikającymi ze zmiany sekwencji i aminokwasów Analogii krótkodziałające nie tworzą heksamerów, co sprzyja ich szybkiemu wchłanianiu

Zalety analogów krótkodziałających Mniejsze ryzyko hipoglikemii Mniejsze ryzyko przyrostu masy ciała „Swobodniejsze” dostosowanie wstrzyknięć do posiłków

Przyłączony 14-węglowy kwas tłuszczowy do lizyny (B29) DETEMIR Przyłączony 14-węglowy kwas tłuszczowy do lizyny (B29) brak treoniny (B30) KWAS MIRISTYDYNOWY GLY ASN 1 21 ILE CYS 2 A 20 VAL S TYR 3 GLU 19 S GLN ASN 4 18 29 LYS PHE 1 CYS GLU 5 CYS THR LEU 17 6 SER GLN 28 PRO VAL 2 ILE CYS SER LEU TYR 16 S 7 3 8 27 S 9 15 THR ASP 10 11 12 13 14 4 26 5 26 TYR GLN 25 S 6 S HIS PHE 7 24 LEU 8 23 9 22 PHE CYS 10 20 21 11 12 13 14 15 16 17 18 19 GLY GLY B SER ARG HIS GLY GLU LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYS

Właściwości fizyko-chemiczne detemiru decydujące o długim, 24 godzinnym działaniu hipoglikemizującym Kwas miristydynowy 1. Łączenie się cząsteczek insuliny i powstawanie diheksamerów 2. Odwracalne wiązanie się cząsteczki insuliny z albuminami 18

GLARGINA A B Glicyna w A21 zamiast kwasu asparaginowego oraz dwie cząsteczki argininy dodane do końca łańcucha B GLY GLY 1 21 ARG ILE CYS 2 A 20 ARG VAL S TYR 3 GLU 19 30 THR S GLN ASN 4 18 29 LYS PHE 1 CYS GLU 5 CYS THR LEU 17 6 SER GLN 28 PRO VAL 2 ILE CYS SER LEU TYR 16 S 7 3 8 27 S 9 15 THR ASP 10 11 12 13 14 4 26 5 26 TYR GLN 25 S 6 S HIS PHE 7 24 LEU 8 23 9 22 PHE CYS 10 20 21 11 12 13 14 15 16 17 18 19 GLY GLY B SER ARG HIS GLY GLU LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYS

Incydenty hipoglikemii na pacjenta/rok Zdecydowanie mniej hipoglikemii u chorych leczonych detemirem niż insuliną NPH przy zbliżonym poziomie kontroli metabolicznej NPH insulin Insulin detemir 14 13 Różnica w częstości występowania hipoglikemii szczególnie widoczna przy osiągnięciu lepszej kontroli glikemii!!! 12 11 10 9 8 Incydenty hipoglikemii na pacjenta/rok 7 6 5 Here we show the rate of hypo by HbA1c in the 1530 trial. Clearly, the curve has been shifted down, showing that for any level of control achieved, the risk of hypo will be lower with insulin detemir or, conversely, that for any tolerable rate of hypo, control will be better. The relative advantage seems to increase as control improves. Title: Lower Risk of Hypoglycemia at Each Level of Glycemic Control when Insulin Detemir is added to Oral Agents compared to NPH Insulin in Patients with Type 2 Diabetes Klaus Kolendorf and Hansoo Kim Abstract: Improved glycaemic control reduces the incidence and progression of long-term complications of type 2 diabetes but this improvement also increases the risk of hypoglycemic episodes. Furthermore, the inverse correlation between hypoglycemic frequency and A1c can limit the level of glycemic control that patients can tolerate. The basal insulin analog insulin detemir (IDet) has been shown in trials in both type 1 and type 2 diabetes to be associated with reduced within-subject variability of pharmacodynamic effect, lower weight gain and a risk reduction for nocturnal hypoglycemia (at equivalent A1c) when compared to NPH insulin (NPH). The relationships between hypoglycemia and A1c were therefore compared when either twice-daily IDet or NPH were added to current oral therapy. The 24-week multicentre, randomized, parallel group study included 476 insulin-naive patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral antidiabetic (OAD) agents. A goal-directed tight titration concept was used to achieve good glycemic control. Targets for pre-breakfast and pre-dinner plasma glucose levels were 6 mmol/L based on home-measured plasma glucose levels. Relative risk was estimated using a negative-binomial distribution with a log-link function. The RR of any hypoglycemic episode (IDet/NPH) was 39% lower with IDet than with NPH (RR=0.61, p=0.008). At each level of A1c, the RR for hypoglycemia was lower with IDet than NPH, with the risk reduction increasing with improving control (figure). These findings suggest that for patients with type 2 diabetes inadequately controlled on OADs, addition of IDet instead of NPH might allow patients to achieve lower levels of A1c for any tolerable frequency of hypoglycemia. 4 3 2 1 5 6 7 8 9 10 HbA1c n=1530 badań Kolendorf, Kim. Diabetes 2005;54(Suppl 1):A121 20

Zalety analogów długodziałających - płaski, ustabilizowany w czasie profil stężenia wstrzykniętej, egzogennego preparatu długodziałającego analogu insuliny, zgodny z fizjologicznym stężeniem endogennego hormonu we krwi - 24 godzinne działanie hipoglikemizujące o małej amplitudzie wahań glikemii po wstrzyknięciu s.c. - pożądana kontrola glikemii na czczo u chorego leczonego jednorazowym wstrzyknięciem preparatu w ciągu doby - niskie ryzyko hipoglikemii, w tym ciężkich i nocnych - mniejsze ryzyko przyrostu masy ciała niż przy stosowaniu preparatów standardowych - w związku z powyższymi – lepsza jakość życia 21

Wielokierunkowe skutki działania insuliny Transport dokomórkowy glukozy i jej spalanie Udział w syntezie glikogenu Hamowanie lipolizy Stymulowanie lipogenezy Udział w dokomórkowym transporcie aminokwasów i syntezie białek Udział w regulacji wodno-elektrolitowej Udział w procesach wzrostu i proliferacji (działanie mitogenne)

1. Cukrzyca typu 1 – dieta + wysiłek fizyczny + insulina Jaki rodzaj leku hipoglikemizującego pozwala osiągnąć cel terapii przewlekłej hiperglikemii ? 1. Cukrzyca typu 1 – dieta + wysiłek fizyczny + insulina 2. Cukrzyca typu 2 – dieta + wysiłek fizyczny + leczenie farmakologiczne (doustne leki hipoglikemizujące, insulina, inkretynomimetyki) 3. Cukrzyca ciążowa – dieta + wysiłek fizyczny + insulina 4. Inne, określone typy cukrzycy – o ile możliwe wyeliminowanie przyczyny (np. sterydów), dieta + wysiłek fizyczny + leczenie insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi Dieta + wysiłek fizyczny oraz insulina stosowana w każdym typie cukrzycy!

Powikłania insulinoterapii Hipoglikemia Przyrost masy ciała Retencja wody (niewydolność serca ?) Przyspieszona miażdżyca? Ryzyko nowotworu?

Insulina a nowotwory Insulina glargine – długodziałający analog insuliny ludzkiej została oskarżona o zwiększenie ryzyka rozwoju nowotworów, szczególnie raka piersi. Oskarżenie okazało się nieuzasadnione. Wszystkie preparaty insuliny stymulują proliferację

Podsumowanie części 1 Cukrzyca jest ogólnoustrojową chorobą cywilizacyjną i społeczną Insulina jest niezbędna dla przeżycia chorych na cukrzycę typu 1 Insulina jest stosowana w każdym typie cukrzycy Istnieją różne preparaty insuliny, które nie różnią się mechanizmem działania, różnią się natomiast właściwościami farmakokinetycznymi Analogii insuliny zmniejszają ryzyko wystąpienia typowych powikłań insulinoterapii

Leczenie cukrzycy typu 2

Jakie są priorytety leczenia patologii u chorych na cukrzycę typu 2 i jak nisko obniżać? Cholesterol ? Dodanie fenofibratu do simwastatyny nie wpływa istotnie na punkty końcowe ? ? Glukoza? Strategia intensywna (HbA1c <6%) nie ma przewagi nad mniej intensywną Ciśnienie tętnicze? Type 2 diabetes is a complex condition to manage, requiring considerable expert knowledge in order to decrease the risk of diabetes-related complications. Management strategies should acknowledge that individuals with diabetes should receive intensive and effective treatment for all metabolic disturbances, including hyperglycemia, hypertension and dyslipidemia. This is reflected in current diabetes management guidelines,1–3 which include intensive targets for glycemic control, blood pressure and lipids. 1American Diabetes Association. Diabetes Care 2005; 28 (Suppl. 1):S4–S36. 2European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716–730. 3Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. ? Obniżanie RR do <120 mmHg nie ma przewagi nad obniżaniem do <140 mmhg Niżej nie zawsze znaczy lepiej!!! – patrz wyniki badania ACCORD

Ocena stopnia kontroli metabolicznej cukrzycy typu 2 HbA1c<7% - kontrola dobra HbA1c – 7-8% - kontrola średnia, ale dobra dla osób wysokiego ryzyka kardiologicznego! HbA1c>8% - kontrola niezadowalająca Podstawowa zasada leczenia cukrzycy – lecz indywidualnie w oparciu o charakterystykę chorego (wiek, globalne ryzyko kardiologiczne, stopień zaawansowania cukrzycy, czas trwania)

Leczenie hiperglikemii w T2DM - niefarmakologiczne: dieta, redukcja masy ciała, wysiłek fizyczny - farmakologiczne: 1. Leki doustne a. leki zwiększające wydzielanie insuliny sulfonylomoczniki i metaglinidy (repaglinide, nateglinide) b. leki poprawiające wrażliwość na insulinę metformina i tiazolidinediony (rozyglitazon, pioglitazon) c. leki hamujące wchłanianie glukozy - (akarboza, miglitol) d. inhibitory DPP-IV e. inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2. Leki podawane pozajelitowo d. insulina, e. promujące biosyntezę insuliny :analogii inkretyn, głównie GLP-1 - Chirurgiczne (bariatria)

Słabe strony dotychczasowych metod farmakologicznego leczenia cukrzycy typu 2 brak leków odwracających morfologiczne i funkcjonalne defekty komórki beta - brak leków „atakujących” z równą skutecznością kluczowe elementy fizjopatologiczne cukrzycy typu 2 (insulinooporność, dysfunkcję komórek beta i alfa, utratę masy komórek beta) niezadowalająca kontrola glikemii, w tym poposiłkowych większość leków hipoglikemizujących powoduje przyrost masy ciała ryzyko hipoglikemii polekowej ograniczony czas skuteczności leków hipoglikemizujacych nieodkryte działania niepożądane leków hipoglikemizujących zbyt późna intensyfikacja leczenia

T2D Zapalenie Nadciśnienie Dyslipidemia Hiperglikemia Trombofilia Nowoczesne leczenie cukrzycy typu 2 to nie tylko leczenie hiperglikemii! Zapalenie Nadciśnienie Dyslipidemia Dysfunkcja śródbłonka Trombofilia cukrzycowa Mikroalbuminuria T2D Hiperglikemia Insulino- oporność Dysfunkcja komórek 

Nowe kierunki leczenia T2DM

Efekt inkretynowy- istotnie większa sekrecja insuliny po doustnym podaniu glukozy niż po dożylnym (70%)

Inkretynomimetyki – redukcja HbA1c przy równoczesnym zmniejszeniu masy ciała!

Bezpieczeństwo inkretynomimetyków i inhibitorów DPP-IV Na ogół dobrze tolerowane Najczęstszymi objawami niepożądanymi w są niepożądane reakcje ze strony przewodu pokarmowego Brak niebezpieczeństwa hipoglikemii!! - Uwaga – doniesienia (35 przypadków ostrego krwotocznego zapalenia trzustki i 5 zgonów!!!

Nowoczesna farmakoterapia cukrzycy typu 2: Podsumowanie części 2 Nowoczesna farmakoterapia cukrzycy typu 2: - rozpoczynanie terapii od leczenie niefarmakologicznego w połączeniu z metforminą aktywniejsze podejście do modyfikacji terapii, w tym do wcześniejszego wprowadzania insuliny leczenie intensywne, wielokierunkowe, ale z uwzględnieniem indywidualnych cech chorego (niżej nie zawsze znaczy lepiej!) próby hamowania apoptozy i stymulacji proliferacji komórek beta okołodobowa kontrola glikemii ze spotęgowaną uwagą na glikemie poposiłkowe