Ogólne podstawy interakcji leków i ich znaczenie kliniczne Ogólne podstawy interakcji leków i ich znaczenie kliniczne. Interakcje leków stosowanych w praktyce stomatologicznej. Lek. Melania Mikołajczyk Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

Interakcja zjawisko polegające na wzajemnym oddziaływaniu podanych równocześnie kilku leków, w wyniku czego zmienia się końcowy wynik działania niektórych z nich

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia interakcji polifarmakoterapia współistnienie innych chorób starszy lub bardzo młody wiek leczenie chorego przez kilku lekarzy i/lub niedokładnie zebrany wywiad dotyczący stosownych leków reklama leków w środkach masowego przekazu powszechna dostępność leków, zwłaszcza z grupy OTC propagowanie zjawiska samoleczenia się chorych

Interakcje leków a. Farmaceutyczne b. Farmakokinetyczne c. Farmakodynamiczne

a. Interakcje farmaceutyczne Inaktywacja lub zmiana działania leków w wyniku zachodzących pomiędzy nimi reakcji chemicznych w przygotowanych in vitro połączeniach

Interakcje farmaceutyczne-przykłady: Utrata działania bakteriobójczego przy łącznym stosowaniu: - penicyliny i aminoglikozydy - pefloksacyna i NaCl - tetracykliny i PWE

b. Interakcja farmakokinetyczna Może prowadzić do istotnych zmian stężeń leku we krwi i w miejscu receptora farmakologicznego PODANA DAWKA PROCESY LADME STEŻENIE LEKU LEKU WE KRWI

Wchłanianie Zmiana pH leki alkalizujące przyspieszają wchłanianie leków o charakterze słabych zasad, utrudniają wchłanianie słabych kwasów W środowisku o wyższym pH: -lepiej wchłania się warfaryna, acenokumarol, glipizyd, glibenklamid -gorzej wchłania się ketokonazol, penicilina, digoksyna, fenytoina, atenolol, propranolol, kaptopryl, preparaty żelaza

Tworzenie nierozpuszczalnych połączeń - jony Ca, Mg, Fe, Al hamują wchłanianie tetracyklin Stosowanie środków adsorbujących - węgiel leczniczy i żywice mogą adsorbować salicylany, tetracykliny, propranolol Zmiana szybkości perystaltyki - metoklopramid hamuje wchłanianie cymetydyny, chinidyny i pochodnych kumaryny - cholinolityki mogą nasilać wchłanianie innych leków

Dystrybucja Wypieranie leków z połączeń z białkami – dotyczy leków: - silnie wiążących się z białkami - o małej objętości dystrybucji - o wąskim indeksie terapeutycznym spadek pH → wzrost wiązania z białkami słabych kwasów wzrost pH → wzrost wiązania z białkami słabych zasad gorączka i hipoproteinemia → spadek zdolności wiązania z białkami

Wypieranie leków z połączeń z białkami: NLPZ wypierają: - sulfonamidy (wzrost aktywności, skrócenie czasu działania) - penicyliny (wzrost aktywności, skrócenie czasu działania) Sulfonamidy i NLPZ wypierają: - bilirubinę (żółtaczka) - doustne leki przeciwkrzepliwe (krwawienia) - PSM (hipoglikemia)

ułatwianie dystrybucji glukozy i potasu przez insulinę leki hipotensyjne, antyarytmiczne, aminy presyjne → zmiana dynamiki krążenia → pośredni wpływ na dystrybucję innych równocześnie stosowanych leków glikozydy nasercowe → hamowanie ATP-azy błonowej → zwolnienie dokomórkowego transportu innych leków

Metabolizm Indukcja enzymatyczna Inhibicja enzymatyczna

Inhibitory cyt. P450 Induktory cyt. P450 Leki p.grzybicze (Flukonazol, Itrakonazol, Ketokonazol, Metronidazol) Fenobarbital, Fenytoina, Wybrane antybiotyki (Ciprofloksacyna, Erytromycyna, Klarytromycyn) Ryfampicyna Wybrane leki p.arytmiczne (Amiodaron, Werapamil, Diltiazem) Karbamazepina Omeprazol, Cymetydyna Alkohol, Nikotyna Sok grejfrutowy Wyciąg z dziurawca

Metabolizm-przykłady: amiodaron → hamowanie metabolizmu warfaryny, chinidyny cymetydyna → silne hamowanie metabolizmu teofiliny i warfaryny fluorochinolony, erytromycyna, ryfampicyna → hamowanie metabolizm teofiliny

Wydalanie Zmiana pH moczu - zakwaszenie moczu (dieta mięsna) → wzrost wydalania zasad - alkalizacja moczu (NaHCO3, dieta jarska) → wzrost wydalania kwasów Zwiększenie filtracji kłębuszkowej - metyloksantyny (teoflina), diuretyki Konkurencja o systemy przenośnikowe - pochodne kumaryny hamują wydalanie PSM - probenecyd hamuje wydalanie penicyliny

c. Interakcja farmakodynamiczna Efekt farmakologiczny jednego z leków (wrażliwość lub reaktywność tkanek i narządów docelowych) jest zwiększany lub hamowany przez lek jednocześnie stosowany, w stopniu większym niż można byłoby oczekiwać na podstawie znajomości ich działania farmakologicznego STĘŻENIE LEKU LEK ODPOWIEDŹ FARMAKOLOGICZNA WE KRWI RECEPTOR I KLINICZNA

Skutki interakcji leków Zmiana siły lub czasu działania: - nasilenie działania - osłabienie działania - wydłużenie działania - skrócenie działania Niepożądane niezamierzona szkodliwa zmiana działania leku Pożądane celowe wykorzystanie interakcji w terapii (antidotum w zatruciach)

Interakcje farmakodynamiczne Synergizm korzystny niekorzystny Antagonizm

Synergizm korzystny-przykłady: Złożone leki przeciwbólowe: - paracetamol z kodeiną np. Efferalgan Codeine - kwas acetylosalicylowy z kofeiną np.Aspirin Activ - paracetamol z tramadolem np.Zaldiar Leki hipotensyjne np.Co-Bespres Leki przeciwcukrzycowe np. Eucreas, Kombiglyze XR Łączenie leków o różnych mechanizmach działania !!!

Synergizm niekorzystny-przyklady: Połączenie dwóch leków z grupy NLPZ lub NLPZ i glikokortykosteroidów → wzrost ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego!!! Skojarzone stosowanie leków przeciwpłytkowych i doustnych antykoagulantów → wzrost ryzyka powikłań krwotocznych Leki β-adrenolityczne i werapamil → Podobny wpływ na częstotliwość akcji serca, upośledzenie przewodzenia w mięśniu sercowym i działanie hipotensyjne → Zwiększenie ryzyka bradykardii, wystąpienia bloku przedsionkowo- komorowego oraz hipotensji → Zwiększenie częstości występowania zawrotów głowy oraz omdleń

Antagonizm Efekt działania jednocześnie stosowanych leków jest słabszy niż każdego z nich z osobna w odniesieniu do konkretnego efektu farmakologicznego

Antagonizm – przykłady: Osłabienie przez NLPZ efektu hipotensyjnego: - inhibitorów konwertazy angiotensysny - diuretyków - β – adrenolityków Odtrutki: heparyna- siarczan protaminy morfina – nalokson …

Interakcje leków stosowanych w praktyce stomatologicznej.

Leki znieczulenia miejscowego Leki znieczulenia ogólnego Leki przeciwbólowe Antybiotyki Leki uspakajające

Leki znieczulenia miejscowo Lidokaina <Lidocainum>, <Xylocainum> epinefryna zmniejsza szybkość wchłaniania lidokainy lidokaina natomist zwiększa wchłanianie epinefryny lidokaina działanie ochronnie na serce , zapobiega wystąpieniu zaburzeń rytmu po epinefrynie cymetydyna (inhibitor cyt.P450) podwyższa stężenie lidokainy w osoczu Prylokaina <Emla> Prylokaina +Lidokaina -stosowana w zbyt dużych dawkach lub w kombinacji z azotanami, sulfonamidami może powodować methemoglobinemię

Leki znieczulenia miejscowego cd stosowane równocześnie z opioidami mogą powodować łagodną kwasicę oddechową →zmniejszenie wiązania leków znieczulających z białkami (więcej leku w formie wolnej – aktywnej) stosowane równocześnie z opioidami mogą podwyższać ciśnienie parcjalne CO2 → większa predyspozycja do drgawek

Leki znieczulające ogólnie Halotan w znieczuleniach ogólnych -może nasilać zaburzenia rytmu serca wywołane przez epinefrynę

Leki przeciwbólowe NLPZ zwiększają ryzyko krwawień zwłaszcza w połączeniu z innymi lekami hamującymi krzepnięcie nasilają działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych z grupy pochodnych sulfonylomocznika - nasilają działanie leków przeciwdrgawkowych (kwasu walproinowego i fenytoiny) osłabiają działanie leków hipotensyjnych (inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, diuretyków, β –blokerów) stosowane równocześnie z etanolem powodują uszkodzenia błony śluzowej żołądka podwyższają stężenie soli litu, metotreksatu, digoksyny w osoczu i mogą powodować wystąpienie objawów zatrucia

Paracetamol przewlekłe stosowanie równocześnie z ASA może powodować nefropatię w połączeniu z etanolem zwiększa ryzyko działań hepatotoksycznych Kodeina i tramadol przy łącznym stosowaniu z inhibitorami cyt.P 450, inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, inhibitorami COX-1, COX-2 może zmniejszyć się siła działania przeciwbólowego Opioidy w połączeniu z etanolem nasilają działanie depresyjne na OUN (względnie przeciwwskazane u alkoholików)

Antybiotyki Ciprofloksacyna inhibitor cyt.P450, podwyższa stężenie teofiliny i wydłuża jej okres półtrwania mogąc powodować zaburzenia rytmu oraz drgawki z klozapiną może dojść do nadmiernego uspokojenia, retencji moczu, zaparcia stolca i drgawek

Erytromycyna, klarytromycyna inhibitory cyt. P450 powoduję podwyższenie stężenia digoksyny w osoczu z doustnymi antykoagulantami powodują zwiększenie ryzyka krwawień podwyższają stężenie teofiliny powodując objawy zatrucia

Metronidazol inhibitor cyt.P450, w połączeniu z etanolem powoduje wystąpienie nudności , wymiotów, bólów głowy, kołatania serca z doustnymi antykoagulantami powoduje znamienne zwiększenie ryzyka krwawień z fenytoiną może spowodować wystąpienie senności, splątania, niezborności ruchów, podwójnego widzenia i oczopląsu z solami litu może powodować wystąpienie objawów przedawkowania (drgawki, śpiączka, wstrząs)

Tetracykliny Mogą zwiększać aktywność doustnych antykoagulantów i zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych Ryfampicyna przy łącznym stosowaniu z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi może wystąpić krwawienie z dróg rodnych zmniejsza stężenie składników pigułki antykoncepcyjnej

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD) Nasilają działanie epinefryny i norepinefryny, mogą pojawić się bóle głowy,  RR

Inhibitory monoaminooksygenazy (MAO) Nie powodują znamiennej interakcji z epinefryną lub norepinefryną

Barbiturany obecnie rzadko stosowane pojedyncze, doraźne dawki leków rzadko mogą powodować działania niepożądane (senność, niezborność ruchów)

Leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki) mogą powodować hipotonię ortostatyczną mogą upośledzać przewodnictwo bodźców w mięśniu sercowym i być przyczyną arytmii